奧美拉唑投產(chǎn)工藝規(guī)程

1、生 產(chǎn) 工 藝 規(guī) 程品 名：奧美拉唑腸溶膠囊規(guī) 格： 20mg 劑 型： 膠囊劑 制 定 人：制定日期： 年 月 日審 核 人：審核日期： 年 月 日審 核 人：審核日期： 年 月 日批 準 人：批準日期： 年 月 日文件編號：F-15010-02生效日期： 年 月 日揚 子 江 藥 業(yè) 集 團 有 限 公 司一、產(chǎn)品概述消化性潰瘍病是一種常見病、多發(fā)病，發(fā)病率約占人口總數(shù)的10%。目前消化道潰瘍治療藥主要有質(zhì)子泵抑制劑（奧美拉唑等）、H2受體拮抗劑（雷尼替丁等）、胃粘膜保護劑（鉍劑）、抗酸劑（氫氧化鋁）。目前國內(nèi)使用最廣泛的質(zhì)子泵抑制劑為奧美拉唑，銷售額占據(jù)胃腸道潰瘍治療用藥的首位。奧美拉

2、唑（Omeprazole，Omep）是瑞典Hassle公司于1979年首次合成的苯并咪唑衍生物，與現(xiàn)有的抗消化性潰瘍藥相比，具有明顯的優(yōu)勢。奧美拉唑腸溶膠囊適用于胃潰瘍、十二指腸潰瘍、應激性潰瘍、反流性食管炎和卓-艾綜合征（胃泌素瘤）。本品為脂溶性弱堿性藥物，易濃集于酸性環(huán)境中，因此口服后可特異地分布于胃粘膜壁細胞的分泌小管中，并在此高酸環(huán)境下轉(zhuǎn)化為亞磺酰胺的活性形式，然后通過二硫鍵與壁細胞分泌膜中的H+，K+-ATP酶（又稱質(zhì)子泵）的巰基呈不可逆性的結(jié)合，生成亞磺酰胺與質(zhì)子泵的復合物，從而抑制該酶活性，阻斷胃酸分泌的最后步驟，因此本品對各種原因引起的胃酸分泌具有強而持久的抑制作用。奧美拉唑腸

3、溶膠囊口服后，經(jīng)小腸吸收，1小時內(nèi)起效，0.53.5小時血藥濃度達峰值，作用持續(xù)24小時以上，可分布到肝、腎、胃、十二指腸、甲狀腺等組織，且易透過胎盤。通常單劑量生物利用度約35%，多劑量生物利用度增至約60%，血漿蛋白結(jié)合率為95%96%，血漿半衰期為0.51小時，慢性肝病患者為3小時。本品在體內(nèi)經(jīng)肝臟微粒體細胞色素P450氧化酶系統(tǒng)代謝，代謝物的約80%經(jīng)尿排泄，其余由膽汁分泌后從糞便排泄。二、生產(chǎn)工藝操作要求和技術(shù)參數(shù)1、工藝流程圖藥用微丸丸芯奧美拉唑包主藥包隔離衣 包腸溶衣干燥3540干 燥過14目和22目篩過 篩中間產(chǎn)品三十萬級一般區(qū)2、崗位質(zhì)量監(jiān)控要點工序監(jiān)控點監(jiān)控項目監(jiān)控方法監(jiān)控

4、標準監(jiān)控頻次配料稱 量數(shù) 量電子臺秤準 確1次/批包含藥藥液上藥過程性 狀目 測應無黏連、成團1次/15分鐘進風溫度溫度計25401次/15分鐘進風濕度濕度儀40%以下1次/15分鐘物料溫度溫度計25-38（不超過38）1次/15分鐘水 分快速水分測定儀不得過3.0%1次/批包隔離衣藥液包衣過程性 狀目 測應無黏連、成團1次/15分鐘進風溫度溫度計25401次/15分鐘進風濕度濕度儀40%以下1次/15分鐘物料溫度溫度計25-38（不超過38）1次/15分鐘水 分快速水分測定儀不得過3.0%1次/批包腸溶衣藥液包衣過程性 狀目 測應無黏連、成團1次/15分鐘進風溫度溫度計25401次/15分鐘

5、進風濕度濕度儀40%以下1次/15分鐘物料溫度溫度計25-38（不超過38）1次/15分鐘干燥干燥水 分快速水分測定儀不得過3.0%1次/30分鐘溫 度溫度計35401次/30分鐘過篩過篩目 數(shù)目 測過14目不能過22目1次/批中間體顆粒檢測性狀目 測白色或類白色小丸或顆粒1次/批含量高效液相0.0780.108mg/mg3、工藝過程和工藝參數(shù) 3.1 領(lǐng)取合格的奧美拉唑、羥丙甲纖維素（E3）、吐溫-80、磷酸氫二鈉、磷酸三鈉、藥用微丸丸芯、丙二醇、Eudragit（L30D-55）、聚乙二醇6000、滑石粉。3.2 按批生產(chǎn)指令單稱取羥丙甲纖維素（E3）、吐溫-80、磷酸氫二鈉、磷酸三鈉，用

6、適量水溶解后，加入處方量的奧美拉唑，攪拌，使成均勻的混懸液，得含主藥藥液。3.3 稱取藥用微丸丸芯于流化床包衣鍋中，開啟鼓風，調(diào)節(jié)霧化壓力和藥液噴速，控制丸芯溫度為2538，上主藥藥液。3.4 按批生產(chǎn)指令單稱取羥丙甲纖維素（E3）、丙二醇、磷酸氫二鈉、磷酸三鈉，加水，攪拌使完全溶解，得隔離衣液。3.5 取含藥丸芯于流化床包衣鍋中，調(diào)節(jié)霧化壓力和溶液噴速，控制丸芯溫度為2538，包隔離衣。3.6 按批生產(chǎn)指令單稱取Eudragit（L30D-55）加水攪拌均勻，使其濃度稀釋至20%以下（注：原液濃度為30%）；稱取聚乙二醇6000、滑石粉，加水，攪拌均勻；將兩種溶液混合，攪拌30分鐘，得腸溶包

7、衣液。3.7 將包好隔離衣的含藥丸芯于流化床包衣鍋中，調(diào)節(jié)霧化壓力和溶液噴速，控制丸芯溫度為2538，包腸溶衣。3.8 包衣后微丸于3540干燥至水分小于3.0%。3.9 過篩，取能過14目但不能過22目篩的顆粒。3.10 測定中間體含量，含奧美拉唑（C17H19N3O3S）應為：0.0780.108mg/mg，確定裝量（mg）20/含量。注：1、為保證包衣質(zhì)量，每一層包衣液包衣之前都要進行過100目篩處理。2、為避免影響包衣效果，包完每一層包衣液的微丸都要進行過篩（14目和22目）處理。3、上藥液時要隨時觀察流化床中微丸的流化狀況，控制噴液量，不能粘連。4、包腸溶衣時，要注意觀察蠕動泵運轉(zhuǎn)情

8、況，同時要經(jīng)常振搖進料管，以防滑石粉沉淀堵塞管道。5、為保證包完腸溶衣的微丸能夠干燥至水分小于3.0%，上完主藥層和隔離衣的微丸要繼續(xù)流化至水分小于3.0%后，方可出料。4、儲存注意事項4.1 原輔料存儲注意事項 奧美拉唑原料應遮光，密封，在干燥、冷處保存。4.2 包衣液存儲注意事項腸溶包衣液應現(xiàn)配現(xiàn)用，配好的包衣液存放時間不得過12小時。如一次包衣時間過長，可分次配制。4.3 中間產(chǎn)品儲存注意事項中間體（顆粒、半成品）儲存時應遮光、密封、在干燥處保存。儲存溫度應在18-26之間，濕度應控制在45%-65%之間，儲存有效期為30天。4.4 成品儲存注意事項 應遮光，密封保存，存放時間不能超過本

9、品所規(guī)定的有效期（24個月）。三、處方和處方依據(jù)1、處方1.1、含藥丸芯處方奧美拉唑 20g藥用微丸丸芯 120g羥丙甲纖維素（E3） 4g吐溫-80 1g磷酸氫二鈉 1g磷酸三鈉 1g水 適量（約80g）制 成 1000粒1.2、隔離衣液處方羥丙甲纖維素（E3） 9.6g丙二醇 0.96g磷酸氫二鈉 1.2g磷酸三鈉 1.2g水 加至96g1.3、腸溶衣液處方Eudragit（L30D-55） 106.7g聚乙二醇6000 3.2g滑石粉 8g水 加至213.3g批量：（按40kg空白丸芯投料）2、處方解析 奧美拉唑 主藥 羥丙甲纖維素（E3） 粘合劑 聚山梨酯80 表面活性劑 磷酸氫二鈉、

10、磷酸三鈉 pH調(diào)節(jié)劑 丙二醇、聚乙二醇6000 增塑劑 Eudragit(L30D-55) 腸溶材料 滑石粉 潤滑劑 水 溶劑 四、質(zhì)量標準1、原輔料質(zhì)量標準1.1.奧美拉唑本品應符合中國藥典2005年版二部規(guī)定。 1.2藥用微丸丸芯 本品應符合企業(yè)標準規(guī)定。1.3.羥丙甲纖維素(E3)本品應符合企業(yè)標準規(guī)定。1.4.聚山梨酯80 本品應符合中國藥典2005年版二部規(guī)定。1.5.丙二醇本品應符合中國藥典2005年版二部規(guī)定。 1.6.聚乙二醇6000本品應符合中國藥典2005年版二部規(guī)定。1.7.磷酸氫二鈉本品應符合企業(yè)標準規(guī)定。1.8.磷酸三鈉 本品應符合企業(yè)標準規(guī)定。1.9.Eudragi

11、t(L30D-55)本品應符合企業(yè)標準規(guī)定。 1.10.滑石粉本品應符合企業(yè)標準規(guī)定。 1.1 奧美拉唑（中國藥典2005年版二部） 奧美拉唑 Aomeilazuo Omeprazole 本品為5-甲氧基-2(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基-亞磺?；?1H-苯并咪唑。按干燥品計算，含C17H19N3O3S不得少于98.5%。性狀 本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末；無臭；遇光易變色。本品在二氯甲烷中易溶，在甲醇或乙醇中略溶，在丙酮中微溶，在水中不溶；在0.1mol/L氫氧化鈉溶液中溶解。鑒別 （1）取本品約3mg，加0.1mol/L氫氧化鈉溶液3ml溶解后，加硅鎢酸試液1ml，搖勻，

12、滴加稀鹽酸數(shù)滴，即產(chǎn)生白色絮狀沉淀。（2）取本品，加0.1mol/L 氫氧化鈉溶液制成每1ml中約含15µg的溶液，照紫外-可見光分光光度法（中國藥典2005年版二部附錄 A）測定，在276nm與305nm的波長處有最大吸收，在256nm與281nm的波長處有最小吸收。（3）本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜（光譜集1050圖）一致。 【檢查】 二氯甲烷溶液的澄清度與顏色 取本品0.5g，加二氯甲烷25ml溶解，溶液應澄清無色；如顯色，立即照紫外-可見光光度法（中國藥典2005年版二部附錄 A），在440nm的波長處測定吸光度，不得過0.10。有關(guān)物質(zhì) 避光操作。取本品適量，加流動相

13、制成每1ml中約含0.2mg的供試品溶液與每1ml中約含2µg的對照溶液；另取奧美拉唑?qū)φ掌?mg與奧美拉唑磺?；铮?-甲氧基-2-（4甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）-甲基-磺?；?1H苯并咪唑）對照品1mg，加流動相溶解至10ml，搖勻，取20µl注入液相色譜儀，照高效液相色譜法（中國藥典2005年版二部附錄 D）測定，以辛烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，0.01mol/L磷酸氫二鈉溶液（用磷酸調(diào)節(jié)pH至7.6）-乙腈（75：25）為流動相，檢測波長為280nm，理論塔板數(shù)按奧美拉唑峰計算不低于2000，奧美拉唑峰與奧美拉唑磺?；锓宓姆蛛x度應大于2.0。另取對照溶液2

14、0µl注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的15%；再精密量取供試品溶液和對照溶液各20µl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的3倍。供試品溶液的色譜圖中如有雜質(zhì)峰，單個雜質(zhì)峰的面積不得大于對照溶液主峰面積的3/10，各雜質(zhì)峰面積的總和不得大于對照溶液主峰面積。殘留溶劑 取本品約0.5g,精密稱定，置頂空瓶中，加二甲基乙酰胺3ml使溶解，作為供試品溶液；另精密稱取二氯甲烷、乙腈、甲醇與丙酮適量，加二甲基乙酰胺稀釋制成每1ml中各約含100µg、60µg、160µg與160µg的混合溶液，精密量

15、取3ml置頂空瓶中，作為對照溶液。照殘留溶劑測定法（中國藥典2005年版二部附錄 P第二法）測定，以聚乙二醇20M為固定液，柱溫采用程序升溫方式，45保持8分鐘，然后以每分鐘45升至200，含二氯甲烷、乙腈、甲醇與丙酮均應符合規(guī)定。干燥失重 取本品，在60減壓干燥4小時，減失重量不得超過0.5%（中國藥典2005年版二部附錄 L）.灼熾殘渣 取本品1.0g，依法檢查（中國藥典2005年版二部附錄 N），遺留殘渣不得過0.1%。重金屬 取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢查（中國藥典2005年版二部附錄 H第二法），含重金屬不得過百萬分之二十。微生物限度 取本品，照微生物限度檢查法（中國藥典2005

16、年版二部附錄 J）檢查，細菌數(shù)應不得過1000個/克不得過500個/克；霉菌和酵母菌數(shù)應不得過100個/克不得過50個/克；每1克應不得檢出大腸埃希菌；活螨應不得檢出?！竞繙y定】 取本品約0.2g，精密稱定，加乙醇-水（4：1）50ml使溶解，照電位滴定法 （中國藥典2005年版二部附錄 A），用氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）滴定。每1ml氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）相當于34.54mg的C17H19N3O3S。 【類別】質(zhì)子泵抑制藥。【貯藏】遮光，密封，在干燥、冷處保存?！局苿?（1）奧美拉唑腸溶片 （2）奧美拉唑腸溶膠囊1.2藥用微丸丸芯（蔗糖型）藥用微丸丸芯（蔗糖型）Yao

17、yongweiwan Wanxin (Zhetang Xing)Sugar Spheres本品系由蔗糖與淀粉制成的蔗糖丸芯。按干燥品計算，含蔗糖（C12H22O11）為62.5%91.5%?！拘誀睢?本品為白色或類白色近圓形顆粒。比旋度 取本品約10g，精密稱定，置100ml量瓶中，加水適量，超聲使蔗糖溶解，加水稀釋至刻度，搖勻，減壓濾過，取續(xù)濾液依法檢查（中國藥典2005年版二部附錄 E），比旋度為+41º至+61º，相當于按干燥品計算，含蔗糖（C12H22O11）為62.5%91.5%?！捐b別】 （1）取比旋度項下的不溶物0.2g，加水3ml，搖勻，煮沸，放冷，即成類白

18、色半透明狀的凝膠狀物。（2）取比旋度項下的溶物0.1g，加水20ml，搖勻，加碘試液數(shù)滴，即顯藍色或藍黑色，加熱后逐漸褪色，放冷，藍色復現(xiàn)?！緳z查】 粒度 取本品20g，依法檢查（中國藥典2005年版二部附錄 E第二法2），通過標示粒徑上限的量不得少于90%，通過標示粒徑下限的量不得多于10%。干燥失重 取本品，在105干燥4小時，減失重量不得過4.0%（中國藥典2005年版二部附錄 L）。熾灼殘渣 取本品2.0g，依法檢查（中國藥典2005年版二部附錄），遺留殘渣不得過0.25%。重金屬 取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢查（中國藥典2005年版二部附錄 H第二法），含重金屬不得過百萬分之五。

19、微生物限度 取本品，照微生物限度檢查法（中國藥典2005年版二部附錄 J）檢查，細菌數(shù)應不得過1000個/克不得過500個/克；霉菌和酵母菌數(shù)應不得過100個/克不得過50個/克；每1克應不得檢出大腸埃希菌；活螨應不得檢出?！绢悇e】 賦形劑?！疽?guī)格】 粒徑0.31.2mm0.91.2mm?！举A藏】 密封，在干燥處保存。1.3羥丙甲纖維素(E3) 羥丙甲纖維素(E3) iangbingjia Xianweisu Hypromellose 本品為2-羥丙基醚甲基纖維素。按干燥品計算，含甲氧基（-OCH3）應為28.0%30.0%，含羥丙氧基（-OCH2CHOHCH3）應為7.0%12.0%?！拘誀?/p>

20、】 本品為白色或類白色纖維狀或顆粒狀粉末；無臭。本品在無水乙醇、乙醚、丙酮中幾乎不溶；在冷水中溶脹成澄清或微渾濁的膠體溶液?！捐b別】 (1)取本品1g，加熱水（8090）100ml，不斷攪拌，在冰浴中冷卻，成黏性液體；取2ml置試管中，沿管壁緩緩加0.035%蒽酮的硫酸溶液1ml，放置5分鐘，在兩液接界面處顯藍綠色環(huán)。 （2）取鑒別(1)項下的黏性液體適量，傾注在玻璃板上，俟水分蒸發(fā)后，形成一層有韌性的薄膜。【檢查】 酸堿度 取本品1.0g，加水100ml溶解后，依法測定（附錄H），pH值應為5.08.0.黏度 適合黏度<600mpa.s的樣品。精確稱取等同于4.000g干燥品的樣品，倒

21、入一已加有熱水的燒杯中，并加熱水至200.0g，以400±50 r/min 攪拌10-20分鐘直至樣品潤濕和分散。必要時用抹刀把附于杯壁的粉末刮入溶液，然后繼續(xù)在低于10水浴中攪拌20-40分鐘。必要時去除氣泡，用冷水調(diào)整溶液為200.0g，如有泡沫，用抹刀除去。用毛細管黏度計測量運動黏度（）；測量溶液密度，計算動力黏度，即。黏度應為2.43.6mpa*s。水中不溶物 取本品1.0g，置燒杯中，加熱水（8090）100ml溶脹約15分鐘，然后在冰浴中冷卻，加水300ml，并充分攪拌，用經(jīng)105干燥至恒重的1號垂熔玻璃坩堝濾過，燒杯用水洗凈，洗液并入上述垂熔玻璃坩堝中，濾過，在105干

22、燥至恒重，遺留殘渣不得超過5mg（0.5%）。干燥失重 取本品，在105干燥2小時，減失重量不得過5.0%（附錄 L）.熾灼殘渣 取本品1.0g，依法檢查（附錄 N），遺留殘渣不得過1.5%。重金屬 取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢查（附錄 H 第二法），含重金屬不得過百萬分之二十。砷鹽 取本品1.0g，加氫氧化鈣1.0g，混合，加水攪拌均勻，干燥后，先用小火燒灼使炭化，再在600熾灼使完全灰化，放冷，加鹽酸5ml與水23ml使溶解，依法檢查（附錄 J 第一法），應符合規(guī)定（0.0002%）。微生物限度 取本品，照微生物限度檢查法（中國藥典2005年版二部附錄 J）檢查，細菌數(shù)應不得過1000

23、個/克不得過500個/克；霉菌和酵母菌數(shù)應不得過100個/克不得過50個/克；每1克應不得檢出大腸埃希菌；活螨應不得檢出。【含量測定】 甲氧基 取本品，精密測定，照甲氧基測定法（附錄 G）測定，測得的甲氧基量（%）扣除羥丙氧基量（%）與（31/75*0.93）的乘積，即得。羥丙氧基 取本品約0.1g，精密稱定，照羥丙氧基測定法（附錄 F）測定，即得?！绢悇e】 藥用輔料?！举A藏】 密閉保存。1.4 聚山梨酯80聚山梨酯80 Jushanlizhi 80Polysorbate 80本品為聚氧乙烯20山梨醇酐單油酸酯?！拘誀睢?本品為淡黃色至橙黃色的黏稠液體；微有特臭，味微苦略澀，有溫熱感。本品在水

24、、乙醇、甲醇或乙酸乙酯中易溶，在礦物油中極微溶解。相對密度 本品的相對密度（附錄 A 韋氏比重秤法）為1.061.09。黏度 本品的運動黏度（附錄 G 第一法），在25時(毛細管內(nèi)徑為3.44.2mm)為350550mm2/s。酸值 取本品10g，精密稱定，置250ml錐形瓶中，加中性乙醇(對酚酞指示液顯中性)50ml，溶解后，附回流冷凝器煮沸10分鐘，放冷，加酚酞指示液5滴，用氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)滴定，酸值（附錄 H）不大于2.2。皂化值 本品的皂化值（附錄 H）為4560。羥值 本品的羥值（附錄 H）為6580。碘值 本品的碘值（附錄 H）為1824。【鑒別】 (1)取本品的

25、水溶液(120)5ml，加氫氧化鈉試液5ml，煮沸數(shù)分鐘，放冷，用稀鹽酸酸化，顯乳白色渾濁。(2)取本品的溶液(120)，滴加溴試液，溴試液即褪色。(3)取本品6ml，加水4ml混勻，呈膠狀物。(4)取本品的溶液(120)10ml，加硫氰酸鈷銨溶液(取硫氰酸銨17.4g與硝酸鈷2.8g，加水溶解成100ml)5ml，混勻，再加三氯甲烷5ml，振搖混合，靜置后，三氯甲烷層顯藍色?！緳z查】 酸堿度 取本品0.50g，加水10ml溶解后，依法測定（附錄 H），pH值應為5.08.0。顏色 取本品10ml，與同體積的對照液(取比色用重鉻酸鉀液8.0ml與比色用氯化鈷液0.8ml，加水至10ml)比較，

26、不得更深。凍結(jié)試驗 取本品，置玻璃容器內(nèi)，于5±2放置24小時，不得凍結(jié)。水分 取本品，照水分測定法（附錄 M第一法）測定，含水分不得過3.0。熾灼殘渣 取本品1.0g，依法檢查（中國藥典2005年版二部附錄 N），遺留殘渣不得過0.2。重金屬 取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢查（附錄 H第二法），含重金屬不得過百萬分之十。微生物限度 取本品，照微生物限度檢查法（中國藥典2005年版二部附錄 J）檢查，細菌數(shù)應不得過1000個/毫升不得過500個/毫升；霉菌和酵母菌數(shù)應不得過100個/毫升不得過50個/毫升；每1毫升應不得檢出大腸埃希菌；活螨應不得檢出?！绢悇e】 藥用輔料。【貯藏】

27、遮光，密封保存。1.5 丙二醇丙二醇BingerchunPropylene Glycol本品為1,2-丙二醇。【性狀】本品為無色澄明的黏稠液體;無臭，味稍甜；有引濕性。本品與水、乙醇和三氯甲烷能任意混溶。相對密度本品的相對密度(附錄 )在25時應為1.0351.037?！捐b別】本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜（光譜集圖706圖）一致?！緳z查】酸度取本品10.0ml，加新沸過的冷水50ml溶解后，加溴麝香草酚藍指示液3滴,用氫氧化鈉滴定液(0.01mol/L)滴定至溶液顯藍色,所耗體積不得大于0.50ml。氯化物取本品1.0ml，依法檢查(附錄),與標準氯化鈉溶液7.0ml制成的對照液比較，不

28、得更濃(0.007)。硫酸鹽取本品5.0ml，依法檢查(附錄),與標準硫酸鉀溶液3.0ml制成的對照液比較，不得更濃(0.006)。氧化性物質(zhì)取本品5.0ml，置碘量瓶中，加碘化鉀試液1.5ml與稀硫酸2ml，密塞, 在暗處放置15分鐘,加淀粉指示液2ml，如顯藍色，用硫代硫酸鈉滴定液(0.005mol/L)滴定至藍色消失，所耗體積不得過0.2ml。水分取本品適量，照水分測定法(附錄 第一法A)測定,含水分不得過0.2。熾灼殘渣取本品50g，加熱至燃燒，即停止加熱，使自然燃燒至干,于700800熾灼至恒重，遺留殘渣不得過3.5mg。重金屬取本品4.0ml，加水19ml與醋酸鹽緩沖液(pH3.5

29、)2ml，混勻，依法檢查(附錄第一法)，含重金屬不得過百萬分之五。微生物限度 取本品，照微生物限度檢查法（中國藥典2005年版二部附錄 J）檢查，細菌數(shù)應不得過100個/ml40個/ml；霉菌和酵母菌數(shù)應不得過100個/ml不得過40個/ml；每1ml應不得檢出金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌；活螨應不得檢出。【類別】藥用輔料，溶劑。【貯藏】密封，在干燥處保存。6 聚乙二醇6000聚乙二醇6000Juyierchun 6000Macrogol 6000本品為環(huán)氧乙烷和水縮聚而成的混合物，分子式以HO(CH2CH2O)nH表示，其中n代表氧乙烯基的平均數(shù)。 【性狀】 本品為白色蠟狀固體薄片或顆粒狀粉

30、末；略有特臭。 本品在水或乙醇中易溶，在乙醚中不溶。 凝點 本品的凝點（附錄 D）為5358。 黏度 取本品25.0g ，置100ml 量瓶中，加水溶解并稀釋至刻度，搖勻，用毛細管內(nèi)徑為1.0mm 的平氏黏度計，依法測定（附錄 G 第一法），在40時的運動黏度為10.516.5mm2/S。 【檢查】 平均分子量 取本品約12.5g ，精密稱定，置干燥的250ml 具塞錐形瓶中，加入吡啶25ml，加溫使溶解，放冷，精密加鄰苯二甲酸酐的吡啶溶液（取鄰苯二甲酸酐14g ，溶于無水吡啶100ml 中，放置過夜，備用）25ml，搖勻，置沸水浴中，加熱3060分鐘，取出，冷卻，精密加入氫氧化鈉滴定液(0.

31、5mol/L)50ml，以酚酞的吡啶溶液(1100)為指示劑，用氫氧化鈉滴定液（0.5mol/L）滴定至顯紅色，并將滴定的結(jié)果用空白試驗校正。供試量(g) 與4000的乘積，除以消耗氫氧化鈉滴定液(0.5mol/L)的容積(ml)，即得供試品的平均分子量，應為54007800。酸度 取本品1.0g,加水20ml溶解后,依法測定(附錄 H),pH值應為4.07.0 。 溶液的澄清度與顏色 取本品5.0g，加水50ml溶解后，溶液應澄清無色；如顯渾濁，與2號濁度標準液（附錄 B）比較，不得更濃；如顯色，與黃色2號標準比色液（附錄 A第一法）比較，不得更深。熾灼殘渣 不得過 0.2（附錄 N）。 微

32、生物限度 取本品，照微生物限度檢查法（中國藥典2005年版二部附錄 J）檢查，細菌數(shù)應不得過1000個/克不得過500個/克；霉菌和酵母菌數(shù)應不得過100個/克不得過50個/克；每1克應不得檢出大腸埃希菌；活螨應不得檢出?！绢悇e】 藥用輔料。 【貯藏】 密封，在干燥處保存。 1.7 磷酸氫二鈉磷酸氫二鈉LinsuanqingernaDisodium hydrogen phosphateNa2HPO4·12H2O 358.14【性狀】本品為無色或白色結(jié)晶物，在干燥空氣中易風化。易溶于水，不溶于乙醇?！捐b別】取本品1g，用水稀釋至20ml，溶液顯磷酸鹽和鈉鹽的鑒別反應（附錄）?！緳z查】p

33、H值 取本品1g，加水20ml使溶解，依法測定（附錄 H），pH值應為9.19.4。溶液的澄清度與顏色 取本品2g，加水20ml使溶解,溶液應澄清無色。水分 取本品10g，先在40干燥3h，再在120干燥4h，減失重量應為57.061.0%。微生物限度 取本品，依法（5-02048）檢查，細菌數(shù)應不得過1000個/g不得過500個/g；霉菌和酵母菌數(shù)應不得過100個/g不得過50個/g；每1g應不得檢出大腸埃希菌；活螨應不得檢出?！竞繙y定】 稱取樣品5g，準確至0.0002g，溶于100ml新煮沸過的冷水中，用硫酸滴定液（0.5mol/l）滴定至pH4.4為終點。 樣品的含量X1(Na2HP

34、O4的質(zhì)量百分數(shù)表示)按下式計算： X1=2V·C×0.1420/m·（1X2）×100式中: V-樣品消耗硫酸滴定液的體積,ml； C-硫酸滴定液的濃度,mol/l； m-樣品的質(zhì)量,g； X2-樣品含水的百分含量； 0.1420-與1.00ml硫酸滴定液（0.5mol/l）相當?shù)囊钥吮硎镜牧姿釟涠c的質(zhì)量。本品以Na2HPO4 計，含量應不低于98.0。 本標準參照中華人民共和國醫(yī)藥行業(yè)標準YY0237-1996制定。1.8 磷酸三鈉磷 酸 三 鈉Linsuansannatri-Sodium phosphate dodecahydrate 本品含磷酸

35、三鈉（Na3PO4·12H20）應不得低于98.0%。【性狀】 本品為無色或白色結(jié)晶，溶于水，不溶于乙醇。【檢查】 微生物限度 取本品，照微生物限度檢查法（中國藥典2005年版二部附錄 J）檢查，細菌數(shù)應不得過1000個/克不得過500個/克；霉菌和酵母菌數(shù)應不得過100個/克不得過50個/克；每1克應不得檢出大腸埃希菌；活螨應不得檢出?！竞繙y定】稱取7g樣品（精確至0.0001g），溶于40ml水中，加入100.00mL鹽酸滴定液0.5mol/L,緩緩煮沸除去二氧化碳，冷卻，用校正過的酸度計（精度為0.02pH單位），以玻璃電極為指示電極，飽和甘汞電極為參比電極，用氫氧化鈉滴定液

36、0.5mol/L滴定至pH值為4.1，記下用量，繼續(xù)用氫氧化鈉滴定液0.5mol/L滴定至pH值為8.8，再記下用量。 以質(zhì)量百分數(shù)表示的磷酸三鈉的含量（X）按式（1）或（2）計算：當A>2B時， B×380.1X= ×100% m當A<2B時 （A-B）×380.1X= ×100% m 100.00c-V1c1A= ×100% 1000 V2c1B= ×100% 1000式中： A-滴定到pH4.1時相當于鹽酸的用量，mol; B-從pH值4.1滴定到pH值8.8時氫氧化鈉的用量，mol; c-鹽酸滴定液的濃度，mol/

37、L; c1-氫氧化鈉滴定液的濃度，mol/L; V1-氫氧化鈉滴定液的體積（滴定至pH值4.1時），mL; V2-氫氧化鈉滴定液的體積(從pH值4.1滴定到pH值8.8時),mL 380.1-磷酸三鈉的摩爾質(zhì)量M(Na3PO4·12H20),g/mol; m-樣品的質(zhì)量,g。本標準參照HG/T3493-2000制訂1.9 Eudragit(L30D-55) 甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散體 Jiajibingxisuan-Bingxisuanyizhi Gongjuwu shuifensanti Methacrylic Acid-Ethyl AcrylateCopolymer(1

38、:1)Dispersion 30 percent平均分子量約為250，000的甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯（1：1）共聚物的30%水分散體。固體物中含0.7%的十二烷基硫酸鈉和2.3%吐溫80為乳化劑。按干燥品計算，含甲基丙烯酸（C4H6O2）單元應為46.0%50.6%。【性狀】 本品為乳白色低黏度的液體，具有微弱的特殊氣味。本品能與任何比例的水混溶，呈乳白色。與丙酮、乙醇和異丙醇（1：5）混合，開始會有沉淀析出，加過量溶劑后溶解成透明或略微渾濁的黏性溶液。本品能與1mol/L氫氧化鈉（1：2）混合成透明或略微渾濁的黏性溶液。相對密度 取本品，依法測定相對密度（中國藥典2005年版二部附錄 A），

39、應為1.0621.072。黏度 取本品，用旋轉(zhuǎn)式黏度計Brookfield DV-I型轉(zhuǎn)子S41,轉(zhuǎn)速每分鐘30轉(zhuǎn)，依法測定（中國藥典2005年版二部附錄 G 第二法）。在20時的動力黏度應為310mPa.s。酸度 照含量測定項下方法測定，以測得的甲基丙烯酸單元（百分含量值）乘以6.517，應為300330?！捐b別】 (1)取本品約0.1ml，置蒸發(fā)皿中，在水浴上蒸干，殘渣加甲醇數(shù)滴使溶解，滴于溴化鉀片上，置紅外燈下干燥，依法測定（中國藥典2005年版二部附錄 C），本品的紅外光吸收圖譜應與所附的對照圖譜一致。(2)取本品，倒在玻璃板上，待揮發(fā)至干后，應形成一透明的膜?！緳z查】 酸度 取本品，

40、依法測定（中國藥典2005年版二部附錄 H），pH值應為2.03.0。蒸發(fā)后殘留物量 取本品約1g，精密稱定，置水浴蒸發(fā)至干，再在110干燥3小時，遺留殘物量應為本品的28.5%31.5%。凝固物 取本品100.0g，用預先精密稱重的8號篩濾過，殘渣用水洗滌至洗出液澄清，殘留物于105干燥后稱重，其重量不得超過1.0g（1%）。熾灼殘渣 取本品，依法檢查（中國藥典2005年版二部附錄 N），遺留殘渣不得過0.1%。重金屬 取熾灼殘渣檢查項下遺留的殘渣，依法檢查（中國藥典2005年版二部附錄 H 第二法），含量金屬不得過百萬分之二十。砷鹽 取本品1.0g，置凱氏燒瓶中，加硫酸8ml于電爐上灼燒至

41、碳化，放冷，小心滴加過氧化氫溶液至溶液無色，于電爐上再加熱至有白煙出現(xiàn)，放冷，用水30ml移至測砷瓶中，依法檢查（中國藥典2005年版二部附錄 J 第一法），含砷鹽不得過0.0002%。單體 照高效液相色譜法（中國藥典2005年版二部附錄 D）測定。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；取磷酸鹽緩沖液（取含十二個結(jié)晶水的磷酸氫二鈉8.953g，磷酸二氫鉀3.400g，加水溶解并稀釋至1000ml，用稀磷酸調(diào)pH至2.0）700ml加甲醇至1000ml為流動相；檢測波長為202nm。甲基丙烯酸峰與丙烯酸乙酯峰的分離度應不低于2.0.對照品溶液的制備 取甲基丙烯酸對照品和丙烯酸

42、乙酯對照品各約10mg，分別精密稱定，置同一100ml量瓶中，加甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取2ml，置100ml量瓶中，用甲醇稀釋至刻度，搖勻，精密量取50ml，精密加水25ml，搖勻，即得。供試品溶液的制備 精密稱取本品約2g，置100ml量瓶中，加甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取50ml，精密加水25ml，搖勻，即得。測定法 精密量取對照品溶液和供試品溶液各20µl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標法以峰面積計算即得。本品中含甲基丙烯酸單體和丙烯酸乙酯單體的總量不得過0.01%。微生物限度 取本品，照微生物限度檢查法（中國藥典2005年版二部附錄 J）檢查，細菌

43、數(shù)應不得過1000個/克不得過500個/克；霉菌和酵母菌數(shù)應不得過100個/克不得過50個/克；每1克應不得檢出大腸埃希菌；活螨應不得檢出?！竞繙y定】 取本品約0.8g精密稱定，置燒杯中，加水100ml，混勻，照電位滴定法（中國藥典2005版二部附錄 A），用氫氧化鈉滴定液（0.5mol/L）滴定，并將滴定結(jié)果用空白試驗校正。每1ml的氫氧化鈉滴定液（0.5mol/L）相當于43.045mg的甲基丙烯酸（C4H6O2）單元?！绢悇e】 藥用輔料?！举A藏】 密閉，在30下保存。防止冰凍。【生產(chǎn)國別及生產(chǎn)廠】 德國 Rohm GmbH【復核單位】 廣州市藥品檢驗所附：對照紅外光譜圖1.10 滑石粉

44、滑石粉HuashifenPULVIS TALCI本品系滑石經(jīng)精選凈化、粉碎、干燥制成。 【性狀】 本品為白色或類白色、微細、無砂性的粉末，手摸有滑膩感。氣微，無味。 本品在水、稀鹽酸或稀氫氧化鈉溶液中均不溶解。 【鑒別】 (1) 取本品粉末0.2g，置鉑坩堝中，加等量氟化鈣或氟化鈉粉末，攪拌，加硫酸5ml,微熱，立即將懸有 1滴水的鉑坩堝蓋蓋上，稍等片刻，取下坩堝蓋，水滴出現(xiàn)白色渾濁。 (2) 取本品粉末0.5g，置燒杯中，加入鹽酸溶液(410)10ml ，蓋上表面皿，加熱至微沸，不時搖動燒杯，并保持微沸40分鐘，取下，用快速濾紙濾過，用水洗滌殘渣45次。取殘渣約0.1g，置鉑坩堝中，加入硫酸

45、(12)10滴和氫氟酸5ml,加熱至冒三氧化硫白煙時，取下冷卻后，加水10ml使溶解,取溶液2滴。加鎂試劑(取對硝基偶氮間苯二酚0.01g溶于 4氫氧化鈉溶液1000ml中）1 滴，滴加氫氧化鈉溶液(410) 使成堿性，生成天藍色沉淀。 【檢查】 酸堿度 取本品10g ，加水50ml，煮沸30分鐘，時時補充蒸失的水分，濾過。濾液遇石蕊試紙應顯中性反應。 水中可溶物 取本品5g，加水30ml，煮沸30分鐘，時時補充蒸失的水分，放冷，濾過，濾渣加水5ml 洗滌，洗液與濾液合并，蒸干，在 105干燥 1小時，遺留殘渣不得過 5mg(0.1) 。 酸中可溶物 取本品1g，加稀鹽酸20ml，在50浸漬1

46、5分鐘，濾過。取濾液10ml，加稀硫酸1ml ，蒸干，熾灼至恒重，遺留殘渣不得過7.5mg(1.5)。 鐵鹽 取本品10g ，加水30ml，加熱煮沸30分鐘，隨時補充蒸失的水分，放冷，濾過，濾液加稀鹽酸與亞鐵氰化鉀試液各1ml,不得即時顯藍色。 熾灼失重 取本品，在600700熾灼至恒重，減失重量不得過5.0。 微生物限度 取本品，照微生物限度檢查法（中國藥典2005年版二部附錄 J）檢查，細菌數(shù)應不得過1000個/克不得過500個/克；霉菌和酵母菌數(shù)應不得過100個/克不得過50個/克；每1克應不得檢出大腸埃希菌；活螨應不得檢出。 【性味與歸經(jīng)】 【功能與主治】 同滑石。 【用法與用量】 1

47、020g，包煎。外用適量。 【貯藏】 密閉。 2. 包裝材料質(zhì)量標準 （一）空心明膠硬膠囊1.規(guī)格：2#2.色澤：淺藍色（上）和米黃色（下）3.其它要求：照空心明膠硬膠囊質(zhì)量標準及檢驗操作規(guī)程(SM-70001)執(zhí)行。（二）口服固體藥用高密度聚乙烯瓶1.料性：高密度聚乙烯。2.規(guī)格：30ml（B型）。瓶子全高(mm)瓶身外徑(mm)瓶口內(nèi)徑(mm)瓶口外徑(mm)重量(g)滿口容量(ml)55.90±0.5034.10±0.5021.40±0.5024.20±0.506.70±0.5036.00±1.003.瓶蓋：與上配套的乳白色高密

48、度聚乙烯蓋，內(nèi)襯底塑墊及封口鋁箔。4.其它要求：照口服固體藥用高密度聚乙烯瓶質(zhì)量標準及檢驗操作規(guī)程(SM-70005)執(zhí)行。（三）藥用硅膠1.重量：1.0g。2.其它要求：照藥用硅膠質(zhì)量標準及檢驗操作規(guī)程（SM-70007）執(zhí)行。（四）瓶簽1.料性：銅版紙不干膠。2.尺寸：8.8×2.8cm3.印刷：詳見包裝材料設計簽字稿或首件。（五）白板紙小盒1.紙質(zhì)：白板紙。2.尺寸：4.0×4.0×6.5cm。3.印刷：詳見包裝材料設計簽字稿或首件。4.其它要求：照白板紙紙盒質(zhì)量標準及檢驗操作規(guī)程(SM-70008)執(zhí)行。（六）收縮膜尺寸： 寬度：300±1mm

49、厚度：0.03±0.001mm（七）瓦楞紙箱1.尺寸：34×25.5×21.5cm (14粒/瓶，配套墊板2塊)34×21.5×17.5cm (21粒/瓶，配套墊板3塊)2.印刷文字：詳見包裝材料設計簽字稿或首件。 3.其它要求：照瓦楞紙箱質(zhì)量標準及檢驗操作規(guī)程（SM-70009）執(zhí)行（八）說明書1.印刷文字：詳見包裝材料設計簽字稿或首件。2.其它要求：照說明書質(zhì)量標準及檢驗操作規(guī)程（SM-70019）執(zhí)行。（九）產(chǎn)品合格證1.印刷文字：詳見包裝材料設計簽字稿或首件。2.其他要求：照產(chǎn)品合格證質(zhì)量標準及檢驗操作規(guī)程（SM-70020）執(zhí)行。3.

50、中間產(chǎn)品質(zhì)量標準名 稱檢驗項目標 準 規(guī) 定檢驗方法腸溶微丸性狀應為白色或類白色小丸或顆粒，均勻一致目測粒度能過14目但不能過22目篩篩網(wǎng)水分不得過3.0%快速水分測定儀含量測定含奧美拉唑（C17H19N3O3S）應為0.0780.108mg/mg高效液相色譜法膠囊內(nèi)容物應為白色或類白色小丸或顆粒目測裝量差異限度為±10%天平釋放度不低于標示量的80%智能溶出儀聚乙烯塑料瓶包裝熱合應嚴密，無滲漏目測批號清晰正確，高低適中目測裝量準確目測4.成品質(zhì)量標準4.1.法定標準與內(nèi)控標準對照表檢驗項目成 品 標 準內(nèi)控標準性狀本品內(nèi)容物為白色或類白色腸溶小丸或顆粒。同法定標準鑒別（1）取本品內(nèi)容物的細粉適量（約相當于奧美拉唑10mg），加0.1m