馬來酸依那普利合成工藝的設(shè)計(jì)說明書

1、精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上馬來酸依那普利合成設(shè)計(jì)1產(chǎn)品簡介1.1中英文名稱，分子式，結(jié)構(gòu)式中文名：馬來酸依那普利別名：苯丁酯脯酸，苯酯丙脯氨酸，苯酯丙脯酸，益壓利，悅寧定；MSD，Renitec化學(xué)名：N-(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基-L-丙氨酰-L-脯氨酸（Z)-2-丁烯二酸鹽英文名：EnalaprilMaleate分子式：結(jié)構(gòu)式：1.2物化性質(zhì)物理性質(zhì)：白色鱗片狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；無臭，微有引濕性。在甲醇中易溶，在水中略溶，在乙醇或丙酮中微溶，在氯仿中幾乎不溶。比旋度取本品，精密稱定，加甲醇制成每1mL中含10mg的溶液，依法測(cè)定，比旋度為-40°至-44°。m

2、.p.143144.5（伴有分解）。pH（1%水）=2.6。pKa1（25）=3.0，pKa2（25）=5.4?；瘜W(xué)性質(zhì)：偶見尿素氮、肌酐或、輕度上升。若出現(xiàn)或血管神經(jīng)性水腫(尤其發(fā)生于喉部者)需立即停藥。與利尿藥同用可致嚴(yán)重低血壓，用本品前停用利尿藥或增加鈉攝入可減少低血壓可能。本品與利鉀利尿藥同用可減少丟失，但與保鉀利尿藥同用可使血鉀增高。本品與鋰同用可致鋰中毒，但停藥后毒性反應(yīng)即消失。與其他降壓藥，尤其是利尿藥合用，降壓作用增強(qiáng)，故使用本品前應(yīng)停用利尿藥或從小劑量開始。本品能使血鉀升高，不宜與保鉀利尿藥或補(bǔ)鉀制劑合用。1.3用途本品為轉(zhuǎn)換，口服后在體內(nèi)水解成(Enalaprilat)。后

3、者抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶，降低含量，造成全身血管舒張，引起降壓。是前體藥物，其乙酯部分在肝內(nèi)被迅速水解，轉(zhuǎn)化成它的有效代謝物-依那普利拉發(fā)揮降壓作用，口服依那普利約68%被吸收，與食物同服，不影響它的生物利用度，服藥后一小時(shí)，血漿依那普利濃度可達(dá)峰值。服藥后3.54.5小時(shí)，依那普利拉血漿濃度可達(dá)峰值，半衰期為11小時(shí)，肝功能異常者依那普利轉(zhuǎn)變成依那普利拉的速度延緩，依那普利給藥20分鐘后廣泛分布全身、肝、腎、胃和小腸藥物濃度最高。大腦濃度最低，日服兩次，兩天后，依那普利拉與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶結(jié)合達(dá)到穩(wěn)態(tài)，最終半衰期延長為3035小時(shí)，依那普利拉主要由腎臟排泄。嚴(yán)重腎功能不全病人（低于30ml/m

4、in）可出現(xiàn)藥物蓄積，本藥能用血液透析法除去。1.4應(yīng)用前景分析臨床采用依蘇與聯(lián)合治療中重度高血壓50例，所有患者治療前停用對(duì)血壓有影響的藥物，用藥前連續(xù)非同日3次血壓和心率的平均值做為治療前的血壓及心率，用藥后每日測(cè)血壓23次，取療程最后3天血壓的平均值作為治療后血壓。所有病人依那普利用5mg，2次日，硝苯地平緩釋片10mg，2次日。23周調(diào)整藥物劑量使血壓達(dá)到理想水平(15090mmHg)。4周為1療程。治療前后檢查血、尿常規(guī)，血脂、血糖、心電圖、肝功能、腎功能。結(jié)果顯示，本組50例，顯效28例，有效20例，無效2例，總有效率96%。用藥過程中其中頭痛頭暈3例，干咳2例，惡心1例，乏力1例

5、，持續(xù)12周自行消失。本品用于治療各期原發(fā)性高血壓。腎血管性高血壓。各級(jí)。對(duì)于癥狀性病人，也適用于：提高生存率；延緩心衰的進(jìn)展；減少因心衰而導(dǎo)致的住院。預(yù)防左心室功能不全病人冠狀動(dòng)脈缺血事件，適用于：減少的發(fā)生率；減少不穩(wěn)定型所導(dǎo)致的住院。2008年4月中國公布的第三次全國死因調(diào)查主要情況報(bào)告表明：腦血管病已成為我國首位死亡原因。根據(jù)中國MONICA最新發(fā)表數(shù)據(jù)：我國腦卒中仍以每年8.7%速率增長；每年因腦血管病的總支出約200億元。在導(dǎo)致腦卒中的可控制因素中，高血壓和Hcy升高排在前兩位，二者在導(dǎo)致腦卒中發(fā)生上具有協(xié)同作用。采用降壓藥與葉酸的復(fù)方同時(shí)對(duì)其進(jìn)行干預(yù)是控制我國腦卒中最經(jīng)濟(jì)、有效的

6、措施。文獻(xiàn)表明，馬來酸依那普利葉酸片：總體療效顯著優(yōu)于單用降壓藥；總體療效優(yōu)于兩個(gè)單藥聯(lián)合用藥。所以，馬來酸依那普利具有很大的發(fā)展前景。2合成方法：2.1合成方法(一)催化加氫縮合法（1）合成基本原理用3-苯甲酰丙烯酸乙酯和L-丙氨酸芐酯對(duì)甲苯磺酸鹽縮合并以Pt/C催化加氫還原合成N-(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基-L-丙氨酸，改進(jìn)了其合成工藝，避免了使用高毒的氯甲酸酯，同時(shí)用雙(三氯甲基)碳酸酯替代價(jià)格昂貴的三苯基磷/六氯乙烷的配合物或劇毒的光氣進(jìn)行酰氯化，最后與L-脯氨酸直接縮合成鹽得到目標(biāo)產(chǎn)物，即馬來酸依那普利。（1）（2）（3）（2）合成所需要的原料順丁烯二酸酐、芐醇、L-丙氨酸

7、、對(duì)甲苯磺酸、L-脯氨酸、苯、四氫呋喃等(均為化學(xué)純)、雙(三氯甲基)碳酸酯(工業(yè)品)、乙醇、三乙胺、雙(三氯甲基)碳酸酯、丙酮、NaOH、L-脯氨、乙二酸、鹽酸、無水MgSO4、乙酸乙酯（3）生產(chǎn)工藝在1000mL燒瓶中加入140mLTHF和28g氫化物(4)，滴加120mLTHF和1716g雙(三氯甲基)碳酸酯的溶液，室溫?cái)嚢?h，然后加熱至5，反應(yīng)3h，減壓蒸餾THF至完全蒸干，加入300mL丙酮，攪拌溶解。100mL水，4gNaOH，12gNa2CO3，13gL-脯氨酸，加入燒瓶中，攪拌溶解，冷至-5，滴加上述丙酮溶液，滴畢后反應(yīng)1h，加36%的鹽酸酸化至pH=415，減壓蒸丙酮，再加

8、6mol/L鹽酸調(diào)至pH=4，加入300mL乙酸乙酯，攪拌、靜止、分層，收集有機(jī)相，加2g無水MgSO4干燥，減壓蒸餾，產(chǎn)品用12g順丁烯二酸和200mL乙酸乙酯在-5結(jié)晶，然后過濾，真空干燥得白色晶體，G=70%，分析:mp=142145e，a:-40-44b，含量HPLC99%。（4）工藝流程圖Pt/C催化加氫還原TML-丙氨酸芐酯對(duì)甲苯磺酸鹽3-苯甲酰丙烯酸乙酯縮合（5）表征方法（1）將合成的產(chǎn)品經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶后做液質(zhì)聯(lián)用色譜分析，m/z(M+1):493，確證相對(duì)分子質(zhì)量為492。(2)）紅外：.IR(T，cm-1):3425(N)H)，3310(O)H)，2982(C)H，CH3)

9、，1713(C=O)，1584，1440(芳環(huán)C-H)，特征峰明顯。NH：3425cm-1CH：30002800cm-1（2982cm-1）OH：15001260cm-1（3310cm-1）參考（紅外）：-OH：15001260cm-1-CH：30002800cm-1C=O：18501600cm-1（3）核磁：H)NMR:(10-6):1133(3H，)OCH2CH3);1157(3H，)CH3);2105(2H，-CH2);410(1H，PhCH2CH2CH-)4126(2H，)OCH2CH3);614(2H，)CH=CH);7137(5H，-Ph)?；鶊F(tuán)名稱化學(xué)位移基團(tuán)名稱化學(xué)位移NH2

10、6.0 OH 2.0 CH 8.38H 3.7；3.65；6.03；3.91CH2 3.79；3.54 C-O 3.7（4）.元素分析:C，5816%;H，616%;N，517%，與理論值偏差在1%以內(nèi)。（5）單晶X射線衍射結(jié)構(gòu)表征蝴射，共聚焦單色器，準(zhǔn)直光管直徑妒=030mill，晶體與CCD探測(cè)器距離d=45mm，管壓45kV，管流088mA，與1c掃描方式。實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析表明，該晶體屬單斜晶系，空間群為P2l，晶胞參數(shù)為a=11229(5)，b=6654(3)，e=17849(8)A，p=105579(1ly，晶胞體積V=12846(10)Aa，晶胞內(nèi)分子數(shù)z=2，晶體密度為12739cm

11、3。最終確定不對(duì)稱單元化學(xué)計(jì)量式為C20H28N20s"C4H4O4，晶態(tài)下分子排列屬第一類空間群，故樣品應(yīng)具有旋光活性。經(jīng)計(jì)算晶體結(jié)構(gòu)的Flaek系數(shù)為0.1(3)，獲得分子其絕對(duì)構(gòu)型。該樣品在結(jié)晶狀態(tài)下依那普利與馬來酸分子以l：1比例存在。(6)熔點(diǎn)表征實(shí)驗(yàn)條件：升溫速率為1min。取樣品適量，按2010年版中華人民共和國藥典方法測(cè)定”I。測(cè)得初熔溫度1266，終熔溫度1274，熔程較短，說明甫4各得到的樣品為純晶型樣品。（6）產(chǎn)率計(jì)算、成本核算該合成工藝用Pt/C催化加氫還原制備N-(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基-L-丙氨酸，不使用高毒氯甲酸酯，用雙(三氯甲基)碳酸酯進(jìn)行

12、酰氯化，替代昂貴的三苯基磷/六氯乙烷的配合物或劇毒的光氣，對(duì)環(huán)境友好，原料價(jià)格較低易得，收率好，適合工業(yè)化生產(chǎn)。反應(yīng)一的收率G=88%，反應(yīng)二的收率G=92%，反應(yīng)三的收率G=95%，依那普利與馬來酸比例約為1：1，產(chǎn)品總收率約為77%，成本核算約為740元/1000g。2.2合成方法(二)酯化法（1）合成基本原理由肉桂醛制得(+)a一羥基苯丁酸，然后用溴化氫溴化、乙醇酯化再與L丙氨酰一L一脯氨酸芐酯鹽酸鹽縮合，催化氫化，與馬來酸成鹽而合成馬來酸依那普利，從(+)a一羥基苯丁酸開始，總牧率為48.7%。反應(yīng)方程式，如下：（2）合成原料肉桂醛、(+)a一羥基苯丁酸、溴化氫、乙醇、L丙氨酰一L一脯

13、氨酸芐酯鹽酸鹽、馬來酸（3）合成工藝將15.0g(0.083mo1)的(+)a一羥基苯丁酸溶于60mlN,N一二甲基甲酰胺中，50通氯化氫氣體5小時(shí)減壓蒸擊DMF，加入50ml二氯甲烷，水洗至中性，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮，加入50ml無水乙醇及2ml濃硫酸，回流4小時(shí)，蒸擊乙醇加入60ml二氯甲烷，多次水洗，飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮，減壓蒸餾收集bpl22一l242mmHg的餾分即（+)a一溴苯丁酸乙酯16.9g，收率75%。4.1g(00l5mo1)的(+)a一羥基苯丁酸，與4.7g(0.015mol)LAlaLProOBZL。HCI溶于25mlDMF

14、中，加入4.2ml(0.03mo1)三乙胺70攪拌40小時(shí)待反應(yīng)液冷至室溫，過濾析出的白色結(jié)晶，濾液減壓蒸去DMF，1NHCL調(diào)PH2，石油醚提取三次。水相用5%Na2CO3aq調(diào)PH4.2，用乙醚一乙酸乙酯提取三次向無水硫酸鈉干燥、過濾，濾液濃縮加入150ml無水乙醇，500mgl0%Pd/c常溫常壓催化氫化。濾去催化劑后加入1.74g（0.015mol)馬來酸。濃縮得白色固體取乙腈重結(jié)晶得精品48g，收率65%。（4）工藝流程圖由肉桂醛制得(+)a一羥基苯丁酸與L丙氨酰一L一脯氨酸芐酯鹽酸鹽縮合，催化氫化與馬來酸成鹽而合成馬來酸依那普利溴化氫溴化、乙醇酯化（5）表征方法：（1）將合成的產(chǎn)品

15、經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶后做液質(zhì)聯(lián)用色譜分析，m/z(M+1):493，確證相對(duì)分子質(zhì)量為492。（2）紅外：.IR(T，cm-1):3425(N)H)，3310(O)H)，2982(C)H，CH3)，1713(C=O)，1584，1440(芳環(huán)C-H)，特征峰明顯。參考（紅外）：-OH：15001260cm-1CH：30002800cm-1C=O：18501600cm-1（3）核磁：H)NMR:(10-6):1133(3H，)OCH2CH3);1157(3H，)CH3);2105(2H，-CH2);410(1H，PhCH2CH2CH-)4126(2H，)OCH2CH3);614(2H，)CH=CH)

16、;7137(5H，-Ph)?；鶊F(tuán)名稱化學(xué)位移基團(tuán)名稱化學(xué)位移NH2 6.0 OH 2.0 CH 8.38H 3.7；3.65；6.03；3.91CH2 3.79；3.54 C-O 3.7（4）.元素分析:C，5816%;H，616%;N，517%，與理論值偏差在1%以內(nèi)。（5）單晶X射線衍射結(jié)構(gòu)表征蝴射，共聚焦單色器，準(zhǔn)直光管直徑妒=030mill，晶體與CCD探測(cè)器距離d=45mm，管壓45kV，管流088mA，與1c掃描方式。實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析表明，該晶體屬單斜晶系，空間群為P2l，晶胞參數(shù)為a=11229(5)，b=6654(3)，e=17849(8)A，p=105579(1l)，晶胞體積V=

17、12846(10)Aa，晶胞內(nèi)分子數(shù)z=2，晶體密度為12739cm3。最終確定不對(duì)稱單元化學(xué)計(jì)量式為C20H28N20s"C4H4O4，晶態(tài)下分子排列屬第一類空間群，故樣品應(yīng)具有旋光活性。經(jīng)計(jì)算晶體結(jié)構(gòu)的Flaek系數(shù)為0.1(3)，獲得分子其絕對(duì)構(gòu)型。該樣品在結(jié)晶狀態(tài)下依那普利與馬來酸分子以l：1比例存在。(6)熔點(diǎn)表征實(shí)驗(yàn)條件：升溫速率為1min。取樣品適量，按2010年版中華人民共和國藥典方法測(cè)定”I。測(cè)得初熔溫度1266，終熔溫度1274，熔程較短，說明甫4各得到的樣品為純晶型樣品。（6）產(chǎn)率計(jì)算、成本核算反應(yīng)步驟較復(fù)雜，能耗大，不利于生產(chǎn)經(jīng)濟(jì)性，生產(chǎn)工藝需要進(jìn)一步改進(jìn)。反

18、應(yīng)一的收率G=78%，反應(yīng)二的收率G=75%，反應(yīng)三的收率G=65%再加上有效反應(yīng)物質(zhì)的質(zhì)量分?jǐn)?shù)，產(chǎn)品總收率約為48.7%，成本核算約為890元/1000g。2.3 合成方法(三)?；ǎ?）合成基本原理：A：L一丙氨酸（18）和氯甲酸叔丁酯作用得N一叔丁氧羰基丙氨酸(19)，再與L一脯氨酸芐酯縮合，得t一BocLAlaLProOBz(20)，用酸處理脫去叔丁氧羰基得L一丙氨酰一L一脯氨酸芐酯(21)”，再與苯甲酰丙烯酸乙酯(14)作用，得N-N一(1一乙氧羰基一3一氧代一3一苯基丙基)L一丙氨酰-L-脯氨酸芐酯(17)，在含鈀的醋酸中氫化及脫芐基后與馬來酸成鹽。B：L一丙氨酰-L-脯氨酸芐酯

19、(2l)經(jīng)鈀碳催化氫解脫芐基得L一丙氨酰一L一脯氨酸二肽(22)，再與a一溴苯丁酸乙酯縮合，得5后與馬來酸成鹽。（2）合成所需要的原料：A：L一丙氨酸、氯甲酸叔丁酯、L一脯氨酸芐酯、苯甲酰丙烯酸乙酯、含鈀的醋酸、馬來酸B：L一丙氨酰-L-脯氨酸芐酯、鈀碳、a一溴苯丁酸乙酯、馬來酸（3）生產(chǎn)工藝：A：L一丙氨酸（18）和氯甲酸叔丁酯作用得N一叔丁氧羰基丙氨酸(19)，再與L一脯氨酸芐酯縮合，得t一BocLAlaLProOBz(20)，用酸處理脫去叔丁氧羰基得L一丙氨酰一L一脯氨酸芐酯(21)”，再與苯甲酰丙烯酸乙酯(14)作用，得N-N一(1一乙氧羰基一3一氧代一3一苯基丙基)L一丙氨酰-L-脯

20、氨酸芐酯(17)，在含鈀的醋酸中氫化及脫芐基后與馬來酸成鹽。B：L一丙氨酰-L-脯氨酸芐酯(2l)經(jīng)鈀碳催化氫解脫芐基得L一丙氨酰一L一脯氨酸二肽(22)，再與a一溴苯丁酸乙酯縮合，得5后與馬來酸成鹽。（4）工藝流程圖用酸處理再與苯甲酰丙烯酸乙酯作用與L一脯氨酸芐酯縮合L一丙氨酸和氯甲酸叔丁酯作用得N一叔丁氧羰基丙氨酸A在含鈀的醋酸中氫化及脫芐基后與馬來酸作用TM與馬來酸反應(yīng)成鹽，得TM與a一溴苯丁酸乙酯縮合L一丙氨酰-L-脯氨酸芐酯(2l)經(jīng)鈀碳催化氫解脫芐基BTM濃縮（5）表征方法：（1）將合成的產(chǎn)品經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶后做液質(zhì)聯(lián)用色譜分析，m/z(M+1):493，確證相對(duì)分子質(zhì)量為492。

21、（2）紅外：.IR(T，cm-1):3425(N)H)，3310(O)H)，2982(C)H，CH3)，1713(C=O)，1584，1440(芳環(huán)C-H)，特征峰明顯。參考（紅外）：-OH：15001260cm-1-CH：30002800cm-1C=O：18501600cm-1（3）核磁：H)NMR:(10-6):1133(3H，)OCH2CH3);1157(3H，)CH3);2105(2H，-CH2);410(1H，PhCH2CH2CH-)4126(2H，)OCH2CH3);614(2H，)CH=CH);7137(5H，-Ph)。基團(tuán)名稱化學(xué)位移基團(tuán)名稱化學(xué)位移NH2 6.0 OH 2.0

22、 CH 8.38H 3.7；3.65；6.03；3.91CH2 3.79；3.54 C-O 3.7（4）.元素分析:C，5816%;H，616%;N，517%，與理論值偏差在1%以內(nèi)。（5）單晶X射線衍射結(jié)構(gòu)表征蝴射，共聚焦單色器，準(zhǔn)直光管直徑妒=0.30mm，晶體與CCD探測(cè)器距離d=45mm，管壓45kV，管流088mA，與1c掃描方式。實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析表明，該晶體屬單斜晶系，空間群為P2l，晶胞參數(shù)為a=11229(5)，b=6.654(3)，e=17.849(8)A，p=105.579(1l)，晶胞體積V=1284.6(10)Aa，晶胞內(nèi)分子數(shù)z=2，晶體密度為1.2739cm3。最終確定不對(duì)稱單元化學(xué)計(jì)量式為C20H28N20s"C4H404，晶態(tài)下分子排列屬第一類空間群，故樣品應(yīng)具有旋光活性。經(jīng)計(jì)算晶體結(jié)構(gòu)的Flaek系數(shù)為0.1(3)，獲得分子其絕對(duì)構(gòu)型。該樣品在結(jié)晶狀態(tài)下依那普