抗微生物藥物發(fā)展簡史

1、抗微生物藥物發(fā)展簡史抗微生物藥物發(fā)展簡史 4-喹諾酮母核喹諾酮母核, 近年迅速發(fā)展近年迅速發(fā)展 廣譜、高效廣譜、高效 口服吸收好，組織濃度高口服吸收好，組織濃度高 與其它常用抗菌藥無交叉耐藥與其它常用抗菌藥無交叉耐藥 不良反應相對較少不良反應相對較少喹諾酮類喹諾酮類(quinolones)1962年年 萘啶酸萘啶酸 （美國美國Sterling-Winthrop研究所）研究所）1973年年 吡哌酸吡哌酸第一代第一代 僅對僅對G菌中等菌中等 血中游離藥物血中游離藥物 濃度低濃度低僅用于尿路、僅用于尿路、腸道感染腸道感染pipemidic acid諾氟沙星諾氟沙星 norfloxacin環(huán)丙沙星環(huán)丙

2、沙星 ciprofloxacin氧氟沙星氧氟沙星 ofloxacin第二代第二代 20世紀世紀80年代年代早期氟喹諾酮類早期氟喹諾酮類 fluoroquinolones 對對G菌療效菌療效青霉素族青霉素族,一、二代頭一、二代頭孢菌素孢菌素活性提高活性提高,抗菌譜擴大抗菌譜擴大到到G球菌、衣原體、球菌、衣原體、支原體、軍團菌及結(jié)支原體、軍團菌及結(jié)核桿菌核桿菌安全性較高安全性較高,t1/2延長延長臨床綜合療效達到第臨床綜合療效達到第三代頭孢菌素水平三代頭孢菌素水平第三代第三代 20世紀世紀90年代年代左氧氟沙星左氧氟沙星levofloxacin司帕沙星司帕沙星sparfloxacin大部分口服吸收

3、迅速完全大部分口服吸收迅速完全 50%絡(luò)合二三價陽離子絡(luò)合二三價陽離子分布廣泛分布廣泛,在多種組織內(nèi)濃度高在多種組織內(nèi)濃度高于血液內(nèi)于血液內(nèi) Vd 80100L多可透過血腦屏障多可透過血腦屏障左氧氟沙星可進入細胞內(nèi)左氧氟沙星可進入細胞內(nèi)大多數(shù)原形從腎排出大多數(shù)原形從腎排出藥動學藥動學 殺菌、廣譜殺菌、廣譜 具有較長的具有較長的PAE,即使血藥即使血藥濃度降至無法監(jiān)測水平濃度降至無法監(jiān)測水平,仍仍有抑菌作用有抑菌作用藥理作用藥理作用 獨特的抗菌機制獨特的抗菌機制對大多需氧對大多需氧G菌具良好活性菌具良好活性對厭氧菌、分枝桿菌、軍團菌及對厭氧菌、分枝桿菌、軍團菌及衣原體也有良好作用衣原體也有良好作

4、用某些藥物對具有多重耐藥性菌株某些藥物對具有多重耐藥性菌株也有較強活性也有較強活性對銅綠假單胞菌及產(chǎn)酶金葡菌有對銅綠假單胞菌及產(chǎn)酶金葡菌有效效第一代第一代 第二代第二代 第三代第三代 G- + + +G+ + +銅綠假單胞銅綠假單胞 + + 抑制細菌抑制細菌DNA回旋酶回旋酶 阻礙阻礙DNA合成致細菌死亡合成致細菌死亡 誘導細菌誘導細菌DNA的的SOS修復修復,引引起起DNA錯誤復制錯誤復制抗菌機制抗菌機制回旋酶回旋酶作用點作用點正超螺正超螺旋旋DNA負超螺負超螺旋旋DNA后鏈后鏈切口切口后鏈后鏈前移前移細菌對其天然耐藥極低細菌對其天然耐藥極低后天耐藥卻發(fā)展很快后天耐藥卻發(fā)展很快 細菌細菌DN

5、A回旋酶突變回旋酶突變 細菌胞膜通透性降低細菌胞膜通透性降低 泵蛋白表達增加泵蛋白表達增加 本類藥物之間存在交叉耐藥本類藥物之間存在交叉耐藥耐藥性耐藥性目前臨床主要應用二三代氟喹諾目前臨床主要應用二三代氟喹諾酮類產(chǎn)品酮類產(chǎn)品泌尿生殖道感染泌尿生殖道感染 包括單純性、復雜性尿路感染、包括單純性、復雜性尿路感染、淋病及前列腺炎等淋病及前列腺炎等腸道感染腸道感染1. 細菌性腹瀉、胃腸炎、痢疾、細菌性腹瀉、胃腸炎、痢疾、傷寒及其它沙門菌屬感染傷寒及其它沙門菌屬感染臨床應用臨床應用呼吸道感染呼吸道感染 支氣管炎和鼻竇炎支氣管炎和鼻竇炎 G桿菌及金葡菌所致肺炎支氣桿菌及金葡菌所致肺炎支氣管炎管炎骨骼系統(tǒng)感

6、染骨骼系統(tǒng)感染 G桿菌骨髓炎和骨關(guān)節(jié)感染桿菌骨髓炎和骨關(guān)節(jié)感染皮膚軟組織感染皮膚軟組織感染其它其它較輕微較輕微,氟奎諾酮類發(fā)生率僅氟奎諾酮類發(fā)生率僅5左右左右,可被絕大多數(shù)患者耐受可被絕大多數(shù)患者耐受胃腸道反應胃腸道反應中樞神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)1. 頭痛、眩暈、中樞興奮、可致精神頭痛、眩暈、中樞興奮、可致精神癥狀甚至誘發(fā)癲癇癥狀甚至誘發(fā)癲癇不良反應不良反應 影響軟骨發(fā)育影響軟骨發(fā)育 含氟含氟,可致未成年動物軟骨組可致未成年動物軟骨組織損害織損害,孕婦及兒童不宜使用孕婦及兒童不宜使用 過敏反應過敏反應 肝腎損害肝腎損害諾氟沙星諾氟沙星(norfloxacin,氟哌酸氟哌酸)與第一代喹諾酮類藥物相

7、比與第一代喹諾酮類藥物相比: 抗菌譜更廣抗菌譜更廣 抗菌作用更強抗菌作用更強 藥代動力學更好藥代動力學更好 臨床主要用于腸道和泌尿生殖臨床主要用于腸道和泌尿生殖道感染道感染,效果良好效果良好常用喹諾酮類藥物常用喹諾酮類藥物 環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星(ciprofloxacin) 對對G桿菌體外抗菌活性為喹桿菌體外抗菌活性為喹諾酮類最強者諾酮類最強者 甚至對某些耐氨基糖苷類和甚至對某些耐氨基糖苷類和第三代頭孢菌素的耐藥菌有第三代頭孢菌素的耐藥菌有活性活性 氧氟沙星氧氟沙星(ofloxacin,氟嗪酸氟嗪酸,泰泰利必妥利必妥) 口服吸收迅速完全口服吸收迅速完全 生物利用度高生物利用度高 突出特點在腦脊液中

8、濃度高突出特點在腦脊液中濃度高 尿中排出量居喹諾酮類之首尿中排出量居喹諾酮類之首 抗菌高效抗菌高效是一類化學結(jié)構(gòu)為對氨基苯磺酰是一類化學結(jié)構(gòu)為對氨基苯磺酰胺的人工合成抗菌藥胺的人工合成抗菌藥是最早用于防治全身性細菌感染是最早用于防治全身性細菌感染的一類有效抗菌藥物的一類有效抗菌藥物由于耐藥、過敏及由于耐藥、過敏及 -LAs-LAs類出現(xiàn)類出現(xiàn)磺胺類磺胺類 (sulfonamides)臨床上大部分已被其它抗菌藥替臨床上大部分已被其它抗菌藥替代代但少數(shù)磺胺藥對某些感染性疾病但少數(shù)磺胺藥對某些感染性疾病有顯著療效有顯著療效使用方便、性質(zhì)穩(wěn)定、價格低廉使用方便、性質(zhì)穩(wěn)定、價格低廉加之加之TMP協(xié)同作用

9、協(xié)同作用 廣譜廣譜 抑菌抑菌 對對G/菌均有抑制作用菌均有抑制作用 對沙眼衣原體、放線菌和瘧對沙眼衣原體、放線菌和瘧原蟲抑制原蟲抑制 支原體、螺旋體和立克次體支原體、螺旋體和立克次體無效無效藥理作用藥理作用作用機制作用機制嘌呤嘌呤二氫葉酸二氫葉酸四氫葉酸四氫葉酸二氫葉酸合成酶二氫葉酸合成酶二氫葉酸還原酶二氫葉酸還原酶磺胺類磺胺類TMP,MTX前體前體嘧啶嘧啶一碳轉(zhuǎn)移酶一碳轉(zhuǎn)移酶PABAL-谷氨酸谷氨酸二氫蝶啶二氫蝶啶阻止細菌葉酸代謝阻止細菌葉酸代謝,影響核酸合成影響核酸合成磺胺類結(jié)構(gòu)類似磺胺類結(jié)構(gòu)類似PABA與與PABA競爭結(jié)合二氫葉酸合成酶競爭結(jié)合二氫葉酸合成酶阻礙二氫葉酸合成阻礙二氫葉酸合

10、成TMP抑制二氫葉酸還原酶抑制二氫葉酸還原酶阻礙四氫葉酸合成阻礙四氫葉酸合成作用機制作用機制 磺胺類與磺胺類與TMP合用合用 雙重阻斷細菌葉酸代謝雙重阻斷細菌葉酸代謝 增強磺胺藥抗菌作用增強磺胺藥抗菌作用 甚至出現(xiàn)殺菌作用甚至出現(xiàn)殺菌作用 減少耐藥減少耐藥,對抗耐藥菌對抗耐藥菌作用機制作用機制哺乳動物可直接利用食物中葉酸哺乳動物可直接利用食物中葉酸,不受影響不受影響膿液和壞死組織含大量膿液和壞死組織含大量PABA,減減弱磺胺的抗菌作用弱磺胺的抗菌作用普魯卡因體內(nèi)代謝為普魯卡因體內(nèi)代謝為PABA,降低降低磺胺療效磺胺療效作用機制作用機制較易較易細菌二氫葉酸合成酶結(jié)構(gòu)改變細菌二氫葉酸合成酶結(jié)構(gòu)改變

11、,藥物與酶親和力降低藥物與酶親和力降低細菌改變代謝途徑細菌改變代謝途徑本類各藥間有交叉耐藥本類各藥間有交叉耐藥TMP單用極易產(chǎn)生耐藥單用極易產(chǎn)生耐藥,主要由主要由于二氫葉酸還原酶親和力改變于二氫葉酸還原酶親和力改變耐藥性耐藥性泌尿系統(tǒng)損害泌尿系統(tǒng)損害 藥物在尿中易析出結(jié)晶損傷腎小藥物在尿中易析出結(jié)晶損傷腎小管管,SD較多較多造血系統(tǒng)反應造血系統(tǒng)反應 粒細胞缺乏、再障粒細胞缺乏、再障 6-磷酸葡萄糖脫氫酶缺乏者可致溶磷酸葡萄糖脫氫酶缺乏者可致溶血性貧血血性貧血不良反應不良反應過敏反應過敏反應 皮疹、藥熱皮疹、藥熱, 偶有剝脫性皮炎偶有剝脫性皮炎核黃疸核黃疸 主要為新生兒主要為新生兒,磺胺類從血漿

12、蛋磺胺類從血漿蛋白取代膽紅素白取代膽紅素,游離膽紅素進入游離膽紅素進入CNS所致所致磺胺類的分類磺胺類的分類腸道感染腸道感染1.口服難吸收口服難吸收柳氮磺吡啶柳氮磺吡啶(SASP)2.易吸收易吸收短短 SIZ SM2中中 SD SMZ長長 SMMt1/2 小時小時24全身全身感染感染3.局部局部 SML AD 燒傷和創(chuàng)傷燒傷和創(chuàng)傷SA 沙眼和眼部感染沙眼和眼部感染柳氮磺吡啶柳氮磺吡啶(SASP)柳氮磺吡啶柳氮磺吡啶(SASP)本身無抗菌活性本身無抗菌活性,口服不吸收口服不吸收,在腸道中釋放出磺胺吡啶在腸道中釋放出磺胺吡啶同時釋放的氨基水楊酸有抗炎同時釋放的氨基水楊酸有抗炎作用作用慢性潰瘍性結(jié)腸

13、炎慢性潰瘍性結(jié)腸炎腸道手術(shù)前消毒腸道手術(shù)前消毒 用于全身感染的用于全身感染的 磺胺甲噁唑磺胺甲噁唑(SMZ,新諾明新諾明) 常用其與常用其與TMP的復方的復方(復方復方新諾明新諾明) 磺胺嘧啶磺胺嘧啶(SD) 防治流行性腦脊膜炎首選藥防治流行性腦脊膜炎首選藥 磺胺嘧啶銀磺胺嘧啶銀(燒傷寧燒傷寧) 既具有既具有SD和銀鹽的抗菌作用和銀鹽的抗菌作用,又有收斂、促進創(chuàng)面干燥吸又有收斂、促進創(chuàng)面干燥吸收、結(jié)痂愈合作用收、結(jié)痂愈合作用 抗菌譜廣抗菌譜廣,對銅綠假單胞菌作對銅綠假單胞菌作用強用強 抗菌作用不受抗菌作用不受PABA影響影響甲氧芐啶甲氧芐啶 trimethoprim,TMP抗菌譜抗菌譜磺胺類，單用易產(chǎn)生耐磺胺類，單用易產(chǎn)生耐藥性藥性復方復方磺胺甲惡唑（磺胺甲惡唑（復方新復方新諾明片，諾明片，(TMP+SMZ)雙嘧啶片雙嘧啶片 (TMP+SD)硝基呋喃類硝基呋喃類 抗菌