NEJM 綜述腦膿腫臨床診治進(jìn)展

1、NEJM 綜述：腦膿腫臨床診治進(jìn)展2014-08-13 10:30來源：丁香園作者：幸福的味道字體大小-|+盡管我們在成像技術(shù)，實(shí)驗(yàn)室診斷，抗生素治療，外科手術(shù)等方面均取得了許多進(jìn)展，然而腦膿腫仍是一個具有挑戰(zhàn)性的臨床問題，其病死率很高。腦膿腫可由細(xì)菌、分枝桿菌、真菌、寄生蟲(原生動物和蠕蟲)等引起，報告的發(fā)病率從每10萬人0.4例到0.9例。在免疫功能低下的患者中發(fā)病率增加。近期 NEJM 發(fā)表綜述總結(jié)了腦膿腫發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、推薦的抗生素治療、外科治療進(jìn)展和臨床預(yù)后。發(fā)病機(jī)制和流行病學(xué)在大多數(shù)患者中，腦膿腫是由于易感因素所致，比如基礎(chǔ)疾病(如HIV感染病史)，免疫抑制藥物治療，腦周圍天然

2、保護(hù)屏障破壞(如手術(shù)所致創(chuàng)傷，外傷，乳突炎，鼻竇炎，或口腔感染等)或系統(tǒng)性感染(如心內(nèi)膜炎或菌血癥)等。一半的患者中，細(xì)菌是通過臨近組織的擴(kuò)散進(jìn)入腦內(nèi)，1/3的病例是通過血行傳播（圖1）。圖1 A.腦膿腫形成的病理機(jī)制感染的發(fā)病機(jī)制取決于機(jī)體易感狀況。由于實(shí)體臟器或者造血干細(xì)胞移植而使用免疫抑制劑治療導(dǎo)致免疫功能低下的患者，通常表現(xiàn)為肺結(jié)核或非細(xì)菌性感染，如真菌或寄生蟲感染。HIV感染患者的腦膿腫通常由于剛地弓形蟲感染所致，但HIV也會使患者容易感染結(jié)核分枝桿菌。接受實(shí)體器官移植的患者不僅容易患諾卡菌氏腦膿腫，也容易表現(xiàn)為真菌感染，如曲霉菌或念珠菌感染。這些患者中90%為真菌感染。神經(jīng)外科術(shù)后

3、或頭部外傷后也可出現(xiàn)腦膿腫。這些患者的感染通常是由皮膚表面細(xì)菌，如金黃色葡萄球菌，表皮葡萄球菌或革蘭氏陰性桿菌等所致。由臨近組織擴(kuò)散所致的腦膿腫(如中耳炎，鼻竇炎，乳突炎)通常由鏈球菌引起，但也可表現(xiàn)為葡萄球菌膿腫和多細(xì)菌感染性膿腫(包括厭氧菌和革蘭氏陰性桿菌)。細(xì)菌的血行傳播通常與潛在的心臟疾病(如心內(nèi)膜炎或先天性心臟病)、肺疾病(如動靜脈瘺)或遠(yuǎn)處病灶（皮膚、鼻旁竇和牙齒)感染相關(guān)。血行傳播的腦膿腫主要由葡萄球菌和鏈球菌所致。由鼻旁竇和牙齒所致的血行感染通常為多細(xì)菌性。腦膿腫的第一個階段通常表現(xiàn)為早期的腦炎，是由壞死中心周圍炎癥反應(yīng)以及周圍白質(zhì)水腫增加所致。隨后，壞死中心達(dá)到最大體積，并通

4、過成纖維細(xì)胞增生和新生血管形成等機(jī)制產(chǎn)生囊腔。囊腔增厚，伴有活性膠原蛋白增加，但炎癥和水腫的大小超過囊腔的大小。圖2顯示了腦膿腫的病理學(xué)表現(xiàn)。圖2.真菌性膿腫的病理表現(xiàn). A圖為HE染色顯示中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞聚集；B圖為銀染色顯示真菌菌絲（黑色部分）臨床表現(xiàn)腦膿腫最常見的臨床表現(xiàn)是頭痛，少見發(fā)熱和意識水平的改變。神經(jīng)系統(tǒng)的體征取決于膿腫病灶的部位，在膿腫發(fā)生的前幾天或數(shù)周內(nèi)都可能只有輕微的體征。額葉或右側(cè)顳葉的腦膿腫患者可能會表現(xiàn)為行為改變。腦干和小腦部位的腦膿腫可能會出現(xiàn)顱神經(jīng)麻痹、步態(tài)障礙，頭痛（由于腦積水所致）或意識狀態(tài)改變。25%的患者可表現(xiàn)為癲癇發(fā)作。隨著膿腫的擴(kuò)大以及病灶周圍水腫

5、的增加，臨床表現(xiàn)會變得更加明顯。但因?yàn)殒?zhèn)靜藥物的使用或者潛在神經(jīng)疾病的影響，這些癥狀和體征可能難以識別。血行傳播的腦膿腫患者會出現(xiàn)原始病灶感染的表現(xiàn)。腦膿腫的鑒別診斷包括一系列神經(jīng)系統(tǒng)和傳染性腦疾病，如腫瘤、卒中、細(xì)菌性腦膜炎、硬膜外膿腫，硬膜下積膿等。HIV感染的患者還需要考慮原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的鑒別。診斷方法對所有疑似腦膿腫的患者都應(yīng)該進(jìn)行頭顱成像檢查。增強(qiáng)CT檢查是一種快速檢測膿腫的大小、數(shù)量和部位的成像方法。磁共振成像(MRI)結(jié)合DWI,ADC序列對于鑒別腦囊腫和原發(fā)性腫瘤，囊性腫瘤以及腫瘤壞死是一種有價值的診斷工具(圖3)。圖3.腦膿腫影像學(xué)表現(xiàn)。A圖為CT,B圖為增強(qiáng)MRI

6、-T1像，C圖為DWI序列成像，D圖為ADC像。一項(xiàng)納入115例患者147個囊性病灶的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)其中有97例患者是腦膿腫，DWI成像對于鑒別腦膿腫和原發(fā)性腫瘤或轉(zhuǎn)移癌的靈敏性和特異性均很高(陽性預(yù)測值98%,陰性預(yù)測值92%)。質(zhì)子核核磁共振(1 h NMR)波譜成像也可用于鑒別診斷，但其與DWI結(jié)合聯(lián)合使用的特異性和靈敏性與DWI單獨(dú)成像相比，只有輕微增加。大約1/4的患者需要進(jìn)行血和腦脊液培養(yǎng)來明確致病病原體。合并腦膜炎的患者可能比較容易進(jìn)行腰穿腦脊液檢查。然而，對這些患者也需考慮腦疝的風(fēng)險。只有當(dāng)臨床懷疑腦膜炎或者膿腫破入腦室系統(tǒng)，且沒有腰穿禁忌癥（影像學(xué)顯示半球移位或者凝血性疾病）

7、時，才考慮進(jìn)行腰椎穿刺檢查。也應(yīng)該對潛在的牙齒，鼻旁竇，耳朵，皮膚部位的感染進(jìn)行培養(yǎng)，也可能需要手術(shù)治療清除感染灶。外科治療如果腦膿腫患者病原體未知，在有選擇的患者中可進(jìn)行神經(jīng)外科手術(shù)以明確病原體，減少膿腫病灶的大小。如果使用現(xiàn)代立體定向神經(jīng)外科技術(shù)，幾乎所有的直徑大于等于1cm的腦膿腫均可以進(jìn)行立體定向吸引手術(shù)，而不管它們的位置如何(圖1 B)。圖1B.腦膿腫神經(jīng)外科立體定向吸引術(shù)治療立體定向?qū)Ш较到y(tǒng)可用于膿腫引流，容積CT或MRI成像技術(shù)可用于患者腦部的三維重建。之后需要小心地規(guī)劃軌跡，選擇最優(yōu)化的穿刺點(diǎn)，以避免損傷有用的腦區(qū)（比如主管語言，運(yùn)動，感覺，視覺等功能的腦區(qū)）。為診斷及解壓的目

8、的均應(yīng)該進(jìn)行化膿病灶中心的立體定向手術(shù)，除非是感染病原體的類型或者病人的狀況不允許。如果頭顱成像顯示并沒有形成膿腫腔，那么需要在進(jìn)行立體定向活檢手術(shù)和經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療之間仔細(xì)進(jìn)行考慮和選擇。在可能為弓形蟲感染的HIV患者中，如果抗弓形蟲抗體IgG為陽性，但缺乏組織學(xué)診斷時，可以給予假定的抗菌治療。在極少數(shù)情況下，患者健康狀況不佳或合并疾病會增加手術(shù)風(fēng)險時，可能不會選擇手術(shù)治療。如果不能進(jìn)行立體定向技術(shù)，可以通過經(jīng)顱超聲通過一個洞或小的去骨瓣術(shù)直接進(jìn)行膿腫引流，但對于腦深部的小膿腫不推薦使用這種方法。診斷性吸引術(shù)旨在實(shí)現(xiàn)最大化的膿腫引流。通過一根連接膿腔的導(dǎo)管進(jìn)行持續(xù)引流被作為一種可減少再次手術(shù)

9、概率的方法，但不作為常規(guī)推薦。一些專家建議術(shù)后采用這種引流導(dǎo)管使抗生素進(jìn)入膿腫腔內(nèi)，因?yàn)槿硇钥股刂委熌軌蜻M(jìn)入膿腔內(nèi)的有限，但由于有關(guān)這種方法的獲益和風(fēng)險的數(shù)據(jù)比較少，也不作為常規(guī)推薦。自20多年前起就已經(jīng)開始推薦使用完全性切除手術(shù)，但由于內(nèi)科治療和微創(chuàng)神經(jīng)外科治療的發(fā)展，其現(xiàn)在來看作用有限。然而，如果膿腫部位表淺，且并非位于重要的功能腦區(qū)時，也可考慮切除術(shù)治療，而不是引流術(shù)，尤其是懷疑真菌或結(jié)核性感染或分支桿菌(如放線菌或諾卡氏菌屬)。如果確定了致病病原體，膿腫吸引術(shù)的指征取決于病灶的大小和部位，患者臨床情況以及通過吸引術(shù)實(shí)現(xiàn)有意義的減壓的可能性。在一項(xiàng)小型病例系列報道中，當(dāng)單獨(dú)采用抗生素

10、藥物治療時，治療容易失敗。膿腫病灶直徑超過2.5厘米時，推薦其進(jìn)行神經(jīng)外科干預(yù)。但是由于缺乏比較性研究數(shù)據(jù)，因此病灶大小不能作為吸引手術(shù)的絕對指征。在有多個小膿腫灶的患者中，應(yīng)該對其中最大的病灶進(jìn)行吸引術(shù)以明確診斷，其他的病灶是否進(jìn)行吸引術(shù)取決于病灶的大小，周圍水腫，患者的癥狀，對抗生素治療的反應(yīng)等。對于已導(dǎo)致半球移位，可能引起腦疝的膿腫，可能提示需要進(jìn)行神經(jīng)外科干預(yù)，而不管其膿腫的大小。對于臨近腦室系統(tǒng)但還未破入腦室內(nèi)的膿腫，可以考慮進(jìn)行引流手術(shù)防止膿腫破裂或?qū)е履X室炎癥。對腦脊液，血液，或膿腫吸引引流物的微生物學(xué)評估應(yīng)該包括革蘭氏染色和有氧和無氧條件下的培養(yǎng)。在免疫功能低下和高?；颊撸ㄈ绶?/p>

11、結(jié)核或機(jī)會性感染病史的患者）中，應(yīng)該進(jìn)行分枝桿菌、諾卡氏菌屬及真菌的培養(yǎng)，并行弓形蟲PCR檢測。如果強(qiáng)烈懷疑是細(xì)菌性腦膿腫，但培養(yǎng)結(jié)果為陰性時，可行PCR 16 s核糖體DNA測序，可明確診斷，指導(dǎo)下一步抗生素治療。一項(xiàng)研究表明對71例腦膿腫患者的吸引引流物進(jìn)行檢測，只有30例患者細(xì)菌培養(yǎng)為陽性，59例患者細(xì)菌DNA檢測為陽性。研究者明確了80種不同的細(xì)菌類群，44種沒有在之前腦膿腫的病原體中出現(xiàn)過，包括37種沒有在之前報道的細(xì)菌培養(yǎng)中出現(xiàn)。盡管這些數(shù)據(jù)顯示腦膿腫的細(xì)菌差異性很大，但尚不清楚這些菌屬是否參與腦膿腫發(fā)生，是否需要治療。抗生素治療延遲起始抗生素的治療可能會導(dǎo)致糟糕的預(yù)后，正如一項(xiàng)回

12、顧性研究顯示的那樣，從明確診斷到開始抗生素治療的平均時間間隔約為2天。研究人員得出結(jié)論表明一旦臨床懷疑是腦膿腫就應(yīng)該立即進(jìn)行抗生素治療。由于在膿腫立體定向吸引術(shù)之前就進(jìn)行抗生素治療可能會減少腦脊液診斷性檢測的可能性，因此推遲至神經(jīng)外科干預(yù)之后再進(jìn)行抗生素治療是合理的，但其前提是病情不太嚴(yán)重，患者臨床病情穩(wěn)定，且能夠在短期內(nèi)就完成手術(shù)治療。但采用這種策略需要謹(jǐn)慎，因?yàn)槟撃[會以意想不到的速度迅速進(jìn)展，不論疾病初始嚴(yán)重程度如何。起始抗生素治療選擇應(yīng)該是針對最可能導(dǎo)致該疾病的病原微生物，結(jié)合感染機(jī)制，患者既往易感狀況，抗生素治療敏感類型以及抗生素穿透膿腫的能力等進(jìn)行選擇（表1和表2）。表1.患者易感狀

13、況和微生物病原體類型器官移植術(shù)后的患者應(yīng)該接受經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療，如三代頭孢菌素(頭孢曲松或頭孢噻肟)加甲硝唑治療細(xì)菌腦膿腫，復(fù)方新諾明或磺胺嘧啶治療諾卡氏菌屬感染，伏立康唑治療真菌感染，尤其是曲霉菌感染。對于HIV感染者初始治療，推薦加用針對弓形蟲的治療藥物(乙胺嘧啶+磺胺嘧啶)，但僅僅只用于弓形蟲IgG抗體陽性的患者。對于HIV感染患者或去過結(jié)核病流行地區(qū)和國家的患者，或者有已知結(jié)核危險因素的患者，應(yīng)考慮使用針對肺結(jié)核的藥物治療(異煙肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇)。對于神經(jīng)外科術(shù)后或頭顱外傷，骨折的患者，其經(jīng)驗(yàn)性治療藥物包括萬古霉素加第三或第四代頭孢菌素(即頭孢吡肟)和甲硝唑。如果是顱外病

14、灶來源且沒有神經(jīng)外科手術(shù)治療病史的患者，應(yīng)采用頭孢曲松或頭孢噻肟聯(lián)合甲硝唑治療。如果懷疑葡萄球菌感染，可加用萬古霉素。對頭孢菌素或甲硝唑治療有禁忌癥的患者可使用美羅培南。一項(xiàng)回顧性西班牙研究顯示，頭孢噻肟+甲硝唑治療的患者和采用美羅培南治療的患者預(yù)后相似。對于血行傳播的腦膿腫患者，治療藥物包括三代頭孢菌素聯(lián)合甲硝唑治療覆蓋厭氧菌，加用萬古霉素治療可能的葡萄球菌感染，根據(jù)微生物檢測結(jié)果以及體外敏感性測試結(jié)果而定。一旦明確感染的病原體后，抗生素是最有效的治療方法(表2)。如果血培養(yǎng)顯示是單個病原體感染時會出現(xiàn)一個兩難的局面。因?yàn)?7%的腦膿腫多細(xì)菌性感染，建議使用廣譜抗生素治療直至膿腫培養(yǎng)已經(jīng)明確

15、，或者有氧和厭氧性培養(yǎng)顯示無其他病原體感染。然而，如果是來源于臨近病灶的感染，即使是沒有分離出其他病原體，也應(yīng)該廣譜抗菌素治療用于覆蓋多種病原體(包括厭氧菌)。表2.腦膿腫抗生素治療已有報道神經(jīng)外科術(shù)后以及復(fù)雜性頭顱外傷后會出現(xiàn)多重耐藥革蘭氏陰性菌感染性腦膿腫。真菌性腦膿腫對于抗生素治療反應(yīng)療效較差，即便是一項(xiàng)研究顯示采用伏立康唑治療后可降低死亡率(65% vs 91%歷史對照)。傳統(tǒng)認(rèn)為細(xì)菌性腦膿腫患者靜脈注射抗生素治療持續(xù)時間為6-8周。甲硝唑長時間治療可能與神經(jīng)病變的發(fā)生有關(guān)。然而，在一項(xiàng)研究中顯示，甲硝唑治療停止后外周神經(jīng)病變有所改善。英國抗生素治療協(xié)會神經(jīng)外科感染工作組推薦，對于細(xì)菌

16、性腦膿腫患者，靜脈抗生素治療時間為1-2周，在此之后，應(yīng)該根據(jù)臨床反應(yīng)，合理改變和調(diào)整抗生素治療類型。這種方法已成功應(yīng)用于部分選擇性的患者中，但不作為標(biāo)準(zhǔn)治療。這些患者口服抗生素治療包括甲硝唑、環(huán)丙沙星和阿莫西林。評估治療的重要標(biāo)準(zhǔn)是患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和頭顱成像顯示的膿腫大小。如果存在臨床惡化的情況應(yīng)該立即進(jìn)行頭顱成像檢查。如果沒有改善，應(yīng)該在1-2周后再行檢查，并且此后3個月每隔兩周復(fù)查一次，直至臨床痊愈。進(jìn)一步進(jìn)行神經(jīng)外科手術(shù)的指征是，盡管采用了抗生素治療，但頭顱成像顯示病灶增大以及臨床惡化的跡象。并發(fā)癥及預(yù)后如果患者意識水平下降，需立即進(jìn)行頭顱成像檢查是否存在腦積水或即將發(fā)生腦疝。膿腫破裂進(jìn)入腦室系統(tǒng)會引起腦室炎，導(dǎo)致腦積水，與高死亡率相關(guān)（27%-85%)。對于膿腫破裂的患者，放置腦室導(dǎo)管可進(jìn)行腦室引流，抽取腦脊液檢查，監(jiān)測顱內(nèi)壓，以及提供直接的腦室內(nèi)給予抗生素治療的途徑。腦積水是顱后窩膿腫患者常見的并發(fā)癥之一。意識水平的下降可由于癲癇發(fā)作和癲癇持續(xù)狀態(tài)所致。沒有有關(guān)腦膿腫患者預(yù)防性使用抗癲癇藥物的隨機(jī)研究。在一項(xiàng)腦腫瘤患者的研究研究中，預(yù)防性使用抗癲癇藥物治療并沒有降低癲癇的發(fā)作頻率。不推薦對腦膿腫患者常規(guī)進(jìn)行抗癲癇治療。隨著膿腫體積增加以及周圍水腫加重，患者的神經(jīng)系統(tǒng)功能