第十五章細(xì)胞信息轉(zhuǎn)導(dǎo)概述

1、第第 十十 五五 章章 細(xì)細(xì) 胞胞 信信 息息 轉(zhuǎn)轉(zhuǎn) 導(dǎo)導(dǎo)單細(xì)胞生物單細(xì)胞生物 直接作出反應(yīng)直接作出反應(yīng)多細(xì)胞生物多細(xì)胞生物 通過細(xì)胞間復(fù)雜的信通過細(xì)胞間復(fù)雜的信號(hào)傳遞系統(tǒng)來傳遞信息，從而調(diào)控機(jī)號(hào)傳遞系統(tǒng)來傳遞信息，從而調(diào)控機(jī)體活動(dòng)。體活動(dòng)。外界環(huán)境變化時(shí)外界環(huán)境變化時(shí)細(xì)胞信息轉(zhuǎn)導(dǎo)方式細(xì)胞信息轉(zhuǎn)導(dǎo)方式 通過相鄰細(xì)胞的直接接觸通過相鄰細(xì)胞的直接接觸 通過細(xì)胞分泌各種化學(xué)物質(zhì)來調(diào)通過細(xì)胞分泌各種化學(xué)物質(zhì)來調(diào)節(jié)其他細(xì)胞的代謝和功能節(jié)其他細(xì)胞的代謝和功能具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生命活動(dòng)的化學(xué)物質(zhì)稱具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生命活動(dòng)的化學(xué)物質(zhì)稱為為信息物質(zhì)信息物質(zhì)跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的一般步驟跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的一般步驟特定的細(xì)胞釋放信息物質(zhì)

2、特定的細(xì)胞釋放信息物質(zhì)信息物質(zhì)經(jīng)擴(kuò)散或血循環(huán)到達(dá)靶細(xì)胞信息物質(zhì)經(jīng)擴(kuò)散或血循環(huán)到達(dá)靶細(xì)胞與靶細(xì)胞的受體特異性結(jié)合與靶細(xì)胞的受體特異性結(jié)合受體對信號(hào)進(jìn)行轉(zhuǎn)換并啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信使系統(tǒng)受體對信號(hào)進(jìn)行轉(zhuǎn)換并啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信使系統(tǒng)靶細(xì)胞產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)靶細(xì)胞產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)第一節(jié)第一節(jié) 信息物質(zhì)信息物質(zhì)一、細(xì)胞間信息物質(zhì)一、細(xì)胞間信息物質(zhì)定義定義細(xì)胞間信息物質(zhì)細(xì)胞間信息物質(zhì) 是是由細(xì)胞分泌的調(diào)節(jié)靶細(xì)胞生由細(xì)胞分泌的調(diào)節(jié)靶細(xì)胞生命活動(dòng)的化學(xué)物質(zhì)的統(tǒng)稱，命活動(dòng)的化學(xué)物質(zhì)的統(tǒng)稱，又稱作又稱作第一信使。第一信使。 化學(xué)性質(zhì)化學(xué)性質(zhì)蛋白質(zhì)和肽類（如生長因子、細(xì)胞因蛋白質(zhì)和肽類（如生長因子、細(xì)胞因 子、胰島素等）子、胰島素等）氨

3、基酸及其衍生物（如甘氨酸、甲狀腺氨基酸及其衍生物（如甘氨酸、甲狀腺素、腎上腺素等）素、腎上腺素等）類固醇激素（如糖皮質(zhì)激素、性激素等）類固醇激素（如糖皮質(zhì)激素、性激素等）脂酸衍生物（如前列腺素）脂酸衍生物（如前列腺素）氣體（如一氧化氮、一氧化碳）等氣體（如一氧化氮、一氧化碳）等（一）神經(jīng)遞質(zhì)（一）神經(jīng)遞質(zhì)又稱突觸分泌信號(hào)又稱突觸分泌信號(hào)特點(diǎn)特點(diǎn)由由神經(jīng)元細(xì)胞神經(jīng)元細(xì)胞分泌；（神經(jīng)元突觸前膜釋放）分泌；（神經(jīng)元突觸前膜釋放）通過通過突觸間隙突觸間隙到達(dá)下一個(gè)神經(jīng)細(xì)胞；到達(dá)下一個(gè)神經(jīng)細(xì)胞；作用時(shí)間較短。作用時(shí)間較短。例如：例如： 乙酰膽堿、去甲腎上腺素等乙酰膽堿、去甲腎上腺素等分分 類類（根據(jù)細(xì)胞

4、的分泌方式）（根據(jù)細(xì)胞的分泌方式）（二）（二） 內(nèi)分泌激素內(nèi)分泌激素又稱內(nèi)分泌信號(hào)又稱內(nèi)分泌信號(hào)特點(diǎn)特點(diǎn)由特殊分化的由特殊分化的內(nèi)分泌細(xì)胞內(nèi)分泌細(xì)胞分泌分泌 ；通過通過血液循環(huán)血液循環(huán)到達(dá)靶細(xì)胞到達(dá)靶細(xì)胞 ；大多數(shù)作用時(shí)間較長。大多數(shù)作用時(shí)間較長。 例如例如胰島素、甲狀腺素、腎上腺素等胰島素、甲狀腺素、腎上腺素等按內(nèi)分泌激素的化學(xué)組成分為按內(nèi)分泌激素的化學(xué)組成分為含氮激素含氮激素如如腎上腺素、甲狀腺素、腎上腺素、甲狀腺素、 促甲狀腺激素、促甲狀腺激素、胰高血糖素、胰島素、生長激素等胰高血糖素、胰島素、生長激素等 類固醇激素類固醇激素如如性激素、皮質(zhì)醇、醛固酮等性激素、皮質(zhì)醇、醛固酮等 按激素受

5、體的分布部位按激素受體的分布部位 胞內(nèi)受體激素胞內(nèi)受體激素: : 甲狀腺素、類固醇激素甲狀腺素、類固醇激素 胞膜受體激素胞膜受體激素: : 除甲狀腺素外其他的含氮除甲狀腺素外其他的含氮 激素激素 （三）局部化學(xué)介質(zhì)（三）局部化學(xué)介質(zhì)又稱又稱旁分泌信號(hào)旁分泌信號(hào)特點(diǎn)特點(diǎn)由體內(nèi)某些由體內(nèi)某些普通細(xì)胞普通細(xì)胞分泌；分泌； 不進(jìn)入血循環(huán)，通過不進(jìn)入血循環(huán)，通過擴(kuò)散作用擴(kuò)散作用到達(dá)到達(dá)附近的靶細(xì)胞；附近的靶細(xì)胞；一般作用時(shí)間較短。一般作用時(shí)間較短。例如例如生長因子、前列腺素等。生長因子、前列腺素等。（四）氣體信號(hào)（四）氣體信號(hào) 例如例如* NO合酶（合酶（NOS）通過氧化）通過氧化L-精氨酸精氨酸 的胍

6、基而產(chǎn)生的胍基而產(chǎn)生NO *血紅素單加氧酶氧化血紅素產(chǎn)生的血紅素單加氧酶氧化血紅素產(chǎn)生的CO 其他其他 有些細(xì)胞間信息物質(zhì)能對同種細(xì)有些細(xì)胞間信息物質(zhì)能對同種細(xì)胞或分泌細(xì)胞自身起調(diào)節(jié)作用，稱為胞或分泌細(xì)胞自身起調(diào)節(jié)作用，稱為自分泌信號(hào)自分泌信號(hào)有些細(xì)胞間信息物質(zhì)可在不同的有些細(xì)胞間信息物質(zhì)可在不同的個(gè)體間傳遞信息，如昆蟲的性激素。個(gè)體間傳遞信息，如昆蟲的性激素。1.1.神經(jīng)傳遞神經(jīng)傳遞2.2.內(nèi)分泌內(nèi)分泌3.3.旁分泌旁分泌4.4.氣體分子（擴(kuò)散）氣體分子（擴(kuò)散） 二、細(xì)胞內(nèi)信息分子二、細(xì)胞內(nèi)信息分子細(xì)胞內(nèi)信息物質(zhì)細(xì)胞內(nèi)信息物質(zhì)第一信號(hào)物質(zhì)經(jīng)轉(zhuǎn)導(dǎo)刺激細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的傳第一信號(hào)物質(zhì)經(jīng)轉(zhuǎn)導(dǎo)刺激細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)

7、生的傳遞細(xì)胞調(diào)控信號(hào)的化學(xué)物質(zhì)。遞細(xì)胞調(diào)控信號(hào)的化學(xué)物質(zhì)。無機(jī)離子：如無機(jī)離子：如 Ca2+ 脂類衍生物：如脂類衍生物：如DAG、Cer糖類衍生物：如糖類衍生物：如IP3核苷酸：如核苷酸：如cAMP、cGMP信號(hào)蛋白分子信號(hào)蛋白分子組成組成第三信使第三信使負(fù)責(zé)細(xì)胞核內(nèi)外信息傳遞的物質(zhì)，負(fù)責(zé)細(xì)胞核內(nèi)外信息傳遞的物質(zhì)，又稱為又稱為DNA結(jié)合蛋白，是一類可與靶基結(jié)合蛋白，是一類可與靶基因特異序列結(jié)合的核蛋白，能調(diào)節(jié)基因因特異序列結(jié)合的核蛋白，能調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄。如立早基因的編碼蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)錄。如立早基因的編碼蛋白質(zhì) 。在細(xì)胞內(nèi)傳遞信息的小分子物質(zhì)，如：在細(xì)胞內(nèi)傳遞信息的小分子物質(zhì)，如：Ca2+、DAG、

8、IP3、Cer、cAMP、cGMP、花生四烯酸及其代謝產(chǎn)物等。花生四烯酸及其代謝產(chǎn)物等。第二信使第二信使細(xì)胞外信息物質(zhì)影響細(xì)胞功能的途徑細(xì)胞外信息物質(zhì)影響細(xì)胞功能的途徑種類種類 信息物質(zhì)信息物質(zhì)受體受體 引起細(xì)胞內(nèi)的變化引起細(xì)胞內(nèi)的變化神經(jīng)神經(jīng)遞質(zhì)遞質(zhì)乙酰膽堿、谷氨酸、乙酰膽堿、谷氨酸、 氨基丁酸氨基丁酸質(zhì)膜質(zhì)膜受體受體影響離子通道關(guān)閉影響離子通道關(guān)閉生長生長因子因子類胰島素樣生長因類胰島素樣生長因 -1、表皮生長因子、表皮生長因子、 血血小板衍生生長因子小板衍生生長因子質(zhì)膜質(zhì)膜受體受體引起酶蛋白和功能蛋白的引起酶蛋白和功能蛋白的磷酸化和去磷酸化，改變磷酸化和去磷酸化，改變細(xì)胞的代謝和基因表達(dá)

9、細(xì)胞的代謝和基因表達(dá)激素激素蛋白質(zhì)、多肽及氨基蛋白質(zhì)、多肽及氨基酸衍生物類激素酸衍生物類激素類固醇激素、甲狀腺類固醇激素、甲狀腺素素質(zhì)膜質(zhì)膜受體受體胞內(nèi)胞內(nèi)受體受體同上同上調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄維生維生素素 維生素維生素A、維生素、維生素D 胞內(nèi)胞內(nèi)受體受體 調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄能與受體呈特異性結(jié)合的生物活性分子能與受體呈特異性結(jié)合的生物活性分子則稱為則稱為配體配體。受體受體是細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)能特異識(shí)別生是細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)能特異識(shí)別生物活性分子并與之結(jié)合的成分，它能把識(shí)別物活性分子并與之結(jié)合的成分，它能把識(shí)別和接受的信號(hào)正確無誤地放大并傳遞到細(xì)胞和接受的信號(hào)正確無誤地放大并傳遞到細(xì)胞內(nèi)部，進(jìn)而引起生物學(xué)

10、效應(yīng)的特殊蛋白質(zhì)，內(nèi)部，進(jìn)而引起生物學(xué)效應(yīng)的特殊蛋白質(zhì)，個(gè)別是糖脂。個(gè)別是糖脂。 第第 二二 節(jié)節(jié) 受受 體體根據(jù)細(xì)胞定位根據(jù)細(xì)胞定位一、受體的分類、一般結(jié)構(gòu)與功能一、受體的分類、一般結(jié)構(gòu)與功能存在于存在于細(xì)胞質(zhì)膜細(xì)胞質(zhì)膜上的受體，絕大部分上的受體，絕大部分是鑲嵌糖蛋白。根據(jù)其結(jié)構(gòu)和轉(zhuǎn)換信號(hào)的是鑲嵌糖蛋白。根據(jù)其結(jié)構(gòu)和轉(zhuǎn)換信號(hào)的方式又分為三大類：方式又分為三大類：離子通道受體離子通道受體，G蛋蛋白偶聯(lián)受體白偶聯(lián)受體和和單個(gè)跨膜單個(gè)跨膜 螺旋螺旋受體受體。（一）膜受體（一）膜受體1. 環(huán)狀受體環(huán)狀受體 配體依賴性離子通道配體依賴性離子通道 乙酰膽堿受體乙酰膽堿受體2. G 蛋白偶聯(lián)受體蛋白偶聯(lián)受

11、體又稱七個(gè)跨膜又稱七個(gè)跨膜 螺旋受體螺旋受體/蛇型受體蛇型受體 G蛋白偶聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)蛋白偶聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)受體結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)受體結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)* 受體的受體的N端可有不同的糖基化。端可有不同的糖基化。 * 受體內(nèi)有一些高度保守的半胱氨酸殘基，受體內(nèi)有一些高度保守的半胱氨酸殘基， 對維持受體的結(jié)構(gòu)起到關(guān)鍵作用。對維持受體的結(jié)構(gòu)起到關(guān)鍵作用。 * 胞內(nèi)的第二和第三個(gè)環(huán)能與胞內(nèi)的第二和第三個(gè)環(huán)能與G-蛋白相偶聯(lián)蛋白相偶聯(lián) 。 * C-末端的高度保守的末端的高度保守的Cys殘基在腎上腺素殘基在腎上腺素能能受體、腎上腺素能受體、腎上腺素能受體和視紫質(zhì)受體受體和視紫質(zhì)受體中可被棕櫚?；?，可穩(wěn)定受體胞內(nèi)部分的中可被棕櫚

12、酰化，可穩(wěn)定受體胞內(nèi)部分的三級(jí)結(jié)構(gòu)。三級(jí)結(jié)構(gòu)。 * 受體的受體的C-末端和胞內(nèi)第三環(huán)含有多個(gè)末端和胞內(nèi)第三環(huán)含有多個(gè)Thr和和Ser殘基可被磷酸化，與抑制蛋白殘基可被磷酸化，與抑制蛋白-視視紫紅質(zhì)抑制蛋白結(jié)合紫紅質(zhì)抑制蛋白結(jié)合 ，使受體不能再活化，使受體不能再活化G蛋白而失活。蛋白而失活。 此類受體的信息轉(zhuǎn)導(dǎo)可歸納為此類受體的信息轉(zhuǎn)導(dǎo)可歸納為 激素激素 受體受體蛋白蛋白酶酶 第二信使第二信使蛋白激酶蛋白激酶酶或其他功能蛋白酶或其他功能蛋白 生物學(xué)效應(yīng)生物學(xué)效應(yīng) G蛋白蛋白是一類和是一類和GTP或或GDP相結(jié)合、位于相結(jié)合、位于細(xì)胞膜胞漿面的外周蛋白，由細(xì)胞膜胞漿面的外周蛋白，由 、 、 三個(gè)亞

13、基組成。三個(gè)亞基組成。有兩種構(gòu)象：有兩種構(gòu)象：非活化型非活化型；活化型活化型兩種兩種G蛋白的活性型和非活性型的互變蛋白的活性型和非活性型的互變RHACGDPGTP腺苷酸環(huán)化酶腺苷酸環(huán)化酶ACATPcAMP信息傳遞過程中的蛋白信息傳遞過程中的蛋白s s s s 激激 活活 腺腺 苷苷 酸酸 環(huán)環(huán) 化化 酶酶i i i i抑抑 制制 腺腺 苷苷 酸酸 環(huán)環(huán) 化化 酶酶p p p p激激 活活 磷磷 脂脂 酰酰 肌肌 醇醇 的的 特特 異異 磷磷 脂脂 酶酶 o o* * o o 大大 腦腦 中中 主主 要要 的的 蛋蛋 白白 , ,可可 調(diào)調(diào) 節(jié)節(jié) 離離 子子 通通 道道T T * * * * 激

14、激 活活 視視 覺覺 蛋蛋 白白 的的 類類 型型 亞亞 基基功功 能能s s s s 激激 活活 腺腺 苷苷 酸酸 環(huán)環(huán) 化化 酶酶i i i i抑抑 制制 腺腺 苷苷 酸酸 環(huán)環(huán) 化化 酶酶p p p p激激 活活 磷磷 脂脂 酰酰 肌肌 醇醇 的的 特特 異異 磷磷 脂脂 酶酶 o o* * o o 大大 腦腦 中中 主主 要要 的的 蛋蛋 白白 , ,可可 調(diào)調(diào) 節(jié)節(jié) 離離 子子 通通 道道T T * * * * 激激 活活 視視 覺覺 蛋蛋 白白 的的 類類 型型 亞亞 基基功功 能能* *o o表表 示示 另另 一一 種種 ( (o ot th he er r) ) T T： 傳傳

15、 導(dǎo)導(dǎo) 素素(transductin) 與配體結(jié)合后具有酪氨酸蛋白激酶活性，與配體結(jié)合后具有酪氨酸蛋白激酶活性，既可導(dǎo)致受體自身磷酸化既可導(dǎo)致受體自身磷酸化,又可催化底物蛋白又可催化底物蛋白的特定酪氨酸殘基磷酸化，如胰島素受體的特定酪氨酸殘基磷酸化，如胰島素受體 IGF-R 表皮生長因子受體表皮生長因子受體(EGF-R)。與配體結(jié)合后，可與酪氨酸蛋白激酶偶與配體結(jié)合后，可與酪氨酸蛋白激酶偶聯(lián)而表現(xiàn)出酶活性，如生長激素受體、干擾聯(lián)而表現(xiàn)出酶活性，如生長激素受體、干擾素受體。素受體。非酪氨酸蛋白激酶受體型非酪氨酸蛋白激酶受體型酪氨酸蛋白激酶受體型（催化型受體）酪氨酸蛋白激酶受體型（催化型受體）3.

16、 單個(gè)跨膜單個(gè)跨膜 螺旋受體螺旋受體 當(dāng)配體與單跨膜螺旋受體結(jié)合后，催當(dāng)配體與單跨膜螺旋受體結(jié)合后，催化型受體大多數(shù)發(fā)生二聚化，二聚體的酪化型受體大多數(shù)發(fā)生二聚化，二聚體的酪氨酸蛋白激酶氨酸蛋白激酶(TPK)被激活，彼此使對方被激活，彼此使對方的某些酪氨酸殘基磷酸化，這一過程稱為的某些酪氨酸殘基磷酸化，這一過程稱為自身磷酸化。自身磷酸化。該型受體與細(xì)胞的增殖、分化、分裂及癌變有關(guān)。該型受體與細(xì)胞的增殖、分化、分裂及癌變有關(guān)。 自身磷酸化自身磷酸化* 受體跨膜區(qū)由受體跨膜區(qū)由2226個(gè)氨基酸殘基構(gòu)個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成一個(gè)成一個(gè)-螺旋，高度疏水。螺旋，高度疏水。 * 胞外區(qū)為配體結(jié)合部位。胞外區(qū)為配體

17、結(jié)合部位。 * 胞內(nèi)區(qū)為酪氨酸蛋白激酶功能區(qū)（又稱胞內(nèi)區(qū)為酪氨酸蛋白激酶功能區(qū)（又稱SH1, 與與Src的酪氨酸蛋白激酶區(qū)同源）的酪氨酸蛋白激酶區(qū)同源） 位于位于C末端，包括末端，包括ATP結(jié)合和底物結(jié)合結(jié)合和底物結(jié)合兩個(gè)功能區(qū)。兩個(gè)功能區(qū)。 受體結(jié)構(gòu)受體結(jié)構(gòu)* * 該受體的下游常含有該受體的下游常含有 SH2結(jié)構(gòu)域結(jié)構(gòu)域能與酪氨酸殘基磷酸化的多肽鏈結(jié)合能與酪氨酸殘基磷酸化的多肽鏈結(jié)合 SH3結(jié)構(gòu)域結(jié)構(gòu)域能與富含脯氨酸的肽段結(jié)合能與富含脯氨酸的肽段結(jié)合 PH結(jié)構(gòu)域結(jié)構(gòu)域(pleckstrin homology domain) 識(shí)別具有磷酸化的絲氨酸和蘇氨酸的短肽，識(shí)別具有磷酸化的絲氨酸和蘇氨酸

18、的短肽，并能與并能與G蛋白的蛋白的復(fù)合物結(jié)合復(fù)合物結(jié)合 ,還能與帶還能與帶電的磷脂結(jié)合。電的磷脂結(jié)合。 含含TPK結(jié)構(gòu)域的受體結(jié)構(gòu)域的受體EGF:表皮生長因子表皮生長因子 IGF-1:胰島素樣生長因子胰島素樣生長因子PDGF:血小板衍生生長因子血小板衍生生長因子 FGF:成纖維細(xì)胞生長因子成纖維細(xì)胞生長因子TGF的的型和型和型受體型受體 4. 具有鳥苷酸環(huán)化酶活性的受體具有鳥苷酸環(huán)化酶活性的受體 胞外胞外胞內(nèi)胞內(nèi)膜受體膜受體可溶性受體可溶性受體PKH GCGC 具有鳥苷酸環(huán)化酶活性的受體結(jié)構(gòu)具有鳥苷酸環(huán)化酶活性的受體結(jié)構(gòu) PKH：激酶樣結(jié)構(gòu)域：激酶樣結(jié)構(gòu)域 GC： 鳥苷酸環(huán)化酶結(jié)構(gòu)域鳥苷酸環(huán)化

19、酶結(jié)構(gòu)域 受體的結(jié)構(gòu)受體的結(jié)構(gòu)（二）胞內(nèi)受體（二）胞內(nèi)受體位于位于細(xì)胞漿和細(xì)胞核細(xì)胞漿和細(xì)胞核中的受體，全部為中的受體，全部為DNA結(jié)合蛋白。結(jié)合蛋白。高度可變區(qū)高度可變區(qū)位于位于N端，具有轉(zhuǎn)錄激活功能端，具有轉(zhuǎn)錄激活功能DNA結(jié)合區(qū)結(jié)合區(qū)含有兩個(gè)鋅指結(jié)構(gòu)含有兩個(gè)鋅指結(jié)構(gòu)激素結(jié)合區(qū)激素結(jié)合區(qū)位于位于C端，結(jié)合激素、熱休端，結(jié)合激素、熱休克蛋白，使受體二聚化，激克蛋白，使受體二聚化，激活轉(zhuǎn)錄活轉(zhuǎn)錄鉸鏈區(qū)鉸鏈區(qū)核受體結(jié)構(gòu)示意圖核受體結(jié)構(gòu)示意圖 相關(guān)配體相關(guān)配體類固醇激素、甲狀腺素和維甲酸等類固醇激素、甲狀腺素和維甲酸等 功能功能 多為反式作用因子，當(dāng)與相應(yīng)配多為反式作用因子，當(dāng)與相應(yīng)配體結(jié)合后，能

20、與體結(jié)合后，能與DNA的順式作用元件的順式作用元件結(jié)合，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。結(jié)合，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。二、受體作用的特點(diǎn)二、受體作用的特點(diǎn)高度專一性高度專一性：受體選擇性地與特定配體受體選擇性地與特定配體 結(jié)合。結(jié)合。高親和力高親和力：親和常數(shù)親和常數(shù)Ka=LR/LR， Ka一般在一般在1081010L/mol可逆性可逆性: 屬非共價(jià)結(jié)合屬非共價(jià)結(jié)合可飽和性可飽和性：反應(yīng)服從質(zhì)量作用定律，結(jié)反應(yīng)服從質(zhì)量作用定律，結(jié) 合曲線呈可飽和狀態(tài)合曲線呈可飽和狀態(tài)特定的作用模式特定的作用模式三、受體活性的調(diào)節(jié)三、受體活性的調(diào)節(jié)1. 受體下調(diào)：受體下調(diào)：受體的數(shù)目減少（或）對配受體的數(shù)目減少（或）對配體的結(jié)合能力降低與

21、失敏。體的結(jié)合能力降低與失敏。（一）類型：（一）類型：2. 受體上調(diào)：受體上調(diào)：受體的數(shù)目增加和（或）對受體的數(shù)目增加和（或）對配體的結(jié)合能力增強(qiáng)與敏感。配體的結(jié)合能力增強(qiáng)與敏感。（二）受體活性的調(diào)節(jié)的機(jī)制（二）受體活性的調(diào)節(jié)的機(jī)制1. 磷酸化和脫磷酸化作用磷酸化和脫磷酸化作用2. 膜磷脂代謝的影響膜磷脂代謝的影響3. 酶促水解作用酶促水解作用4. G蛋白的調(diào)節(jié)蛋白的調(diào)節(jié) 一、膜受體介導(dǎo)的信息轉(zhuǎn)導(dǎo)一、膜受體介導(dǎo)的信息轉(zhuǎn)導(dǎo) cAMP- 蛋白激酶途徑蛋白激酶途徑 Ca2+- 依賴性蛋白激酶途徑依賴性蛋白激酶途徑 cGMP- 蛋白激酶途徑蛋白激酶途徑 酪氨酸蛋白激酶途徑酪氨酸蛋白激酶途徑 核因子核因

22、子 途徑途徑 TGF-途徑途徑 第三節(jié)第三節(jié) 信息的轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑信息的轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑（一）（一）cAMP - 蛋白激酶途徑蛋白激酶途徑組成組成 胞外信息分子、受體、胞外信息分子、受體、G蛋白、腺苷酸蛋白、腺苷酸環(huán)化酶環(huán)化酶 (AC)、 cAMP、蛋白激酶、蛋白激酶A( PKA)1. cAMP 的合成與分解的合成與分解PPiATPACMg2+cAMP5 -AMP 磷酸二酯酶磷酸二酯酶H2OMg2+NOCH2OOHONNNNH2POOHcAMPNOCH2OOHOHNNNNH2POOHOPOOHOPOOHOHATPACPPiNOCH2OOHOHNNNNH2POOHOHAMPPDEH2O磷酸二酯酶磷酸二酯酶(P

23、DE)腺苷酸環(huán)化酶腺苷酸環(huán)化酶(AC)2cAMP的作用機(jī)理的作用機(jī)理PKA的激活的激活R 調(diào)節(jié)亞基調(diào)節(jié)亞基 C 催化亞基催化亞基3PKA的作用的作用 對代謝的調(diào)節(jié)作用對代謝的調(diào)節(jié)作用通過對效應(yīng)蛋白的磷酸化作用，實(shí)通過對效應(yīng)蛋白的磷酸化作用，實(shí)現(xiàn)其調(diào)節(jié)功能。現(xiàn)其調(diào)節(jié)功能。腺苷酸環(huán)化酶腺苷酸環(huán)化酶ATPcAMP（第二信使）（第二信使） 無活性無活性PKA 有活性有活性PKA ATP Mg 2+ 無活性的磷無活性的磷酸化酶酸化酶b激酶激酶 有活性的磷有活性的磷酸化酶酸化酶b激酶激酶-P-P 無活性的無活性的磷酸化酶磷酸化酶b 有活性的有活性的磷酸化酶磷酸化酶a-P-PATP Mg 2+糖原磷酸化酶的

24、激活與失活糖原磷酸化酶的激活與失活腎上腺素腎上腺素受受體體102104106 糖原糖原 葡萄糖葡萄糖108腎上腺素促進(jìn)肝糖原分解級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)腎上腺素促進(jìn)肝糖原分解級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)受受cAMP調(diào)控的基因中，在其轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)調(diào)控的基因中，在其轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)有一共同的有一共同的DNA序列序列(TGACGTCA)，稱為，稱為cAMP應(yīng)答元件應(yīng)答元件(CRE)?？膳c可與cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白應(yīng)答元件結(jié)合蛋白 (CREB)相相互作用而調(diào)節(jié)此基因的轉(zhuǎn)錄?；プ饔枚{(diào)節(jié)此基因的轉(zhuǎn)錄。(2) 對基因表達(dá)的調(diào)節(jié)作用對基因表達(dá)的調(diào)節(jié)作用GsACATPcAMPCCRRCC 蛋蛋 白白 磷磷 酸酸 化化RR 2cAMP2cAMP

25、CREBNPi Pi Pi 轉(zhuǎn)錄活化域轉(zhuǎn)錄活化域DNA結(jié)合域結(jié)合域細(xì)胞膜細(xì)胞膜核核 膜膜結(jié)構(gòu)基因結(jié)構(gòu)基因細(xì)細(xì)胞胞核核PiPiPiPiDNA蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)PKA 對對底底物物蛋蛋白白的的磷磷酸酸化化作作用用組組蛋蛋白白失失去去對對轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)錄錄轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)錄錄，促促進(jìn)進(jìn)的的阻阻遏遏作作用用蛋蛋白白質(zhì)質(zhì)的的合合成成核核蛋蛋白白體體蛋蛋白白 加加速速翻翻譯譯促促進(jìn)進(jìn)蛋蛋白白質(zhì)質(zhì)的的合合成成細(xì)細(xì)胞胞膜膜蛋蛋白白膜膜蛋蛋白白構(gòu)構(gòu)象象及及改改變變膜膜對對水水及及離離子子功功能能改改變變通通道道的的通通透透性性微微管管蛋蛋白白構(gòu)構(gòu)象象和和功功能能改改變變 影影響響細(xì)細(xì)胞胞分分泌泌心心肌肌肌肌原原蛋蛋白白 易易與與C Ca

26、a2 2+ +結(jié)結(jié)合合加加強(qiáng)強(qiáng)心心肌肌收收縮縮底底物物蛋蛋白白磷磷酸酸化化的的后后果果生生理理意意義義組組蛋蛋白白失失去去對對轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)錄錄轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)錄錄，促促進(jìn)進(jìn)的的阻阻遏遏作作用用蛋蛋白白質(zhì)質(zhì)的的合合成成核核蛋蛋白白體體蛋蛋白白 加加速速翻翻譯譯促促進(jìn)進(jìn)蛋蛋白白質(zhì)質(zhì)的的合合成成細(xì)細(xì)胞胞膜膜蛋蛋白白膜膜蛋蛋白白構(gòu)構(gòu)象象及及改改變變膜膜對對水水及及離離子子功功能能改改變變通通道道的的通通透透性性微微管管蛋蛋白白構(gòu)構(gòu)象象和和功功能能改改變變 影影響響細(xì)細(xì)胞胞分分泌泌心心肌肌肌肌原原蛋蛋白白 易易與與C Ca a2 2+ +結(jié)結(jié)合合加加強(qiáng)強(qiáng)心心肌肌收收縮縮底底物物蛋蛋白白磷磷酸酸化化的的后后果果生生理理意意義

27、義ATPcAMP蛋白激酶蛋白激酶A蛋白質(zhì)或蛋白質(zhì)或酶磷酸化酶磷酸化酶活性改變酶活性改變膜通透性改變膜通透性改變基因轉(zhuǎn)錄加快基因轉(zhuǎn)錄加快蛋白質(zhì)合成加速蛋白質(zhì)合成加速信息效應(yīng)信息效應(yīng)AMP磷酸二酯酶磷酸二酯酶cAMP-蛋白激酶途徑總結(jié)蛋白激酶途徑總結(jié)RGAC組成組成細(xì)胞外信息分子，細(xì)胞外信息分子，G蛋白蛋白蛋白激酶蛋白激酶C(PKC)磷脂酶磷脂酶C(PLC)甘油二脂甘油二脂(DAG)三磷酸肌醇三磷酸肌醇( IP3 )(1) DAG，IP3的生物合成和功能的生物合成和功能PIP2PLCDAG + IP除除PLC能特異性地水解能特異性地水解PIP2生成生成DAG外，還可通過下面途徑生成外，還可通過下面

28、途徑生成DAG 。磷脂酰膽堿磷脂酰膽堿(PC) 磷脂酸磷脂酸(PA)+膽堿膽堿 DAG 磷脂酶磷脂酶D(PLD) DAG、IP3的的 功功 能能DAG：在磷脂酰絲氨酸和：在磷脂酰絲氨酸和Ca2+協(xié)同協(xié)同下激活下激活PKCIP3 ：與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和肌漿網(wǎng)上的受體結(jié)合，：與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和肌漿網(wǎng)上的受體結(jié)合，促使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和肌漿網(wǎng)內(nèi)促使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和肌漿網(wǎng)內(nèi) Ca2+釋放釋放(2) PKC 的結(jié)構(gòu)與生理功能的結(jié)構(gòu)與生理功能結(jié)構(gòu)：其氨基酸序列有四個(gè)保守區(qū)（結(jié)構(gòu)：其氨基酸序列有四個(gè)保守區(qū)（C1、C2、C3、C4 )和可變區(qū)（），分為和可變區(qū)（），分為調(diào)節(jié)域調(diào)節(jié)域和和催化域催化域。C1：富含：富含 Cys，DAG、TPA 結(jié)合

29、部位結(jié)合部位C2：Ca2+ 結(jié)合部位結(jié)合部位 調(diào)節(jié)域調(diào)節(jié)域C3：ATP 結(jié)合部位結(jié)合部位C4：結(jié)合底物并進(jìn)行磷酸化轉(zhuǎn)移的場所：結(jié)合底物并進(jìn)行磷酸化轉(zhuǎn)移的場所 催化域催化域 PKC的生理功能的生理功能 調(diào)節(jié)代謝調(diào)節(jié)代謝活化的活化的PKC引起一系列靶蛋白的絲引起一系列靶蛋白的絲 、蘇氨酸殘基磷酸化而改變功能蛋白的活性蘇氨酸殘基磷酸化而改變功能蛋白的活性和性質(zhì)和性質(zhì), 影響細(xì)胞內(nèi)信息的傳遞影響細(xì)胞內(nèi)信息的傳遞,啟動(dòng)一系啟動(dòng)一系列生理、生化反應(yīng)。列生理、生化反應(yīng)。靶蛋白包括：靶蛋白包括： 質(zhì)膜受體、膜蛋白和多質(zhì)膜受體、膜蛋白和多種酶。種酶。 對基因表達(dá)的調(diào)節(jié)作用對基因表達(dá)的調(diào)節(jié)作用 PKC能使立早基因

30、的反式作用因子能使立早基因的反式作用因子磷酸化，加速立早基因的表達(dá)。磷酸化，加速立早基因的表達(dá)。 立早基因表達(dá)的蛋白質(zhì)（又稱第三立早基因表達(dá)的蛋白質(zhì)（又稱第三信使）受磷酸化修飾后，活化晚期反應(yīng)信使）受磷酸化修飾后，活化晚期反應(yīng)基因并導(dǎo)致細(xì)胞增生或核型變化?；虿?dǎo)致細(xì)胞增生或核型變化。PKC 對基因的早期活化和晚期活化對基因的早期活化和晚期活化2. Ca2+鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶途徑鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶途徑受體、受體、G蛋白、蛋白、PLC、IP3、Ca2+、鈣調(diào)蛋白、鈣調(diào)蛋白、CaM激酶激酶( Ca2+ CaM激酶途徑激酶途徑 )鈣調(diào)蛋白鈣調(diào)蛋白(CaM)有四個(gè)有四個(gè)Ca2+結(jié)合位點(diǎn)。與結(jié)合

31、位點(diǎn)。與Ca2+一起一起激活激活CaM激酶，磷酸化多種功能蛋白質(zhì)激酶，磷酸化多種功能蛋白質(zhì)（絲、蘇氨基酸殘基）。（絲、蘇氨基酸殘基）。組成組成 受體受體 Gp磷脂酶磷脂酶CDAG內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣調(diào)蛋白（鈣調(diào)蛋白（CaM）Ca2+-CaM PKCDAG-PKC特異性鈣調(diào)特異性鈣調(diào)蛋白激酶蛋白激酶 多功能鈣調(diào)多功能鈣調(diào)蛋白激酶蛋白激酶 蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)磷酸蛋白質(zhì)磷酸蛋白質(zhì)其他蛋白質(zhì)其他蛋白質(zhì)生理效應(yīng)生理效應(yīng)代謝變化代謝變化IP3Ca2+Ca2+PIP2質(zhì)膜質(zhì)膜胞漿胞漿胞外胞外ADH（三）（三）cGMP-蛋白激酶蛋白激酶G途徑途徑受體、鳥苷酸環(huán)化酶受體、鳥苷酸環(huán)化酶(GC)、cGMP、 蛋蛋白激酶白激酶G

32、 (PKG)組成組成cGMP的合成和降解的合成和降解 GTPGMg2+PPicGMP 磷酸二酯酶磷酸二酯酶H2OCa2+ 或或 Mg2+5 - GMP使有關(guān)蛋白或酶類的使有關(guān)蛋白或酶類的絲、蘇氨酸絲、蘇氨酸殘基磷酸化殘基磷酸化PKG的功能的功能NOGCPKG 蛋白質(zhì)磷酸化蛋白質(zhì)磷酸化GCGTPcGMP激素激素R胞胞 膜膜* 生理效應(yīng)：如心鈉素、生理效應(yīng)：如心鈉素、NO舒張血管平滑肌。舒張血管平滑肌。 （四）酪氨酸蛋白激酶途徑（四）酪氨酸蛋白激酶途徑酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶(TPK)分分 類類 受體型受體型TPK（位于細(xì)胞質(zhì)膜上）（位于細(xì)胞質(zhì)膜上）如胰島素受體、生長因子受體及如胰島素受體、生

33、長因子受體及原癌基因（原癌基因（erb-B、 kit、fins等）編碼等）編碼的受體的受體非受體型非受體型TPK（位于胞漿）（位于胞漿）如底物酶如底物酶JAK和原癌基因（和原癌基因（src、yes、ber-abl等）編碼的等）編碼的TPK1. 受體型受體型TPK-Ras-MAPK途徑途徑GRB2SH2域域: 細(xì)胞內(nèi)某些連接物蛋白共有的氨基酸序列，細(xì)胞內(nèi)某些連接物蛋白共有的氨基酸序列，與原癌基因與原癌基因src編碼的編碼的2結(jié)構(gòu)域同源，該區(qū)域能識(shí)結(jié)構(gòu)域同源，該區(qū)域能識(shí)別磷酸化的酪氨酸殘基并與之結(jié)合別磷酸化的酪氨酸殘基并與之結(jié)合。 組成：催化性受體、組成：催化性受體、GRB2、SOS、Ras蛋蛋白

34、、白、Raf蛋白、蛋白、MAPK系統(tǒng)系統(tǒng)SH2SH3 SOS : 富含脯氨酸，可與富含脯氨酸，可與SH3結(jié)合，促使結(jié)合，促使Ras的的GDP 換成換成GTP。Ras蛋白蛋白：原癌基因產(chǎn)物，類似與：原癌基因產(chǎn)物，類似與G蛋白的蛋白的G 亞基亞基Raf蛋白蛋白：具有絲蘇氨酸蛋白激酶活性具有絲蘇氨酸蛋白激酶活性MAPK系統(tǒng)系統(tǒng)包括包括MAPK、MAPK激酶（激酶（MAPKK）、）、MAPKK激酶（激酶（MAPKKK），是一組酶兼底物），是一組酶兼底物的蛋白分子。的蛋白分子。 細(xì)胞外信號(hào)細(xì)胞外信號(hào)EGF、PDGF等等具具PTK活性的受體活性的受體GRB2 PSOS PRas-GTP PRaf調(diào)節(jié)其他蛋

35、白活性調(diào)節(jié)其他蛋白活性MAPKKMAPK P P P細(xì)細(xì)胞胞核核反式作用因子反式作用因子調(diào)控基因表達(dá)調(diào)控基因表達(dá)細(xì)細(xì)胞胞膜膜二聚化二聚化2. JAKs-STAT途徑途徑* 非催化性受體非催化性受體* JAKs* 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激動(dòng)子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激動(dòng)子 (STAT)組成組成干擾素誘導(dǎo)干擾素誘導(dǎo)JAK、STAT復(fù)合體復(fù)合體核內(nèi)轉(zhuǎn)移及調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄機(jī)制核內(nèi)轉(zhuǎn)移及調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄機(jī)制（五）核因子（五）核因子 B途徑途徑核因子核因子 B (NF- B) TNFCer 等激酶系統(tǒng)等激酶系統(tǒng)病毒感染、脂多糖、病毒感染、脂多糖、活性氧中間體、佛波活性氧中間體、佛波酯、雙鏈酯、雙鏈RNA等等PKA、PKC等等激

36、活激活NF- BNF- B的激活過程示意圖的激活過程示意圖 活化的核因子活化的核因子NF-B進(jìn)入細(xì)胞核進(jìn)入細(xì)胞核,形形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)與成環(huán)狀結(jié)構(gòu)與DNA接觸接觸, 并啟動(dòng)或抑制并啟動(dòng)或抑制有關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。有關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。 該途徑主要涉及機(jī)體防御反應(yīng)、組該途徑主要涉及機(jī)體防御反應(yīng)、組織損傷和應(yīng)激、細(xì)胞分化和凋亡，以及織損傷和應(yīng)激、細(xì)胞分化和凋亡，以及腫瘤生長抑制過程的信息傳遞。腫瘤生長抑制過程的信息傳遞。（六）（六）TGF-途徑途徑 SMAD是最早被證實(shí)的是最早被證實(shí)的TR-激酶的底物激酶的底物,是是Mad和和Sma兩個(gè)基因的名字的融合。兩個(gè)基因的名字的融合。 已克隆出已克隆出9種種SMAD，可將其

37、歸結(jié)成三大類，可將其歸結(jié)成三大類n 受體調(diào)節(jié)的受體調(diào)節(jié)的SMADs (R-SMADs)n 共同的偶配體共同的偶配體SMADs (Co-SMADs)n 抑制性抑制性SMADs (I-SMADs) 不同的不同的SMAD亞家族可組成不同的亞家族可組成不同的SMAD復(fù)合復(fù)合物物，定位于不同的基因，激活或阻抑基因的表達(dá)。定位于不同的基因，激活或阻抑基因的表達(dá)。類固醇激素與甲狀腺素通過胞內(nèi)受體類固醇激素與甲狀腺素通過胞內(nèi)受體調(diào)節(jié)生理過程調(diào)節(jié)生理過程The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1994Alfred G. GilmanMartin Rodbell1941

38、 -1925 - 1998University of Texas, Southwestern Medical Center Dallas, TX, USA National Institute of Environmental Health Sciences Research Triangle Park, NC, USA for their discovery of G-proteins and the role of these proteins in signal transduction in cellsThe Nobel Prize in Physiology or Medicine

39、1998Robert F. Furchgott Ferid Murad1916 -1936-SUNY Health Science Center, Brooklyn, NY, USAUniversity of Texas, Health Science Center, Dallas, TX, USA Louis J. Ignarro1941 -UCLA School of Medicine, Los Angeles, CA, USA for their discoveries concerning nitric oxide as a signalling molecule in the cardiovascular systemThe Nobel Prize in Physiology or Medicine 1986for their discoveries of growth factorsStanley Cohen Rita Levi-Montalcini 1922 -1909-Vanderbilt University School