β受體阻滯劑臨床實(shí)際實(shí)際應(yīng)用進(jìn)展

1、受體阻滯劑臨床實(shí)際實(shí)際應(yīng)用進(jìn)展受體阻滯劑：最多功能的心血受體阻滯劑：最多功能的心血管藥物管藥物 受體阻滯劑幾近能提供各種目的的治療受體阻滯劑幾近能提供各種目的的治療 適應(yīng)癥包括適應(yīng)癥包括 高血壓高血壓 心絞痛心絞痛 急性期心肌梗死急性期心肌梗死 心肌梗死后隨訪心肌梗死后隨訪 心律失常心律失常 特發(fā)性擴(kuò)張型心肌病特發(fā)性擴(kuò)張型心肌病最近臨床應(yīng)用最近臨床應(yīng)用-受體阻滯劑的重要變化受體阻滯劑的重要變化 觀察到觀察到-受體阻滯劑可能具有抗心律受體阻滯劑可能具有抗心律失常作用失常作用 小劑量的小劑量的-受體阻滯劑或可用于經(jīng)選受體阻滯劑或可用于經(jīng)選擇的充血性心力衰竭患者，以抑消增擇的充血性心力衰竭患者，以抑

2、消增強(qiáng)的腎上腺能刺激和強(qiáng)的腎上腺能刺激和受體下調(diào)受體下調(diào)受體阻滯劑：最多功能的心血管藥受體阻滯劑：最多功能的心血管藥物（續(xù)）物（續(xù)）比索洛爾比索洛爾最高的最高的1受體選擇性受體選擇性比索洛爾比索洛爾與非選擇性與非選擇性受體阻滯劑的比較受體阻滯劑的比較活性代謝活性代謝平衡清除平衡清除比索洛爾：在冠心病的一級和比索洛爾：在冠心病的一級和二級預(yù)防作用已得到充分證明二級預(yù)防作用已得到充分證明高血壓的定義及分級（）高血壓的定義及分級（）高血壓的藥物治療高血壓的藥物治療利尿劑利尿劑 受體阻滯劑（受體阻滯劑（1 1選擇性選擇性/ /非非1 1選擇性；有選擇性；有ISA/ISA/無無ISAISA；親脂性；親脂

3、性/ /親水性）親水性）鈣離子拮抗劑鈣離子拮抗劑血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEIACEI）受體阻滯劑受體阻滯劑血管緊張素血管緊張素受體（受體（AA受體）拮抗劑受體）拮抗劑 UKPDS 受體阻滯劑與ACEI減少2型糖尿病發(fā)生大血管與微血管并發(fā)癥的研究顯示 這兩種藥物對這兩種藥物對2 2型糖尿病高血壓患者降壓結(jié)果類似型糖尿病高血壓患者降壓結(jié)果類似 這兩種藥物有效降低非致死和致死性糖尿病并發(fā)癥、這兩種藥物有效降低非致死和致死性糖尿病并發(fā)癥、糖尿病相關(guān)死亡、心衰和視網(wǎng)膜病變進(jìn)展糖尿病相關(guān)死亡、心衰和視網(wǎng)膜病變進(jìn)展 這兩種藥物在降低血壓并減少這兩種藥物在降低血壓并減少2 2型糖尿

4、病患者發(fā)生致命型糖尿病患者發(fā)生致命或非致命性大血管與微血管并發(fā)癥的危險(xiǎn)方面是同樣或非致命性大血管與微血管并發(fā)癥的危險(xiǎn)方面是同樣有效和安全的有效和安全的 BMJ 1998；317冠狀動(dòng)脈疾病冠狀動(dòng)脈疾病威脅人類生命的重要?dú)⑹滞{人類生命的重要?dú)⑹中呐K保護(hù)藥物應(yīng)：心臟保護(hù)藥物應(yīng)： 減緩導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈阻塞和隨之性缺血性死亡減緩導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈阻塞和隨之性缺血性死亡和室性心律失常的過程。和室性心律失常的過程。 心絞痛和心絞痛和/ /或高血壓等危險(xiǎn)患者服用后，能降或高血壓等危險(xiǎn)患者服用后，能降低冠脈的事件的發(fā)生率和低冠脈的事件的發(fā)生率和/ /或嚴(yán)重程度?；驀?yán)重程度。 在急性心肌梗死時(shí)具有即刻作用在急性心肌梗死

5、時(shí)具有即刻作用 改善心肌梗死后患者的預(yù)后改善心肌梗死后患者的預(yù)后 有助于防止再梗死和以后的并發(fā)癥，特別是有助于防止再梗死和以后的并發(fā)癥，特別是心力衰竭和猝死。心力衰竭和猝死。防治心肌缺血的基本原則防治心肌缺血的基本原則受體阻滯劑治療心絞痛的合理性受體阻滯劑治療心絞痛的合理性減慢心率，降低血壓，減弱心肌收縮力減慢心率，降低血壓，減弱心肌收縮力減少氧需，增加氧供減少氧需，增加氧供延長舒張期灌注，改善心肌血流量。延長舒張期灌注，改善心肌血流量。可與其它類型藥物合用可與其它類型藥物合用硝酸酯類硝酸酯類二氫吡啶類鈣拮抗劑二氫吡啶類鈣拮抗劑受體阻滯劑：受體阻滯劑：首選的治療心絞痛藥物首選的治療心絞痛藥物急

6、性心肌梗死早期靜脈注射急性心肌梗死早期靜脈注射受體阻滯劑的合理性受體阻滯劑的合理性對抗兒茶酚胺的致心律失常作用對抗兒茶酚胺的致心律失常作用通過減慢心率，降低血壓和減弱收縮力通過減慢心率，降低血壓和減弱收縮力等作用，降低心肌氧需，從而減輕缺血等作用，降低心肌氧需，從而減輕缺血性胸痛性胸痛可能限制心肌梗死的范圍可能限制心肌梗死的范圍有助于防止心臟破裂有助于防止心臟破裂可能降低血小板聚集和增加冠脈血流量可能降低血小板聚集和增加冠脈血流量挪威替莫洛爾（挪威替莫洛爾（Timolol）的研究）的研究受體阻滯劑對心肌梗死后心臟性猝死的影響受體阻滯劑對心肌梗死后心臟性猝死的影響0 05 51010151520

7、200 03 36 69 91212 1515 1818 2121 2424 2727 3030 3333 3636時(shí)間（月）時(shí)間（月）累積死亡率累積死亡率安慰劑安慰劑（95/939）替莫洛爾替莫洛爾（47/945）降低危險(xiǎn)率降低危險(xiǎn)率45%受體阻滯劑心臟病發(fā)作試驗(yàn)（受體阻滯劑心臟病發(fā)作試驗(yàn)（BHAT）普萘洛爾對急性心肌梗死患者死亡率的影響（普萘洛爾對急性心肌梗死患者死亡率的影響（25月）月）0 02 24 46 68 810101212總死亡率總死亡率冠脈死亡率冠脈死亡率心臟性猝死心臟性猝死死亡率（% ）死亡率（% ）安慰劑安慰劑（n =1921）（n =1921）普萘洛爾普萘洛爾（n =1

8、916）（n =1916）#*哥德堡美托洛爾試驗(yàn)哥德堡美托洛爾試驗(yàn)0 020204040606080801001001201203 312122424時(shí)間（月）時(shí)間（月）累積死亡率累積死亡率2年期間累積死亡率年期間累積死亡率安慰劑（安慰劑（n=697）美托洛爾（美托洛爾（n=698）3個(gè)月后二組患者均接受開放的美托洛爾治療個(gè)月后二組患者均接受開放的美托洛爾治療斯德哥爾摩美托洛爾試驗(yàn)斯德哥爾摩美托洛爾試驗(yàn)（1） 心肌梗死存活者中心臟性猝死的累積發(fā)生率心肌梗死存活者中心臟性猝死的累積發(fā)生率0 02 24 46 68 81010121214144 48 81212161620202424282832

9、323636時(shí)間（月）時(shí)間（月）累積死亡率累積死亡率安慰劑（安慰劑（21/147）美托洛爾（美托洛爾（9/154）降低危險(xiǎn)率降低危險(xiǎn)率57%AMI 48AMI 48小時(shí)內(nèi)隨機(jī)分組小時(shí)內(nèi)隨機(jī)分組斯德哥爾摩美托洛爾試驗(yàn)斯德哥爾摩美托洛爾試驗(yàn)（2） 3年隨訪中非致命性再梗死的累積發(fā)生率年隨訪中非致命性再梗死的累積發(fā)生率0 04 48 812121616202024246 612121818242430303636時(shí)間（月）時(shí)間（月）非致命性再梗死非致命性再梗死安慰劑安慰劑 21.1%（31/147）(P900 pg/mlPNE 600900 pg/mlPNE 600 pg/ml 神神 經(jīng)經(jīng) 激激 素

10、素 在在 心心 衰衰 進(jìn)進(jìn) 展展 中中 的的 作作 用用 Impaired myocardial function 影影 響響 心心 肌肌 功功 能能The MERIT-HF Study Group, ACC, March 1999CHF12%SD64%SD59%CHF26%SD33%No. of deathsn=103No. of deathsn=232No. of deathsn=27CHF56%Other24%Other15%Other11%1. Leads to vagal withdrawal (CNS)Reduces electrical stability of the hear

11、t2. Increased sympathetic drive (Heart)Heart rateContractilitySystolic blood pressureDevelopment of ischemiaand25%20%15%10%5%0%Percent mortality0612182430364248monthsplaceboSOLVD - Mortality due to Progressive HeartFailure or ArrhythmiasHeart FailureArrhythmiaserasesEmotional Stress and the Triggeri

12、ng of Sudden DeathThe Northridge Earthquake January 17. 1994, at 4.31 am3020100Relative Risk 5.2 (p0.001)Mean age of victims 68 years75% men25% womenNumber of Sudden DeathsJanuary 19941114172023Lace et al, NEJM 1996Effects of betablockers on autonomic nerve system inCongestive heart failureLipid sol

13、uble betablockerVagus nervesSympatheticnerves Heart rate reduction and electrical stabilityAutonomic dysfunction in congestive heart failureand effect of treatmentUntreatedLong-term betablockadeSympathetic toneVagal toneSympathetic toneVagal toneHemodynamic approachMetabolic approachShort-term impro

14、vement with inotropic drugsShort-term deterioration with betablockersLong-term improvement?Long-term improvementwith betablockersThe failing heart is energy starved!A combination of increased energyRequirement and reduced production100908070605040302010Survival (%)2423 21 19 15 14 13 11751112109876

15、65432112345yearsDigitalis and diuretics ONLYDigitalis, diuretics and a b-blockerSwedberg k et al Lancet 1979;1(1831):1374The First Heretical Use of Bata-blocking agents inHeart FailureSome hostile comments to ourFirst reports and oralPresentations: “This is a completely crazytreatment philosophy” “T

16、he swedish cardiologists applya pervese treatment in congestiveheart failure “This treatment many kill the patient- we have seen fatalities ourselt” “There is absolutely no rationalefor this treatmentlAlmost entirely focusing on inotropic agentslBeta-blockers were labeled as negative inotropic drugs

17、lDifficulty to differentiate between acute and chronic congestive heart failureAntiremodeling effects of metoprolol incongestive heart failure 1050-5-10-15-20-25-30 LVEDVILVESVIEjection fractionml/m2ml/m2unitsp=0.01p=0.001p=0.03MetoprololPlaceboAdapted from Groenning BA et al J Am Cell Cardiol 2000;

18、36:2072 ml/m2 or EF unitsInteractions between betablockers and promoters of congestive heart failure and arrhythmias in CHFSympathetic toneBetablockerEndothelia-1QT-dispersionRenninInsulin sensitivity?TNFa aInterleukin-6Oxydative stressApoptosis應(yīng)用應(yīng)用受體阻滯劑的研究（一）受體阻滯劑的研究（一） “M D CM D C” 19831983年始，首次隨機(jī)

19、年始，首次隨機(jī)安慰劑對照研究安慰劑對照研究 383383例，例，NYHA -NYHA -級級 DCM DCM 應(yīng)用美他洛爾者需心臟移植的比率應(yīng)用美他洛爾者需心臟移植的比率 及死亡率共降低及死亡率共降低34%34%P=0.0510.30.20.100 1 2 3yearsCumulative %PlaceboMetoprololMDC Study Death or heart transplantationAndersson B, et al. Submitted for publicationCIBIS ：設(shè)計(jì)：設(shè)計(jì)比索洛爾治療心功能不全比索洛爾治療心功能不全 隨機(jī)試驗(yàn)研究隨機(jī)試驗(yàn)研究The

20、Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study （CIBIS - ） CIBIS-Cardiac Insufficiency Bisoprolol StudyDouble-blind,placebo-controlled,randomised trial 2647 patients included (NYHA +) Bisoprolol administered on top of standard therapy (diuretic+ACE inhibitor)CIBIS II - Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study

21、Main inclusion criteria Ambulatory patients with stable CHF of all aetiologiesNYNA functional class III or IVStable on ACE inhibitor and diureticAged 18-80 years LVEF 35%CIBIS II - Cardiac Insufficiency Bisoprolol StudyObjectivesPrimary objective - All-cause mortalitySecondary objectives - Cardiovas

22、cular mortality - Hospital admissions - Cardiovascular mortality or cardiovascular hospital admissions - Permanent treatment withdrawal Placebo(n=1320)Blsoprolol(n=1327)Demographic Mean(range) ane(years)Sex(M/F)61(22-80) 80/20（%）61(26-80)81/19（%)NYHAclass1096(83%)224(17%)1106(83%)221(17%)Heart failu

23、reDocumented ischaemic heart654(50%)662(50%)DiseasePrimary dilated cardiomyopathy157(12%)160(12%)Others*509(40%)505(38%)Mean(SD) left-ventricular ejection fraction(%)27.65.527.5 6.0Baseline characteristics of patientsC o n c o m i t a n t medicationsPlacebo(n=1320)B l s o p r o l o l(n=1327)Diuretic

24、1310(99%)1305(98%)ACE inhibitor1274(96%)1273(96%)Dihydropytidine-type calcium antagonists23(2%)23(2%)Nitrates762(58%)773(58%)Digoxin670(51%)697(53%)Amiodarone206(16%)185(14%)Anticoagulants413(31%)399(30%)Antiplatelet agents558(42%)537(40%)Baseline characteristics of patients(cond.)*Coronary angiogra

25、phy unavailable or no history of myocardial infarction CIBIS-Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study Conclusions CIBIS successfully demonstrated that 1-selective bisoprolol-given in addition to standard therapy-reduces significantly all-causemortality and all-cause hospitalisation in CHF patients.Bis

26、oprolol is the first -blocker which has proven its efficacy in a single large-scale CHF study with all-cause mortality as primary objective.Bisoprolol was as well tolerated as placebo with a pemanent treatment withdrawal rate of 15%in both groups.CIBIS-Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study Conclusi

27、ons(cond.) Primary endpoint All-cause mortality Placebo: 228 (17%) Placebo(n=1320)Bisoprolol(n=1327)Hzazrd ratio（95%CI）pAll-cause hospital admission513(39%)440(33%)0.80(0.71-0.91)0.0006All cardiovascular deaths161 (12%)119(9%)0.71(0.56-0.90)0.0049Combined endpoint463 (35%)388(29%)0.79(0.69-0.90)0.00

28、04Permanenttreatment whitdrawals192 (15%)194(15%)1.00(0.82-1.22)0.98Secondary endpoints結(jié)果：結(jié)果： 比索洛爾使總死亡率下降比索洛爾使總死亡率下降32% 使猝死率降低使猝死率降低44% 使心衰患者的住院率下降使心衰患者的住院率下降32% 使心血管原因死亡率下降使心血管原因死亡率下降25%（%）20100總死亡率總死亡率猝死率猝死率心衰患者的住院率心衰患者的住院率心血管原因死亡率心血管原因死亡率17.3%11.8%6.3%3.6%11.9%12%9%17.6%安慰劑安慰劑比索洛爾比索洛爾CIBIS-IICIBI

29、S II - Total mortalitysurvivalBisoprololPlacebop=0.00011.00.80.600200400600800Time after inclusion (days)Lancet 1999Risk reduction = 34%應(yīng)用應(yīng)用受體阻滯劑的研究（二）受體阻滯劑的研究（二）“MERIT-HFMERIT-HF” 19971997年年2 2月月19981998年年1010月月 （原定（原定20002000年完成）年完成） 39913991例，例，NYHA -NYHA -級，平均級，平均LVEF28%LVEF28% 最佳抗心衰基礎(chǔ)上，隨機(jī)給予最佳抗心

30、衰基礎(chǔ)上，隨機(jī)給予 美他洛爾美他洛爾CR/XLCR/XL或安慰劑或安慰劑 結(jié)果：結(jié)果： 總死亡率下降總死亡率下降34%34%， 猝死發(fā)生率下降猝死發(fā)生率下降41%41% 心衰加重致死降低心衰加重致死降低49%49%The MERIT-HF Study Group, ACC, March 1999Months of follow-upPer cent03691215182120151050PlaceboMetoprolol CR/XLp = 0.0062 (adjusted)p = 0.00009 (nominal)Risk reduction = 34%All-cause mortality.

31、10090806070502402016128428PlaceboCarvedilolMonths% SurvivalNominal p35% risk reduction COPERNICUS受體阻滯劑治療心力衰竭機(jī)制受體阻滯劑治療心力衰竭機(jī)制 降低兒茶酚胺的毒性降低兒茶酚胺的毒性 降低心率，增加心內(nèi)膜下的血流降低心率，增加心內(nèi)膜下的血流 改善或逆轉(zhuǎn)心肌冬眠改善或逆轉(zhuǎn)心肌冬眠 提高心肌效率提高心肌效率 增加心室充盈，改善舒張功能增加心室充盈，改善舒張功能 可能上調(diào)心室可能上調(diào)心室1-1-受體受體受體阻滯劑治療的益處受體阻滯劑治療的益處 減小心臟容積減小心臟容積 SOLVDSOLVD：依那普利

32、使：依那普利使LVEDVLVEDV下降下降20ml20ml MDC MDC： 在應(yīng)用在應(yīng)用ACEIACEI的基礎(chǔ)上，美他洛爾使的基礎(chǔ)上，美他洛爾使LVEDVLVEDV 下降下降23ml23ml 降低猝死發(fā)生率降低猝死發(fā)生率 降低收縮末期心室壁的張力降低收縮末期心室壁的張力 降低無氧酵解產(chǎn)生的過多乳酸鹽降低無氧酵解產(chǎn)生的過多乳酸鹽 減少無癥狀性心肌缺血減少無癥狀性心肌缺血 預(yù)防下述誘因：心肌缺血、低血鉀、致心律失常預(yù)防下述誘因：心肌缺血、低血鉀、致心律失常 藥物、交感神經(jīng)反射增強(qiáng)和迷走神經(jīng)反射減低藥物、交感神經(jīng)反射增強(qiáng)和迷走神經(jīng)反射減低. .受體阻滯劑治療心力衰竭用法受體阻滯劑治療心力衰竭用法

33、在病人充分使用在病人充分使用ACEIACEI，利尿劑及，利尿劑及 洋地黃的基礎(chǔ)上洋地黃的基礎(chǔ)上 在基本控制了急性心衰的情況下在基本控制了急性心衰的情況下 從小劑量開始，緩慢加量從小劑量開始，緩慢加量 美托洛爾美托洛爾 5 - 6.25mg Bid 150 mg/5 - 6.25mg Bid 150 mg/每日每日 比索洛爾比索洛爾 1.25mg Qd 10 mg /1.25mg Qd 10 mg /每日每日 卡維地洛卡維地洛 3.125mg Bid 25 mg Bid3.125mg Bid 25 mg Bid 每每1-21-2周加量，周加量，4-84-8周后加至最大量周后加至最大量受體阻滯劑治

34、療心力衰竭的原則受體阻滯劑治療心力衰竭的原則 對減少猝死，應(yīng)選用脂溶性對減少猝死，應(yīng)選用脂溶性受體阻滯劑受體阻滯劑 可透過血腦屏障，影響腦內(nèi)活動(dòng)，減少室顫可透過血腦屏障，影響腦內(nèi)活動(dòng)，減少室顫的激發(fā)因子。的激發(fā)因子。 只要無明顯的副作用，病人能夠耐受，應(yīng)該只要無明顯的副作用，病人能夠耐受，應(yīng)該終生服藥終生服藥 靶劑量應(yīng)為最大耐受量靶劑量應(yīng)為最大耐受量: :一般活動(dòng)心率一般活動(dòng)心率 6060次次/ /分分 靜息心率靜息心率5050次次/ /分分，睡眠心率，睡眠心率4040次次/ /分分。如同時(shí)。如同時(shí)伴病竇綜合征，安起搏器后再用伴病竇綜合征，安起搏器后再用受體阻滯受體阻滯劑，起搏心率設(shè)在劑，起搏心率設(shè)在 5050次次/ /分分。 受體阻滯劑的劑量與其降低風(fēng)險(xiǎn)的程度相關(guān)受體阻滯劑的劑量與其降低風(fēng)險(xiǎn)的程度相關(guān) 受體阻滯劑治療心衰注意事項(xiàng)受體阻滯劑治療心衰注意事項(xiàng) 不要與