第八章細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

1、第一節(jié)第一節(jié) 概述概述 一、細(xì)胞通訊一、細(xì)胞通訊 二、二、信號轉(zhuǎn)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)導(dǎo)系統(tǒng)及其特性（暫不講）系統(tǒng)及其特性（暫不講）（一）細(xì)胞通訊的方式細(xì)胞通訊的方式（1）通過分泌化學(xué)信號進(jìn)行通訊 （2）接觸性依賴的通訊（3）動物細(xì)胞通過間隙連接以及植物細(xì)胞間通過胞間連絲實(shí)現(xiàn)代謝偶聯(lián)或電偶聯(lián). 細(xì)胞分泌化學(xué)信號的作用方式細(xì)胞分泌化學(xué)信號的作用方式（見下一頁示意圖）（見下一頁示意圖）（1）內(nèi)分泌內(nèi)分泌（endocrineendocrine）內(nèi)分泌腺內(nèi)分泌腺 激素激素 血液循環(huán)血液循環(huán) 靶器官（靶細(xì)胞）靶器官（靶細(xì)胞）（2 2）旁分泌旁分泌（paracrineparacrine）信號細(xì)胞信號細(xì)胞 局部化學(xué)介質(zhì)局

2、部化學(xué)介質(zhì) 細(xì)胞外液細(xì)胞外液 臨近靶細(xì)胞臨近靶細(xì)胞（3 3）自分泌自分泌（autocrineautocrine）分泌細(xì)胞分泌細(xì)胞 分泌物分泌物 細(xì)胞自身受體細(xì)胞自身受體( (靶細(xì)胞是該細(xì)胞自身靶細(xì)胞是該細(xì)胞自身) )（4 4）化學(xué)突觸化學(xué)突觸（chemical synapsechemical synapse神經(jīng)元神經(jīng)元 神經(jīng)信號神經(jīng)信號( (神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽) ( ) ( 突觸突觸 ) ) 靶細(xì)胞靶細(xì)胞接觸性依賴的通訊接觸性依賴的通訊 細(xì)胞間細(xì)胞間直接直接接觸，信號分子與受體都是細(xì)胞的跨膜蛋白。這種通訊方式接觸，信號分子與受體都是細(xì)胞的跨膜蛋白。這種通訊方式在胚胎發(fā)育過程中對組

3、織內(nèi)相鄰細(xì)胞的分化具有重要作用。在胚胎發(fā)育過程中對組織內(nèi)相鄰細(xì)胞的分化具有重要作用。（胚胎誘導(dǎo)）（胚胎誘導(dǎo)）down細(xì)胞通訊方式細(xì)胞通訊方式（二）細(xì)胞的信號分子與受體（二）細(xì)胞的信號分子與受體 1.細(xì)胞的信號分子細(xì)胞的信號分子 2.受體受體 3.第二信使與分子開關(guān)第二信使與分子開關(guān)1.細(xì)胞的信號分子細(xì)胞的信號分子 （1）化學(xué)信號根據(jù)其溶解性分為）化學(xué)信號根據(jù)其溶解性分為:親脂性信號分子分子小、疏水性強(qiáng)、可透膜與胞內(nèi)受體結(jié)合。如甾類激分子小、疏水性強(qiáng)、可透膜與胞內(nèi)受體結(jié)合。如甾類激素和甲狀腺素素和甲狀腺素. .親水性信號分子分子較大、親水性強(qiáng)、不能透膜、只能與胞外受體結(jié)合。分子較大、親水性強(qiáng)、不

4、能透膜、只能與胞外受體結(jié)合。氣體性信號分子(NO)可以透膜直接激活效應(yīng)酶。可以透膜直接激活效應(yīng)酶。 （2）根據(jù)作用方式分為）根據(jù)作用方式分為內(nèi)分泌信號、旁分泌信號、突觸信號、接內(nèi)分泌信號、旁分泌信號、突觸信號、接觸依賴性信號觸依賴性信號2.受體受體 （1）什么是受體？）什么是受體？ 受體是能特異識別并選擇性結(jié)合某種信號分受體是能特異識別并選擇性結(jié)合某種信號分子（配體）的大分子。子（配體）的大分子。與配體結(jié)合后，通過與配體結(jié)合后，通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)產(chǎn)生胞內(nèi)信號，繼而引發(fā)一系列生信號轉(zhuǎn)導(dǎo)產(chǎn)生胞內(nèi)信號，繼而引發(fā)一系列生化反應(yīng)，最終導(dǎo)致某一生物學(xué)效應(yīng)?；磻?yīng)，最終導(dǎo)致某一生物學(xué)效應(yīng)。 （2）受體的特征受體的

5、特征: :多為多為糖糖蛋白蛋白 ，少數(shù)是糖脂，少數(shù)是糖脂, ,包括與包括與配體結(jié)合的區(qū)域配體結(jié)合的區(qū)域以及以及產(chǎn)生效應(yīng)的區(qū)域產(chǎn)生效應(yīng)的區(qū)域。具有具有結(jié)合結(jié)合特異性和特異性和效應(yīng)效應(yīng)特異性。特異性。 （3）根據(jù)在靶細(xì)胞上的存在位置分為）根據(jù)在靶細(xì)胞上的存在位置分為 胞內(nèi)受體和胞外受體胞內(nèi)受體和胞外受體 胞內(nèi)受體和胞外受體胞內(nèi)受體和胞外受體細(xì)胞內(nèi)受體細(xì)胞內(nèi)受體: : 為胞外為胞外親脂親脂性信號分子所激活性信號分子所激活如如: :甾類激素甾類激素、甲狀腺素甲狀腺素、維生素維生素D D和視黃酸和視黃酸細(xì)胞表面受體細(xì)胞表面受體: : 為胞外為胞外親水親水性信號分子所激活性信號分子所激活 細(xì)胞表面受體分屬

6、三大家族細(xì)胞表面受體分屬三大家族： 離子通道耦聯(lián)的受體（離子通道耦聯(lián)的受體（ion-channel-linked receptorion-channel-linked receptor）G-G-蛋白耦聯(lián)的受體（蛋白耦聯(lián)的受體（G-protein-linked receptorG-protein-linked receptor）酶耦連的受體（酶耦連的受體（enzyme-linked receptorenzyme-linked receptor）親水性信號親水性信號親脂性信號親脂性信號胞外受胞外受體體胞內(nèi)受胞內(nèi)受體體胞外受體和胞內(nèi)受體胞外受體和胞內(nèi)受體3.第二信使與分子開關(guān)第二信使與分子開關(guān) （1

7、）細(xì)胞外信號（化學(xué)信號和物理信號）及某些環(huán)境刺激信號就是細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中的初級信號，即第一信使（first messenger）。 由胞外刺激信號激活或抑制的、具有生理調(diào)節(jié)活性的細(xì)胞內(nèi)因子稱細(xì)胞信號傳導(dǎo)過程中的次級信號或第二信使(second messenger)。 （2）主要的第二信使: cAMP, cGMP, IP3, DG（Ca 2+被視為第三信使）（3）分子開關(guān)(P224)在細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中，存在正負(fù)兩種相輔相成的反饋調(diào)節(jié)機(jī)制，對信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的每一步反應(yīng)既有激活作用，又有相應(yīng)的失活效應(yīng)，而且兩者對系統(tǒng)的功能同等重要。我們稱這兩種正反同時存在的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)機(jī)制為分子開關(guān)。作為分子開關(guān)的蛋

8、白質(zhì)可分為兩類: 活性由蛋白激酶和蛋白磷酸酶控制； 活性由GTP或GDP結(jié)合控制。參見下頁圖參見下頁圖兩種類型的分子開關(guān)兩種類型的分子開關(guān)第二節(jié)第二節(jié) 細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)激素結(jié)合位點(diǎn)激素結(jié)合位點(diǎn)抑制蛋白復(fù)合物抑制蛋白復(fù)合物轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域基因結(jié)合位點(diǎn)基因結(jié)合位點(diǎn)胞內(nèi)受體未與胞內(nèi)受體未與激素結(jié)合，抑激素結(jié)合，抑制蛋白復(fù)合物制蛋白復(fù)合物阻礙受體與基阻礙受體與基因結(jié)合因結(jié)合胞內(nèi)受體與激胞內(nèi)受體與激素結(jié)合，抑制素結(jié)合，抑制蛋白復(fù)合物被蛋白復(fù)合物被解離解離抑制蛋白復(fù)合抑制蛋白復(fù)合物被解離后，物被解離后，受體與基因結(jié)受體與基因結(jié)合，基因轉(zhuǎn)錄合，基因轉(zhuǎn)錄被激活被激活

9、細(xì)胞內(nèi)受體細(xì)胞內(nèi)受體DNA一、細(xì)胞內(nèi)核受體及其對基因表達(dá)的調(diào)節(jié)一、細(xì)胞內(nèi)核受體及其對基因表達(dá)的調(diào)節(jié)二二、NO作為氣體信號分子進(jìn)入靶細(xì)胞作為氣體信號分子進(jìn)入靶細(xì)胞直接與酶結(jié)合直接與酶結(jié)合 (1)NO 為脂溶性自由基性質(zhì)的可以迅速跨膜結(jié)合靶細(xì)胞的氣體分子。 (2)NO的合成： L-Arg+NADPH -NO+L-瓜氨酸NO合酶合酶 (NOS)心絞痛的治療機(jī)理心絞痛的治療機(jī)理下一頁亞基-被異戊?；╥soprenylated）修飾連在膜上；亞基-被豆蔻酸化（myristoylated）修飾連在膜上。G-蛋白結(jié)合位點(diǎn)蛋白結(jié)合位點(diǎn)配體結(jié)合位點(diǎn)配體結(jié)合位點(diǎn)細(xì)胞外細(xì)胞外G-蛋白蛋白耦聯(lián)耦聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)圖解受體

10、的結(jié)構(gòu)圖解G-蛋白耦聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)圖解蛋白耦聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)圖解上一頁1.環(huán)腺苷酸信號系統(tǒng)環(huán)腺苷酸信號系統(tǒng)（ cAMP信號通路信號通路） ATP cAMP 降解降解 cAMP是第二信使。是第二信使。ACAC是相對分子量為是相對分子量為150150KDKD的糖蛋白，跨膜的糖蛋白，跨膜1212次。在次。在MgMg2+2+或或MnMn2+2+的存在下，腺苷酸環(huán)化酶的存在下，腺苷酸環(huán)化酶催化催化ATPATP生成生成cAMPcAMP環(huán)腺苷酸磷酸二酯酶（環(huán)腺苷酸磷酸二酯酶（cAMPcAMP phosphodiesterasephosphodiesterase）：）：可降解可降解cAMPcAMP生成生成5 5-A

11、MP-AMP，起終止信號的作用起終止信號的作用 腺苷酸環(huán)化酶腺苷酸環(huán)化酶(AC)磷酸二脂酶磷酸二脂酶AC的結(jié)構(gòu)模型 cAMP的降解cAMP信號通路的組成信號通路的組成說明說明 (1) Rs和和Ri Rs是與是與Gs相互作用的激活型激素受體相互作用的激活型激素受體(如腎上腺素如腎上腺素受體受體) Ri 是與是與Gi相互作用的抑制型激素受體相互作用的抑制型激素受體; (如腎上腺素如腎上腺素受體受體) （2） Gs的調(diào)節(jié)作用的調(diào)節(jié)作用A:配體與受體Rs結(jié)合 受體活化 受體與Gs結(jié)合結(jié)合 Gs被激活被激活 Gs與與AC結(jié)合結(jié)合 AC被激活被激活 B:B:AC催化催化ATP生成生成cAMP Gs與與AC

12、分離分離 AC 、 Gs失活失活 Gi的調(diào)節(jié)作用的調(diào)節(jié)作用途徑一：配體與受體Ri結(jié)合 受體活化 受體與Gi結(jié)合結(jié)合 Gi被激活被激活 Gi與與AC結(jié)合結(jié)合 AC被抑制被抑制途徑二：Gi的的亞基復(fù)合物與Gs的的 亞基結(jié)合亞基結(jié)合 阻斷阻斷Gs的的 亞基與亞基與AC的結(jié)合的結(jié)合 AC被抑制被抑制例子例子：細(xì)菌毒素（霍亂毒素）的：細(xì)菌毒素（霍亂毒素）的G蛋白修飾作蛋白修飾作用用 霍亂毒素具有霍亂毒素具有ADP-核糖轉(zhuǎn)移酶活性核糖轉(zhuǎn)移酶活性,進(jìn)入進(jìn)入細(xì)胞催化胞內(nèi)的細(xì)胞催化胞內(nèi)的NAD+的的ADP-核糖基共價核糖基共價結(jié)合到結(jié)合到Gs的的 亞基上亞基上,致使致使Gs的的 亞基喪失亞基喪失了了GTP酶的活

13、性酶的活性,與與Gs的的 亞基結(jié)合的亞基結(jié)合的GTP不能水解成不能水解成GDP,結(jié)果結(jié)果GTP永久結(jié)合在永久結(jié)合在Gs的的 亞基上亞基上,使使Gs的的 亞基處于持續(xù)活化狀亞基處于持續(xù)活化狀態(tài)態(tài),因而腺苷酸環(huán)化酶不可逆地永久活化因而腺苷酸環(huán)化酶不可逆地永久活化. 霍亂病患者的癥狀是嚴(yán)重腹瀉霍亂病患者的癥狀是嚴(yán)重腹瀉,其主因其主因是是腺苷酸環(huán)化酶被腺苷酸環(huán)化酶被”鎖定鎖定”在活化狀態(tài)在活化狀態(tài),致使小腸上皮細(xì)胞中致使小腸上皮細(xì)胞中CAMP增加增加100倍以倍以上上,導(dǎo)致膜蛋白讓大量鈉離子和水持續(xù)導(dǎo)致膜蛋白讓大量鈉離子和水持續(xù)外流外流,產(chǎn)生嚴(yán)重腹瀉而脫水產(chǎn)生嚴(yán)重腹瀉而脫水.(3) cAMP信號通路的

14、主要效應(yīng)(P234) A.激活靶酶；激活靶酶； B.開啟基因表達(dá)開啟基因表達(dá)。 效應(yīng)的實(shí)現(xiàn)通過效應(yīng)的實(shí)現(xiàn)通過蛋白激酶蛋白激酶A（PKA）完成完成。 PKAPKA由由兩個催化亞基和兩個調(diào)節(jié)亞基組成，在沒有cAMP時， PKAPKA以鈍化復(fù)合體形式存在。 cAMP與調(diào)節(jié)亞基結(jié)合，改變調(diào)節(jié)亞基構(gòu)象，使調(diào)節(jié)亞基和催化亞基解離，釋放出催化亞基?；罨牡鞍准っ窤催化亞基可使細(xì)胞內(nèi)某些蛋白的絲氨酸或蘇氨酸殘基磷酸化，于是改變這些蛋白的活性，進(jìn)一步影響到相關(guān)基因的表達(dá)。蛋白激酶蛋白激酶A（4） cAMP信號通路的反應(yīng)鏈 該信號途徑涉及的反應(yīng)鏈可表示為：激素G蛋白偶聯(lián)受體G蛋白腺苷酸環(huán)化酶cAMP依賴cAMP的

15、蛋白激酶A基因調(diào)控蛋白基因轉(zhuǎn)錄next返回2.2.磷脂酰肌醇（磷脂酰肌醇（PIPI）雙信使信號通路雙信使信號通路 （1）PI通路所涉及的反應(yīng)鏈通路所涉及的反應(yīng)鏈胞外信號分子胞外信號分子細(xì)胞表面細(xì)胞表面G蛋白耦聯(lián)型受體蛋白耦聯(lián)型受體G蛋白蛋白磷脂酶磷脂酶C（PLC)IP3PIP2DG打開鈣庫打開鈣庫活化活化CAM激活靶酶激活靶酶激活激活PKC激活激活NaH轉(zhuǎn)運(yùn)體轉(zhuǎn)運(yùn)體胞內(nèi)胞內(nèi)pH上升上升底物蛋白底物蛋白磷酸化磷酸化基因基因轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄（2）PI信號通路的最大特點(diǎn) 通過胞外信號刺激，產(chǎn)生通過胞外信號刺激，產(chǎn)生兩種第二信使兩種第二信使，分別引起分別引起IP3Ca2+和和DGPKC兩條信號傳兩條信號傳遞途

16、徑遞途徑-“雙信號系統(tǒng)雙信號系統(tǒng)”.（3）IP3Ca2+調(diào)控途徑調(diào)控途徑 IP3與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的IP3配體門鈣通道結(jié)合，開啟鈣通道，使胞內(nèi)Ca2+濃度升高。激活各類依賴鈣離子的蛋白。IP3信號的終止是通過去磷酸化形成IP2，或被磷酸化形成IP4。（4）DGPKC調(diào)控途徑調(diào)控途徑(P241)DGPKCMAPK基因調(diào)基因調(diào)控蛋白控蛋白磷酸化磷酸化抑制蛋白抑制蛋白磷酸化磷酸化基因調(diào)控基因調(diào)控蛋白活化蛋白活化并入核內(nèi)并入核內(nèi)激活特殊激活特殊基因轉(zhuǎn)錄基因轉(zhuǎn)錄DG通過兩種途徑終止其信使作用：一是被DG-激酶磷酸化成為磷脂酸，進(jìn)入磷脂酰肌醇循環(huán)；二是被DG酯酶水解成單酯酰甘油?；罨腜KC激活基因轉(zhuǎn)錄的兩條細(xì)胞

17、內(nèi)途徑 胞內(nèi)Ca2+信號通過其受體 鈣調(diào)蛋白(P240)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號。 植物中的鈣調(diào)蛋白主要有兩種：鈣調(diào)素(CaM)與鈣依賴型蛋白激酶(CDPK)。 鈣調(diào)素(calmodulin,CaM)是最重要的多功能Ca2+信號受體。有四個Ca2+結(jié)合位點(diǎn)。當(dāng)外界信號刺激引起胞內(nèi)Ca2+濃度上升到一定閾值后, Ca2+ 與CaM結(jié)合，引起CaM構(gòu)象改變。而活化的CaM又與靶酶結(jié)合，使其活化而引起生理反應(yīng)。上一頁返回返回下一頁1.1.受體酪氨酸激酶受體酪氨酸激酶及及RTK-Ras信號通路信號通路 （1）受體酪氨酸激酶受體酪氨酸激酶（receptor protein tyrosine kinases，RPTKs，

18、 RTK ）的胞外區(qū)的胞外區(qū)是結(jié)合是結(jié)合配體配體結(jié)構(gòu)域結(jié)構(gòu)域，配體是可溶性或膜結(jié)合的，配體是可溶性或膜結(jié)合的多肽或蛋白類激素，包括胰島素和多種生長因多肽或蛋白類激素，包括胰島素和多種生長因子。胞內(nèi)段是酪氨酸蛋白激酶的子。胞內(nèi)段是酪氨酸蛋白激酶的催化催化部位，并部位，并具有具有自磷酸化自磷酸化位點(diǎn)位點(diǎn)。 配體（如配體（如EGF）在胞外與受體結(jié)合并引起構(gòu)象在胞外與受體結(jié)合并引起構(gòu)象變化，導(dǎo)致受體變化，導(dǎo)致受體二聚化二聚化（dimerization）形成形成同源或異源同源或異源二聚體二聚體，在二聚體內(nèi)彼此，在二聚體內(nèi)彼此相互磷酸相互磷酸化化胞內(nèi)段酪氨酸殘基，激活受體本身的酪氨酸胞內(nèi)段酪氨酸殘基，激活

19、受體本身的酪氨酸蛋白激酶活性蛋白激酶活性。受體酪氨酸受體酪氨酸激酶參與的激酶參與的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（2）RTK的結(jié)合蛋白接頭蛋白（adaptor） 偶聯(lián)活化受體和其他信號分子，參與構(gòu)成信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物，本身無酶活性，不能傳遞信號分子。有關(guān)酶蛋白：GAP(GTP酶活化蛋白),蛋白磷酸酯酶(SyP）以及Src類的非受體酪氨酸蛋白激酶等。共同特點(diǎn)：含有兩個高度保守而無催化活性的結(jié)構(gòu)域即SH2（結(jié)合磷酸Tyr殘基）和SH3（結(jié)合富含Pro的序列）。（3）Ras蛋白 受體酪氨酸激酶（受體酪氨酸激酶（RTK）結(jié)合信號分子，形成二結(jié)合信號分子，形成二聚體，并發(fā)生聚體，并發(fā)生自磷酸化自磷酸化而活化，活化的而活化，活化的RTK激活激活Ras，活化的活化的Ras引起蛋白激酶的磷酸化級聯(lián)反應(yīng)引起蛋白激酶的磷酸化級聯(lián)反應(yīng) Ras蛋白要蛋白要釋放釋放GDP，結(jié)合結(jié)合GTP的才能的才能激活激活，GDP的釋放需要鳥苷酸釋放因子（的釋放需要鳥苷酸釋放因子（GRF）參與參與 Ras本身的本身的GTP酶活性不強(qiáng)，需要酶活性不強(qiáng)，需