新藥開發(fā)的途徑與方法-先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)

1、新藥開發(fā)的途徑與方法-先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)2 2.1 2.1 先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)(Lead Compounds) (Lead Compounds) 先導(dǎo)化合物先導(dǎo)化合物是指在藥效、選擇性、藥代動力學(xué)性質(zhì)、理化性質(zhì)和新是指在藥效、選擇性、藥代動力學(xué)性質(zhì)、理化性質(zhì)和新穎性等方面表現(xiàn)良好，通過改造有望發(fā)展成為藥物的化合物。穎性等方面表現(xiàn)良好，通過改造有望發(fā)展成為藥物的化合物。一、隨機發(fā)現(xiàn)（偶然發(fā)現(xiàn)）一、隨機發(fā)現(xiàn)（偶然發(fā)現(xiàn)）例例1 1 青霉素青霉素例例2 2 心血管藥物普萘洛爾（心血管藥物普萘洛爾（b b- -受體阻斷劑）受體阻斷劑） HOHNHCH3CH3ClClHOHNHCH3CH3HO

2、HNHCH3CH3HOHOHOHNHCH3CH3O異異丙丙腎腎上上腺腺素素3 3, ,4 4- -二二氯氯腎腎上上腺腺素素丙丙萘萘洛洛爾爾普普萘萘洛洛爾爾（治療哮喘）（治療哮喘）改改造造（活性降低）（活性降低）（活性消失）（活性消失）改改造造合成中偶然用合成中偶然用a a- -萘酚代替萘酚代替b b- -萘酚萘酚（作用相反）（作用相反）3二、從天然化合物的活性成分中獲得二、從天然化合物的活性成分中獲得OOOOOCH3CH3H3COOOOCH3CH3CH3H3C青蒿素蒿甲醚例例1 1 青蒿素青蒿素我國自主開我國自主開發(fā)的抗瘧疾新藥發(fā)的抗瘧疾新藥從重要黃從重要黃花蒿中提取花蒿中提取含過氧橋的倍半萜

3、含過氧橋的倍半萜(tie)(tie)內(nèi)酯內(nèi)酯例例2 2 紫杉醇紫杉醇紅豆杉提?。淦ぶ泻孔罡?，但僅為紅豆杉提?。淦ぶ泻孔罡撸珒H為0.01%0.01%，紅豆杉生長緩慢，保護植物），紅豆杉生長緩慢，保護植物） 全合成復(fù)雜，無工業(yè)應(yīng)用價值。全合成復(fù)雜，無工業(yè)應(yīng)用價值。 市場上用市場上用葉子提取得到紫杉醇前體葉子提取得到紫杉醇前體 半合成半合成 4三、以現(xiàn)有突破性藥物作先導(dǎo)三、以現(xiàn)有突破性藥物作先導(dǎo)模仿新藥（模仿新藥（mee-too drug)mee-too drug)原型藥物（原型藥物（prototype drugprototype drug）咪康唑（咪康唑（1968/19711968/19

4、71）硫康唑（硫康唑（1974/19851974/1985）奧昔康唑（奧昔康唑（1975/19831975/1983）SNNClClClNNNClClClClONNClClOOONNO酮康唑（酮康唑（1977/19811977/1981）OHNNNFFNNN氟康唑（氟康唑（1981/19881981/1988）. . 芬替康唑芬替康唑 （1978/19871978/1987） 伊曲康唑伊曲康唑 （1983/19881983/1988）抗真菌藥抗真菌藥ONNClClClCl5四、四、以體內(nèi)內(nèi)源型活性物質(zhì)作為先導(dǎo)化合物以體內(nèi)內(nèi)源型活性物質(zhì)作為先導(dǎo)化合物 人體是由各種細胞、組織形成的統(tǒng)一機體，通過各

5、種生化反應(yīng)來調(diào)節(jié)機體的正常功能。人體內(nèi)除了含各種生物大分子外，還存在許多其調(diào)節(jié)作用的小分子。如神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿，各種氨基酸、多肽（松果體素腦白金）。 NHNNH2組組胺胺組胺作用于組胺作用于HH2 2受體，可受體，可刺激胃酸分泌。刺激胃酸分泌。 抗?jié)兯幬锟節(jié)兯幬镂鬟涮娑∥鬟涮娑HNSNHNHCH3NCN6五、五、從藥物代謝物中尋找從藥物代謝物中尋找 藥物代謝（轉(zhuǎn)化）大部分失活，通常是降低毒副作用，保留部分活性。 少部分產(chǎn)生其它新的作用。例如例如 磺胺磺胺SOONH2NNNH2H2N百浪多息百浪多息SOONH2H2N磺胺磺胺六、六、從藥物合成中間體中發(fā)現(xiàn)從藥物合成中間體中發(fā)現(xiàn) 中間體與目標(biāo)

6、產(chǎn)物存在結(jié)構(gòu)上的相似性，經(jīng)過篩選也可成為先導(dǎo)化合物。 如：抗結(jié)核藥物的尋找NCH3NCOOHNCONHNH2NCHONHC NCSNH2HNH2NCSNH2HN異煙肼異煙醛異煙醛硫代縮氨脲NCONHNH27七、七、通過觀察藥物的新適應(yīng)癥、副作用（老藥新用）通過觀察藥物的新適應(yīng)癥、副作用（老藥新用） 許多藥物在臨床應(yīng)用過程中，表現(xiàn)出對某些疾病的非預(yù)期的作用，從而發(fā)現(xiàn)了新的適應(yīng)癥。 臨床偶然發(fā)現(xiàn)的新活性化合物臨床偶然發(fā)現(xiàn)的新活性化合物8八、八、組合化學(xué)和高通量篩選組合化學(xué)和高通量篩選九、九、基于生物大分子結(jié)構(gòu)設(shè)計而得（合理藥物設(shè)計）基于生物大分子結(jié)構(gòu)設(shè)計而得（合理藥物設(shè)計）通常采用計算機輔助設(shè)計方

7、法基于 “鎖鑰原理” 進行。藥物（配體藥物（配體, Ligand, Ligand）靶標(biāo)（受體靶標(biāo)（受體, , 酶）酶）9十、十、其它其它反義寡核苷酸反義寡核苷酸 （主要用于抗病毒藥物）根據(jù)核酸間堿基互補堿基互補原理，利用一小段外源性的RNA，與病毒的DNA形成雜合體，從而阻止病毒的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄。10一、烷基鏈或環(huán)的改造一、烷基鏈或環(huán)的改造例例 嗎啡的結(jié)構(gòu)改造嗎啡的結(jié)構(gòu)改造最簡單的先導(dǎo)化合物改造（環(huán)鏈；鏈環(huán)；增加或減少雙鍵） 環(huán)鏈環(huán)鏈天然產(chǎn)物通常為多環(huán)結(jié)構(gòu)，將先導(dǎo)物的不同環(huán)系分別破裂是一種常用的方法。 ONCH3OHOH嗎啡NCH3OHOH嗎啡喃NCH3OH苯嗎喃NCH3COOC2H5苯基哌啶NO

8、CH3H3CH3CCH3美沙酮 2.2 2.2 先導(dǎo)化合物的優(yōu)化先導(dǎo)化合物的優(yōu)化11二、生物電子等排原理二、生物電子等排原理三、前藥原理三、前藥原理單獨講解12四、軟藥四、軟藥近年來為設(shè)計安全且溫和的藥物而提出的一個概念。目的：降低藥物的毒副作用。目的：降低藥物的毒副作用。 HOOHOH3COCOH2CO3-螺噻唑衍生物 體內(nèi)HOOHOH3COCOH2CSNHRRCOOC4H9R=H, CH313五、硬藥五、硬藥軟藥軟藥藥物本身毒性較大，代謝后毒性變小，設(shè)法使其代謝。硬藥硬藥藥物本身毒性小，但代謝后毒性變大，因此設(shè)法使其不代謝。 直接從膽汁或腎排泄。（比較少見） 人們已成功應(yīng)用“硬藥設(shè)計”原理

9、成功設(shè)計了目前臨床廣泛應(yīng)用的骨吸收抑制劑雙膦酸鹽(biophosphonates)（治療骨質(zhì)疏松癥）。 阿侖膦酸鈉阿侖膦酸鈉第二代雙膦酸鹽14六、孿藥六、孿藥 （協(xié)同性前藥）（協(xié)同性前藥）孿藥孿藥指將兩種藥物的結(jié)構(gòu)拼合在同一分子內(nèi)，或?qū)烧叩乃幮Щ笇煞N藥物的結(jié)構(gòu)拼合在同一分子內(nèi)，或?qū)烧叩乃幮Щ鶊F兼容于同一分子中，使形成的藥物或兼容兩者的性質(zhì)、強化藥理作團兼容于同一分子中，使形成的藥物或兼容兩者的性質(zhì)、強化藥理作用、減少各自的毒副作用，或使兩者取長補短、發(fā)揮各自的藥理作用，用、減少各自的毒副作用，或使兩者取長補短、發(fā)揮各自的藥理作用，協(xié)同完成治療過程。協(xié)同完成治療過程。例例1 1（作用類型

10、相同的藥物拼合）（作用類型相同的藥物拼合） 含羧酸的阿司匹林阿司匹林和含有酚羥基的對乙酰氨基酚（撲熱息痛撲熱息痛）拼合成酯前藥撲炎痛撲炎痛（貝諾酯），它既保留二者原有作用，又降低了胃腸道副作用（兒童用藥）。優(yōu)于該兩藥等劑量混合服用。 OOHNOOOHNOHOOHOOO+阿司匹林阿司匹林撲熱息痛撲熱息痛撲炎痛撲炎痛15例例2 2（作用類型相近的藥物拼合）（作用類型相近的藥物拼合） HNNH2ONSOHOOOHOSNOOO氨芐西林氨芐西林 青霉烷砜酸青霉烷砜酸 ( (舒巴坦舒巴坦) )+HNNH2ONSOOOOOSNOOO舒他西林舒他西林 氨芐西林氨芐西林為廣譜抗生素，但對-內(nèi)酰氨酶穩(wěn)定性差，青霉

11、烷砜酸（舒巴坦）青霉烷砜酸（舒巴坦）是一個-內(nèi)酰氨酶抑制劑，本身抗菌作用微弱或無抗菌活性；利用拼合原理將二者通過亞甲基二酯鍵(縮醛) 拼合起來，生成舒他西林舒他西林，該雙酯進入體內(nèi)后，經(jīng)酯酶分解為氨芐西林和青霉烷砜酸，發(fā)揮藥物協(xié)同作用，且口服效果好。OEtOEtH+16例例3 3（作用類型不同的藥物拼合）（作用類型不同的藥物拼合） 聯(lián)合用藥聯(lián)合用藥在治療某些疾病方面有一定的優(yōu)勢（中藥復(fù)方、雞尾酒療法）。如利尿藥與-受體阻斷劑聯(lián)合使用被廣泛用于一線治療高血壓。OOHNHR-受體阻斷劑H2NSClSO2NH2OO利尿藥OOHNHHNSClSO2NH2OOBS320BS320+ +17七、定量結(jié)構(gòu)七

12、、定量結(jié)構(gòu)- -活性關(guān)系（活性關(guān)系（QSAR）活性活性 結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)pKi=5.3 pKipKi描述符描述符預(yù)測模型預(yù)測模型(QSAR方程方程):pKi = a(V) + b(m) + c(Estate) + d多元線性回歸多元線性回歸優(yōu)點：優(yōu)點：只要有分子結(jié)構(gòu)，就可以從QSAR模型預(yù)測該化合物的藥效。計算計算V，m m，EstatepKi18 2.3 2.3 生物電子等排原理生物電子等排原理( (mee-too Drugmee-too Drug）生物電子等排原理定義生物電子等排原理定義用新的原子或基團替換原藥物分子結(jié)構(gòu)中的某些原子或基團用新的原子或基團替換原藥物分子結(jié)構(gòu)中的某些原子或基團 藥物藥

13、物設(shè)計方法。設(shè)計方法。使新化合物優(yōu)于、近于或拮抗原藥物使新化合物優(yōu)于、近于或拮抗原藥物外層電子數(shù)相等或理化性質(zhì)相近的外層電子數(shù)相等或理化性質(zhì)相近的19二、藥物開發(fā)中的生物電子等排體二、藥物開發(fā)中的生物電子等排體20OHCO2HOOHOHHOOOOHOHO1987年默克公司開發(fā)的洛伐他汀洛伐他汀屬于第一個上市的羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑藥物，將其3-甲基用羥基取代，并且內(nèi)酯環(huán)開環(huán)，形成普伐他汀普伐他?。?991年上市）。普伐他汀及其代謝物在血漿和尿中無積蓄性，是安全性、耐受性及療效都較好的藥物，適用于原發(fā)性及繼發(fā)性高膽固醇血癥的治療。 洛伐他汀洛伐他汀普伐他汀普伐他汀1. 1. 一價生物電子等

14、排體修飾三、經(jīng)典的生物電子等排體三、經(jīng)典的生物電子等排體NNClNNBr氯苯那敏氯苯那敏 溴苯那敏溴苯那敏 丙胺類H1受體拮抗劑 NNOClNNOClFH安定安定 氯地西泮氯地西泮 H和F雖然電子結(jié)構(gòu)不盡相同，但是屬原子半徑，體積最小的元素，它們之間的交換可以得到藥理作用相近或者拮抗作用的藥物。 212. 2. 二價生物電子等排體修飾普魯卡因普魯卡因和普魯卡因酰胺普魯卡因酰胺，都具有局麻作用，但前者活性強，其局部麻醉作用是后者的100倍；普魯卡因酰胺具有改善心律失常的作用而成為抗心律失常藥物；普魯卡因酰胺不受酯酶催化水解而穩(wěn)定性增加，故普魯卡因酰胺可以口服給藥，維持時間為3h，而普魯卡因注射給

15、藥維持時間為3045min。 H2NONOH2NNHNO普魯卡因普魯卡因普魯卡因酰胺普魯卡因酰胺氯丙嗪氯丙嗪為典型的抗精神病藥，當(dāng)其吩噻嗪環(huán)上的硫原子被生物電子等排體CH2CH2取代后，形成二苯并氮雜卓類藥物氯米氯米帕明帕明，為一安全可靠、起效迅速的抗抑郁藥物。 SNClNNNCl氯丙嗪氯丙嗪氯米帕明氯米帕明223. 3. 三價生物電子等排體修飾氯普噻噸氯普噻噸的側(cè)鏈與氯丙嗪氯丙嗪相同，但抗精神病作用較弱而鎮(zhèn)靜催眠作用較氯丙嗪強，并有明顯的抗抑郁和抗焦慮作用。 SNClNSClN氯丙嗪氯丙嗪氯普噻噸氯普噻噸用類似方法將丙丙咪嗪咪嗪二苯并氮雜卓母核中的的氮原子以碳原子取代，并通過雙鍵與側(cè)鏈相連，

16、形成二苯并環(huán)庚二烯類抗抑郁藥阿阿米替林米替林。阿米替林在三環(huán)類抗抑郁藥中鎮(zhèn)靜作用最強，可使抑郁癥患者情緒明顯改善。 NNN丙咪嗪丙咪嗪阿米替林阿米替林抗抑郁藥234. 4. 四價生物電子等排體修飾甲丙氨酯甲丙氨酯具有鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥和中樞性肌松作用，廣泛用作鎮(zhèn)靜催眠藥，將=C=用其生物電子等排體=Si=替換形成的化合物硅甲丙氨硅甲丙氨酯酯藥理活性大小與甲丙氨酯相似。 OCONH2OCONH2SiOCONH2OCONH2甲丙氨酯甲丙氨酯硅甲丙氨酯硅甲丙氨酯5. 5. 等價環(huán)生物電子等排體修飾酮洛芬酮洛芬和舒洛芬舒洛芬均為2-芳基丙酸類非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥。舒洛芬系酮洛芬的生物電子等排體，合成方法類

17、似，其鎮(zhèn)痛效果比酮洛芬強。1987年撤市（上市僅16個月）。CO2HOOSCO2H酮洛芬酮洛芬舒洛芬舒洛芬24氯氮平氯氮平是廣譜的抗精神病藥，尤其適用于難治療的精神分裂癥。但有嚴(yán)重的副作用,長期使用會有成癮性。將氯氮平的稠合苯環(huán)用噻吩環(huán)替代，得到奧氮平。奧氮平奧氮平對精神病有廣泛的療效，副作用明顯小于氯氮平，適用于各種精神分裂癥。 NNHNNClNNHNNS氯氮平氯氮平奧氮平奧氮平在喹諾酮類抗菌藥的發(fā)現(xiàn)中，以稠駢的吡啶環(huán)交換苯環(huán)，可由諾氟沙星諾氟沙星得到新藥依諾沙星依諾沙星。 HNNNOHOOFHNNNNOHOOF諾氟沙星諾氟沙星依諾沙星依諾沙星25藥物藥物開發(fā)開發(fā)中的中的生物生物電子電子等排

18、等排體體1. 1. 一價生物電子等排體修飾經(jīng)典的生物電子等經(jīng)典的生物電子等排體排體5. 5. 等價環(huán)生物電子等排體修飾2. 2. 二價生物電子等排體修飾 非經(jīng)典的生物電子非經(jīng)典的生物電子等排體等排體非經(jīng)典的生物電子等排體不僅包括經(jīng)典生物電子等排體以外經(jīng)典生物電子等排體以外具有相似或相拮抗生理作用的生物電子等排體，還包括疏水性、電性疏水性、電性和空間效應(yīng)等重要參數(shù)相近和空間效應(yīng)等重要參數(shù)相近，并有相似或相拮抗生理作用的生物電子等排體。因此這類等排體涉及的范圍相當(dāng)廣泛。 261. 1. 基團反轉(zhuǎn)等排體修飾苯基哌啶類鎮(zhèn)痛藥鹽酸哌替啶鹽酸哌替啶是哌啶羧酸乙酯，而鹽酸阿法羅定鹽酸阿法羅定是哌啶醇的丙酸酯

19、，兩者具有相似的溶解度，藥理作用相同。但后者鎮(zhèn)痛作用比前者增強了15倍。 ONO. HClON. HClO鹽酸哌替啶鹽酸哌替啶鹽酸阿法羅定鹽酸阿法羅定H2NNHNOHNNO如利多卡因利多卡因和普魯卡因胺普魯卡因胺均為局麻藥，二者之間的結(jié)構(gòu)關(guān)系是通過酰胺基團的反轉(zhuǎn)而實現(xiàn)的。二者有相似的疏水性、空間效應(yīng)和電性效應(yīng)，有相似的藥理活性。RNHOHNRO利多卡因利多卡因普魯卡因胺普魯卡因胺和272. 2. pKa值相近的生物電子等排體修飾從結(jié)構(gòu)上看，苯腎上腺素苯腎上腺素和苯腎苯腎上腺素烷基磺酰胺上腺素烷基磺酰胺，一個是苯環(huán)上的取代基是OH，另一個則是CH3SO2NH，差別很大。但這兩個基因的pKa值很相

20、近，而且研究表明這些化合物的活性主要與pKa值相關(guān)，從而也決定了苯腎上腺素和苯腎上腺素的烷基磺酰胺具有相似的生物活性。 NHCH3OHHONHCH3OHNHSOH3COpKa苯腎上腺素苯腎上腺素苯腎上腺素烷基磺酰胺苯腎上腺素烷基磺酰胺pKaNCOOHNNNHNN羧基的pKa值4.24.4與四氮唑pKa值4.9相近，二者互換產(chǎn)生相似或相抵抗的藥理作用。如煙煙酸酸為降血脂藥，主要作用是降低血中甘油三脂的含量，將其羧基用四氮唑取代四氮唑取代后降低血中膽固醇作用增加三倍，副作用減輕。 四氮唑類似物四氮唑類似物 煙酸煙酸283. 3. 環(huán)與非環(huán)生物電子等排體修飾OONOOONO止咳藥奧昔拉定奧昔拉定和噴

21、托維林噴托維林分別是開環(huán)和閉環(huán)化合物，前者的二乙基被四亞甲基代替，成為環(huán)戊化合物。 奧昔拉定奧昔拉定噴托維林噴托維林H2NSO2NHHNSH2NSO2NHHNO1942年磺胺噻唑類衍生物異丙磺胺噻唑異丙磺胺噻唑用于治療傷寒時，卻發(fā)現(xiàn)使血糖降到了一個致命的水平，后經(jīng)噻唑環(huán)開環(huán)修飾得到硫脲，最后用=O代替=S產(chǎn)生了胺磺丁脲胺磺丁脲。 胺磺丁脲胺磺丁脲異丙磺胺噻唑異丙磺胺噻唑NNNNNNNNNNNN三乙蜜胺三乙蜜胺是最早應(yīng)用于臨床的乙撐亞胺類抗腫瘤藥，將其乙撐基開鏈，得到六甲蜜胺六甲蜜胺。后者的抗腫瘤譜廣，用于治療肺癌、淋巴肉瘤、卵巢癌、乳腺癌等。 六甲蜜胺六甲蜜胺三乙蜜胺三乙蜜胺29 2.3 2.

22、3 前藥原理前藥原理一、前藥定義一、前藥定義藥物經(jīng)化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾得到的化合物，在體外沒有活性，在生物體或人體內(nèi)轉(zhuǎn)化為原來的藥物而發(fā)揮藥效，稱原來的藥物為母體藥物（原藥）（原藥） ，結(jié)構(gòu)修飾后的化合物為前體藥物，簡稱前藥前藥。前藥原理前藥原理就是指用化學(xué)方法化學(xué)方法把具有生物活性的原藥轉(zhuǎn)變?yōu)轶w外無活性的衍生物的一種藥物設(shè)計方法藥物設(shè)計方法。轉(zhuǎn)變后的化合物在體外無活性，但在體內(nèi)經(jīng)酶解或非酶性水解釋放出原藥而發(fā)揮藥效。 前藥與原藥的關(guān)系：前藥與原藥的關(guān)系：前藥前藥原藥原藥結(jié)構(gòu)修飾結(jié)構(gòu)修飾體內(nèi)酶解體內(nèi)酶解30 （a a）提高藥物的選擇性（靶向性）提高藥物的選擇性（靶向性） （b b）增加藥物穩(wěn)定性）增加

23、藥物穩(wěn)定性 （c c）延長藥物作用時間）延長藥物作用時間 （d d）改善藥物的吸收，提高生物利用度）改善藥物的吸收，提高生物利用度 （e e）減小毒副作用）減小毒副作用（f f）改善藥物的溶解性以及掩飾不適臭味等。）改善藥物的溶解性以及掩飾不適臭味等。 以上這些缺點和不足不能被常規(guī)的藥學(xué)方法或改變給藥途徑以上這些缺點和不足不能被常規(guī)的藥學(xué)方法或改變給藥途徑所克服。此時前藥的設(shè)計成為一種較可靠的選擇。所克服。此時前藥的設(shè)計成為一種較可靠的選擇。 二、前藥設(shè)計的目的二、前藥設(shè)計的目的三、前藥的分類三、前藥的分類載體前藥載體前藥生物前體前藥生物前體前藥協(xié)同前藥（孿藥）協(xié)同前藥（孿藥）載體前藥載體前藥

24、載體前藥載體前藥載體前藥載體前藥載體前藥載體前藥31前藥前藥原藥原藥化學(xué)反應(yīng)化學(xué)反應(yīng)方法：方法：四、前藥設(shè)計的方法四、前藥設(shè)計的方法32五、載體前藥五、載體前藥什么是載體前藥？載體前藥載體前藥是將活性分子活性分子與運載部分運載部分暫時連接而形成的前藥。運載部分常具有親脂性，在適當(dāng)?shù)臅r候通過簡單的水解反應(yīng)將運轉(zhuǎn)部分與原藥分開。 酯類載體前藥羧酸酯前藥羧酸酯前藥氯霉素氯霉素是一個治療傷寒和沙門菌感染的特效藥。但味道極苦，做成膠囊或糖衣片可以掩蔽其苦味，但對于吞咽能力差的嬰幼兒來說，一般要求服用液體制劑。鑒于這個原因，現(xiàn)在一般經(jīng)酰化制成無活性的前藥氯霉素棕櫚酸酯氯霉素棕櫚酸酯（稱為無味氯霉素）。這種

25、酯類前藥服用后通過小腸中存在酯酶水解釋放出活性母體藥物氯霉素。 OHO2NNHCOCHCl2OHOHO2NNHCOCHCl2OC15H31O氯霉素氯霉素氯霉素棕櫚酸酯氯霉素棕櫚酸酯酯酯酶酶水水解解33 甘油酯前藥甘油酯前藥 口服抗淋巴瘤藥物苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥通常經(jīng)甘油二酯酯化成棕櫚酸甘棕櫚酸甘油酯前藥油酯前藥，以便于靶向傳輸。以播散的淋巴白血病小鼠為模型進行實驗發(fā)現(xiàn)，口服前藥小鼠的存活時間延長。 藥代動力學(xué)研究表明，前藥的淋巴轉(zhuǎn)運為給藥劑量的26 % ，而母藥僅為3.4 %。 碳酸酯前藥碳酸酯前藥中性地氯雷他定地氯雷他定為對抗外周H1受體的非鎮(zhèn)靜類H1受體拮抗劑，無抗膽堿能活性和中樞神經(jīng)抑制

26、作用。臨床上日服一次10 mg，治療過敏性鼻炎、慢性尋麻疹及其他過敏性皮膚病。地氯雷他定被碳酸酯?；汕八幝壤茁壤姿ㄋāＢ壤姿ㄔ隗w內(nèi)產(chǎn)生的代謝為活性地氯雷他定長效。 苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥OHONClCl苯丁酸氮芥棕櫚酸甘油酯苯丁酸氮芥棕櫚酸甘油酯OCOC15H31OCOC15H31OONClCl地氯雷他定地氯雷他定NClNH氯雷他定氯雷他定NClNCOOCH2CH3CYP3A434P OHHOOHODrugP OHOOHODrug OH+TsClDrug OTs+磷酸酯前藥磷酸酯前藥抗原蟲藥甲硝唑甲硝唑?qū)︱x有很好的殺滅作用，是藥用化妝品膚螨靈的主要成分，但在水中溶解度小，往往在藥中析出，有沙粒感，制成磷酸酯鈉鹽磷酸酯鈉鹽，在水中溶解度就大大增大了。 NNCH2CH2NO2OPOONaONaNNNO2OH甲硝唑甲硝唑甲硝唑磷酸酯鈉鹽甲硝唑磷酸酯鈉鹽磺酸酯前藥磺酸酯前藥N-N-特丁基去甲腎上腺素特丁基去甲腎上腺素經(jīng)對甲苯磺?；玫交撬狨デ八庪p甲苯喘定雙甲苯喘定。雙甲苯喘定產(chǎn)生比母體藥物持續(xù)長久的支氣管擴張活性，而且該藥是優(yōu)先分布在肺部組織中，而不是血漿或心臟。產(chǎn)生支氣管擴張作用后，該前藥的生物轉(zhuǎn)化也不伴有對心臟和血管的副作用。 NHC(CH3)3OHTsOTsONHC(CH3)3OHHOHON-N-特丁基去甲腎上腺素特丁基去甲腎上腺素雙甲苯喘定