狀動脈脈分叉病變復(fù)雜策略PCI術(shù)后支架內(nèi)血栓形成及安全

1、大劑量替羅非班防治冠狀動脈脈分叉病變復(fù)雜策略PCI術(shù)后支架內(nèi)血栓形成及安全性觀察楊永曜，吳強，楊天和，蔣清安，唐峰，譚洪文，張長海（1.貴州省人民醫(yī)院心內(nèi)科,貴陽 550002）提要：目的觀察大劑量替羅非班在冠脈分叉復(fù)雜病變PCI術(shù)后防治支架內(nèi)血栓形成及主要心血管事件的有效性及安全性。方法共納入2007年7月至2013年1月入住我科冠狀動脈分叉復(fù)雜病變患者275例，由同一人操作，成功進行了冠狀動脈血運重建但因邊支血管(side branch，SB) 出現(xiàn)損傷接受Crush或Culottes支架術(shù)(復(fù)雜策略)。術(shù)后常規(guī)予標(biāo)準(zhǔn)劑量低分子肝素、阿司匹林和氯吡格雷三聯(lián)抗凝治療后，根據(jù)應(yīng)用替羅非班情況將

2、入選患者分為三組：A組為對照組86例：術(shù)后未用替羅非班；B組為常規(guī)劑量替羅非班組91例：術(shù)后即刻按說明給予標(biāo)準(zhǔn)劑量替羅非班10g·kg-1·min-1，繼以0.15g·kg-1·min-1的速度泵推2448h；C組為大劑量替羅非班組98例：術(shù)后即刻給予大劑量替羅非班25g·kg-1·min-1后，繼以0.3g·kg-1·min-1的速度泵推2448h；觀察用藥后30天內(nèi)急性、亞急性支架內(nèi)血栓形成情況和主要心血管事件發(fā)生情況，以及觀察出血、輸血事件以及血小板減少等副作用情況。結(jié)果三組相比年齡、相關(guān)危險因素、分叉病變類

3、型及支架植入策略相似，住院期間及出院后隨訪1個月，A組30天內(nèi)發(fā)生支架內(nèi)血栓形成3例(3.48%)，急性心臟不良事件4例(4.65%)；B組發(fā)生急性及亞急性支架內(nèi)血栓形成2例(2.19%)，急性心臟不良事件2例；C組患者則未發(fā)生支架內(nèi)血栓形成，1例出院后術(shù)后一周 (1.02%)發(fā)生猝死；A組發(fā)生輕中度出血1例(1.16%)，B組發(fā)生輕中度出血2例(2.19%)，C組發(fā)生輕中度出血4例(3.06%)，三組無顯著統(tǒng)計學(xué)差異(20.689，P=0.197)。血小板減少C組5例(5.10%)發(fā)生率明顯高于B組2例 (2.19%)及A組的1例(1.16%)，風(fēng)險比高于B組74% (HR為3.215, 9

4、5%CI為0.504-23.153,P= 0.089) 及A組78% (HR 為5.164, 95%CI為0.861-14.825, P= 0.065 )，但統(tǒng)計學(xué)無意義。結(jié)論冠脈分叉復(fù)雜病變多伴隨復(fù)合損傷因素，PCI術(shù)后短時間應(yīng)用大劑量替羅非班治療明顯降低支架內(nèi)血栓風(fēng)險和主要心血管事件發(fā)生率，未增加出血或輸血事件風(fēng)險，但應(yīng)注意替羅非班致血小板減少的并發(fā)癥。作者簡介 楊永曜 (1975-)，男，貴州省大方縣人，副主任醫(yī)師，博士，主要從事心血管病介入診療。Phn；email：yangyy19關(guān)鍵詞：冠脈分叉病變；冠狀動脈介入治療；替羅非班；支架內(nèi)血栓形成；心臟事件

5、；中圖分類號R 541.4 文獻標(biāo)志碼 AClinical efficacy and safety of high- loading-dose tirofiban in patients with coronary bifurcation lesions undergoing percutaneous coronary interventionYongyao Yang1,Qiang Wu1, Tian-He Yang1, Qing-An Jiang1, Feng Tang1,Hong-Wen Tang1, Chang-Hai Zhang11Department of Cardiology ,

6、Guizhou Provincial Peopleps Hospital (Guiyang, CHINA) Abstract：Objective To evaluate clinical efficacy and safety high-loading-dose tirofiban in patients with coronary artery coronary bifurcation lesions undergoing percutaneous coronary intervention(PCI). Methods 275 cases of patients with complex c

7、oronary artery lesions,those who were in line with PCI indications and received coronary revascularization successfully were enrolled and divided into three groups. Group A (n =214)patients only received Asprin, Clpidogrel and low-molecular Heparin,Group B were given standard-dose tirofiban (10 g/kg

8、 bolus followed by 0.15 g · kg-1 · min-1 infusion for 24-48 hours,n =202) and C group were given high-dose (25 g/kg bolus followed by 0.3 g · kg-1 · min-1,n =186) after PCI.Death for any reason, the rate of in-stent thrombosis(ST) occurred,and also the hemorrhage of skin, teeth a

9、nd other organs were observed within 30 days after use of tirofiban. Results In the first 30 days after PCI,3 cases(3.48%) had ST were confirmed by coronary angiogram and major adverse cardiac events(MACE) happened in 4 patients(4.65%) in group A.In group B,ST was confirmed in 2 (2.19%)patients. In

10、group C There no ST happened but one major adverse cardiac events occurred.There are 1 patients presented mild-moderate bleeding(1.16%) in group A.Two cases (2.19%) presented with mild-moderate bleeding in group B,and four patients presented with mild-moderate bleeding in group C(3.06%).No one sever

11、e bleeding occurred in three groups. The rate of thrombocytopenia happened in group C is 5.10% (5 cases),which obviously higher than that of the B group(2 cases, 2.19%), and A group (1 cases, 1.16%), The risk of group C were 74% higher than group B (HR 3.215, 95%CI 0.504-23.153 , P= 0.089) and 78% h

12、igher than group C (HR 5.164, 95%CI 0.861-14.825, P=0.065 ) respectively.Conclusion High-loading-dose is more efficient on reducing the occurrence of acute and subacute stent thrombosis than standard dose of tirofiban in patients with complex coronary artery coronary bifurcation lesions undergoing P

13、CI.There is no serious bleeding complication.But we should pay attention the complication of thrombocytopenia. Key words：coronary bifurcation lesions；percutaneous coronary intervention；tirofiban；stent thrombosis；major adverse cardiac events隨著經(jīng)皮冠狀動脈介入(Percutaneous coronary intervention PCI)技術(shù)和器械的進步，很

14、多冠脈復(fù)雜病變已成為PCI術(shù)適應(yīng)癥，但復(fù)雜冠脈病變，尤其是冠脈分叉病變，采用復(fù)雜策略PCI術(shù)后支架內(nèi)血栓形成(in-stent thrombosis,ST)的并發(fā)癥也隨之增加，并帶來嚴(yán)重心血管事件后果，已成為介入心臟病學(xué)發(fā)展的巨大障礙1-2。作為目前應(yīng)用最強的抗血小板聚集藥物，常規(guī)或小劑量血小板膜糖蛋白IIbIIIa受體拮抗劑替羅非班應(yīng)用在急性冠脈綜合征中及防治PCI后支架內(nèi)血栓形成已有一些研究，證明其能有效改善冠脈血流，增加心肌灌注，減少主要心血管事件的發(fā)生3,4。為了解大劑量替羅非班是否能更有效防治冠脈分叉病變復(fù)雜策略的Crush或Culottes支架術(shù)術(shù)后支架內(nèi)血栓形成及其安全性，本文對

15、比分析了PCI術(shù)后予以常規(guī)劑量及大劑量替羅非班的安全性及對支架內(nèi)血栓的影響。1 資料與方法1.1 病例資料 分析自2007年7月至2012年11月在我院住院，行冠脈造影，結(jié)果顯示為真性冠脈分叉病變，入選條件包括：1、不論病變形態(tài)、角度如何，病變位于大的分叉部；2、主支血管(MV,main vessel血管直徑3.0mm，分支血管(SB,side branch)血管直徑2.5mm；3、MV及SB開口均有嚴(yán)重狹窄(均>50以上)5。排除標(biāo)準(zhǔn)為：存在抗凝禁忌癥，有血小板功能失調(diào)或血小板減少癥病史，有近期中風(fēng)或其他出血包括消化道出血等傾向的病史，或預(yù)計使用旋磨器(Rotablator )患者。嚴(yán)

16、重腎、腎功能低下，持續(xù)性的心源性休克和持續(xù)性的惡性高血壓患者也被排除。共入選275例，其中男162例，女113例，年齡3682歲，平均（64.1 ±16.3）歲。其中ST段抬高型心梗45例，男27例，女18 例，平均年齡（69.5 ±12.1）歲；非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征（ACS）230例，男119 例，女111例，平均年齡（65.8 ±14.3）歲。均經(jīng)冠狀動脈造影確診，符合冠心病介入治療適應(yīng)證，為保證可比性，由同一術(shù)者進行了PCI術(shù)，術(shù)中采用復(fù)雜策略的Crush或Culottes支架術(shù)。1.2 方法 術(shù)后常規(guī)予標(biāo)準(zhǔn)劑量低分子肝素、阿司匹林和氯吡格雷三聯(lián)

17、抗凝、抗血小板治療后，根據(jù)靜脈應(yīng)用國產(chǎn)鹽酸替羅非班（武漢遠大制藥集團有限公司生產(chǎn)， 商品名： 欣維寧）劑量將入選患者分為三組：(1) A組（n=214例，2007年7月至2012年11月）：為對照組，術(shù)后常規(guī)予標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)抗凝治療，未用替羅非班；(2) B組（n=202例，2009年11月至2012年11月）：為常規(guī)劑量替羅非班組195例，術(shù)后即刻在標(biāo)準(zhǔn)抗凝、抗血小板基礎(chǔ)上按說明給予標(biāo)準(zhǔn)劑量替羅非班10g·kg-1·min-1，繼以0.15g·kg-1·min-1的速度泵推2448h；(3) C組（n=186例，2009年11月至2012年11月）：為大劑量

18、替羅非班組，術(shù)后即刻給予大劑量替羅非班25g·kg-1·min-1后，繼以0.3g·kg-1·min-1的速度泵推2448h；1.3 觀察指標(biāo)及定義1.3.1 術(shù)后30 天內(nèi)急性亞急性支架內(nèi)血栓(ST)：定義為冠狀動脈支架置入術(shù)后30天內(nèi)造影證實的ST性閉塞伴MI溶栓試驗(T IMD)血流01 級。1.3.2 主要不良心血管事件（Major adverse cardiac events,MACE） 指標(biāo)：用藥后30天內(nèi)任何原因的死亡、新發(fā)心肌梗死的發(fā)生情況1.3.3 出血事件：嚴(yán)重出血指H b 較治療前下降> 50g / L或有顱內(nèi)出血或心臟壓塞;

19、 輕度出血指Hb較治療前下降30g/ L 或出現(xiàn)肉眼血尿、咯血、消化道出血或黑便。1.3.4 血小板減少證定義為血小板計數(shù)小于100×10 9 / L : 嚴(yán)重者小于50 ×10 9 / L; 輕度者50 1 00×10 9 / L 。術(shù)后在12-2 4 小時常規(guī)復(fù)查血常規(guī)，如發(fā)現(xiàn)血小板降低，將連續(xù)觀察直至血小板恢復(fù)或到正常水平。1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 計量資料采用±s表示，計數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)表示。兩組計量資料間比較用t檢驗，計數(shù)資料間比較用2檢驗精確檢驗。30天累計生存率采用KaPlan-Meier方法分析。數(shù)據(jù)資料采用SPS S 17.0 軟件行統(tǒng)計分析。

20、所有檢驗均為雙側(cè)，以P< 0.05為有統(tǒng)計學(xué)意義2 結(jié)果2.1 各種患者臨床基線特征所選擇三組患者的臨床基線特征見表1：可見冠脈分叉病變患者都伴隨代謝綜合征病變，除吸煙外，其余參數(shù)統(tǒng)計學(xué)無明顯差別。表1 三組患者臨床及冠狀動脈造影基線特征及主要PCI結(jié)果A組(n=86)B組(n=91)C組(n=98)P值年齡（歲）62.3±10.8063.9±11.2461.8±9.600.162女性,n (%)26(30.23%)28(30.77%)31(31.72%)0.516體重（公斤）72.15±10.6872.53±11.0673.34

21、7;10.890.051吸煙34(39.53%)48(52.75%)55(56.12%)0.028高血壓52(60.47%)58(63.73%)72(73.47%)0.598高血脂68(79.07%)66(72.53%)160(86.02%)0.616糖尿病46(53.49%)51(56.04%)52(53.06%)0.809急性心肌梗塞29(33.72%)30(32.97%)33(33.67%)0.302不穩(wěn)定性心絞痛37(43.02%)39(42.86%)41(41.84%)0.431穩(wěn)定性心絞痛20(23.25%)22(24.18%)24(24.49%)0.378植入支架數(shù)172

22、7;2.18180±2.54195±2.980.9682.2 各組患者支架內(nèi)血栓及主要心血管事件發(fā)生情況兩組臨床隨訪率均為100 % ，作為主要觀察終點，隨訪30天時A組、B組ST發(fā)生分別是3例(3.48%)和2例(2.19%)發(fā)生ST， C組未發(fā)生ST病例(24.305，P=0.038)， C組較B組相對降低70%的風(fēng)險，風(fēng)險比(HR)為0.068，95%可信區(qū)間(CI) 為0.007-1.004，P<0.000。而30天內(nèi)各組MACE的發(fā)生率，A組為4例(4.65%)，高于B組的2例(2.19%)及C組1例(1.02%) (24.709，P=0.042)，其中C組

23、為術(shù)后一周患者自動停用阿司匹林和氯吡格雷后的第5天猝死。圖1示三組患者術(shù)后30天的Kaplan-Meier累積生存率曲線，表明C組明顯優(yōu)于A組及B組(P< 0.000)。圖1 各組Kaplan-Meier累積生存率曲線2.3 各組患者出血、及血小板減少情況A組發(fā)生輕中度出血1例(1.16%)，B組發(fā)生輕中度出血2例(2.19%)，C組發(fā)生輕中度出血4例(3.06%)，三組無顯著統(tǒng)計學(xué)差異(20.689，P=0.197)。三組均無嚴(yán)重出血或輸血事件。其中C組發(fā)生嚴(yán)重血小板減少1例，A組及B組為零；全部患者經(jīng)停用替羅非班以及嚴(yán)重血小板減少予以相應(yīng)治療(靜脈注免疫球蛋白和生血小板膠囊) 后均在

24、一周內(nèi)左右時血小板恢復(fù)到正?；蛟瓉硭?。3 討 論ST 和MACE均是PCI 術(shù)后的嚴(yán)重并發(fā)癥。急性或亞急性ST 的機制尚未完全明確。其中最重要的的危險因素是急性冠脈綜合征I的高凝狀態(tài)，而冠脈復(fù)雜病變尤其是分叉病變，在邊支受損而選擇復(fù)雜策略PCI術(shù)是重要的因素。在早期使用自膨脹支架時代，術(shù)后S T 形成發(fā)生率高達24%。隨著釋放后貼壁更好的球囊膨脹支架的應(yīng)用以及進人雙聯(lián)和三聯(lián)抗血小板年代，早期ST和M A C E 的發(fā)生率進一步降低(ST 0.5 % -2.7 % ; MA C E 5 %一10 % )，而近年藥物洗脫支架（DES）應(yīng)用，亞急性或晚期ST引起越來越來越廣泛的關(guān)注6。本研究發(fā)現(xiàn)冠

25、脈分叉病變患者多有高血壓、高血脂、高血糖等代謝復(fù)合損傷因素，PCI術(shù)后，如單純應(yīng)用低分子肝素、氯吡格雷、阿司匹林，ST發(fā)生率仍然較高達6%。由于ST發(fā)生后常導(dǎo)致災(zāi)難性后果，病死率可達20 %-40 %，故強調(diào)針對性預(yù)防措施的應(yīng)用7。目前，血小板G P II b/ II a受體拮抗劑作為抗血小板聚集的最后共同通路：即通過RGD( 精氨酸、甘氨酸、門冬氨酸)序列占據(jù)血小板G P II b/ II a的交連位點，競爭性抑制纖維蛋白原或vW F(血管假血友病相關(guān)因子) 介導(dǎo)的血小板聚集8，除充分應(yīng)用阿司匹林和氯吡格雷外，PCI圍術(shù)期聯(lián)用替羅非班可以更徹底的抑制血小板聚集，防止血小板血栓的形成，從而減少

26、缺血終點事件的發(fā)生率。 而由于擔(dān)心出血傾向，以及增加的輸血或血小板減少癥并發(fā)癥，以前很多研究多集中在標(biāo)準(zhǔn)劑量及小劑量替羅非班的靜脈或冠脈內(nèi)注射臨床應(yīng)用研究4,9。 而近年一些學(xué)者為了研究院前應(yīng)用大劑量血小板糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑替羅非班的安全性，設(shè)計的隨機對照評估分析顯示，大部分STEMI患者均在院前急救情況下應(yīng)用大劑量替羅非班較為安全，出血的最強獨立確定因素為年齡（OR=1.05；P=0.011）、入院時Killip分級>1（OR=2.5；P=0.020）以及IABP應(yīng)用（OR=4.2；P=0.003）。大劑量替羅非班應(yīng)用并非出血的獨立預(yù)測因子（OR=1.7；P=0.116）

27、，其僅與出血低風(fēng)險性相關(guān)10。我國學(xué)者也發(fā)現(xiàn)，對于急性ST段抬高型心肌梗死患者，行急診介入治療時，術(shù)前早期應(yīng)用大劑量替羅非班可以獲得更好的即刻造影結(jié)果，且并未明顯增加主要出血事件的發(fā)生率，可提高臨床預(yù)后11。關(guān)于替羅非班的應(yīng)用時機及安全性，目前多建議直接PCI術(shù)前應(yīng)用效果較好。但一項薈萃研究分析了七個臨床試驗共19929例高危ACS患者進行PCI治療，分為術(shù)前應(yīng)用GPIIb/IIIa（9981 例）和術(shù)后應(yīng)用（9948例）兩組，結(jié)果術(shù)前組并沒有減少30天死亡率或再梗死的發(fā)生率，但出血發(fā)生率明顯比術(shù)后組升高，因此研究者認為不應(yīng)推薦術(shù)前應(yīng)用GPIIb/IIIa拮抗劑12。而目前冠脈介入治療指南建議

28、對即將接受PCI高危不穩(wěn)定心絞痛患者，必須使用GPIIb /III a受體拮抗劑，對未接受PC I患者，建議使用GPIIb /III a受體拮抗劑 13。對于易發(fā)生支架內(nèi)血栓形成的冠脈復(fù)雜病變，大劑量替羅非班應(yīng)用的臨床效果及安全性少見報道，本研究在常規(guī)三聯(lián)抗凝、抗血小板基礎(chǔ)上，對比觀察PCI術(shù)后加用常規(guī)劑量、大劑量的替羅非班四聯(lián)抗血小板治療發(fā)現(xiàn)：大劑量替羅非班比常規(guī)劑量組可分別降低藥物涂層支架術(shù)后30天內(nèi)的70 %S T的風(fēng)險性，其在24小時內(nèi)應(yīng)用無嚴(yán)重出血或輸血事件，超過24小時應(yīng)嚴(yán)密觀察，有輕微如牙齦/鼻出血等應(yīng)立即停用，同時監(jiān)測血常規(guī)、血小板計數(shù)及功能，采取必要措施，這樣并未增加至嚴(yán)重出

29、血傾向及造成輸血事件，具有明顯的臨床獲益。但我們同時發(fā)現(xiàn)大劑量替羅非班增加血小板減少癥的發(fā)生率，故其機制推測除與免疫介導(dǎo)有關(guān)外，應(yīng)與劑量增加后其抑制血小板和數(shù)目有關(guān)，在發(fā)現(xiàn)后即刻停藥，適當(dāng)使用激素或免疫球蛋白，嚴(yán)重時慎重考慮輸血或輸人血小板治療大多可糾正?？傊?，本研究進一步證實了冠脈分叉病變大都伴隨冠脈復(fù)合損傷因素，因此PCI術(shù)后更應(yīng)積極抗凝、抗血小板治療，在嚴(yán)密觀察下加用大劑量替羅非班較常規(guī)劑量具有更好的臨床療效。短時間、靈活掌握用藥時間出血或輸血事件等風(fēng)險沒有增加，安全性較好，同時血小板減少雖未導(dǎo)致嚴(yán)重不良后果，但對替羅非班致血小板減少的并癥不容小覷，臨床醫(yī)生應(yīng)高度重視和關(guān)注血小板減少證的

30、并發(fā)癥。參考文獻：1 F Zhang, L Dong, J Ge. Simple versus complex stenting strategy for coronary artery bifurcation lesions in the drug-eluting stent era: a meta-analysis of randomised trials J. H1 Heart 2009;95(20):1676-1681.2 George D. Dangas, Adriano Caixeta, Roxana Mehran,et al. Frequency and Predictors o

31、f Stent Thrombosis After Percutaneous Coronary Intervention in Acute Myocardial InfarctionJ. Circulation. 2011; 123: 1745-1756.3 Ozlem Karakurt, Goksel Cagirci,et al. Resolution of late sirolimus-eluting stent thrombosis after tirofiban treatmentJ. Heart and Vessels, 2009 ,24, (5):388-390,4 張孝忠,王紅,張

32、軍,等.不同時期小劑量國產(chǎn)替羅非班在急性冠狀動脈綜合征介入治療中的初步應(yīng)用的療效及安全性J. 中華臨床醫(yī)師雜志,2012,6(5):117-1119.5 Kenichi Sakakura,Junya Ako,Hiroshi Wada .et al. ACC/AHA classification of coronary lesions reflects medical resource use in current percutaneous coronary interventionsJ. Catheterization and Cardiovascular Interventions,2012,80(3)：370-376.6 Stone GW,Moses JW,Ellis SG,et al.Safety and efficacy of sirolimus-and paclitaxel-eluting coronary stentsJ.N Engl J Med,2007,356(10):984-987.7 Holmes Jr.DR,Kereiakes DJ,Garg S,et al.Stent Thrombo