阿司匹林用于缺血性卒中防范療效與安全性格式

1、阿司匹林用于缺血性卒中防阿司匹林用于缺血性卒中防范療效與安全性格式范療效與安全性格式阿司匹林通過使阿司匹林通過使COX-1不可逆乙?；M而抑制不可逆乙?；M而抑制TXA2發(fā)揮抗血小板作用發(fā)揮抗血小板作用1.Wei C. Lau, et al. Pharmaceutical Research, Vol. 23, No. 12, December 2006阿司匹林抑制阿司匹林抑制TXA2激活血小板聚集的作用路激活血小板聚集的作用路徑徑1977年，AITIA研究首次證實阿司匹林可預(yù)防卒中復(fù)發(fā)1977年發(fā)表于美國年發(fā)表于美國Stroke的一項研究首次證明阿司匹林可以預(yù)防卒中復(fù)發(fā)的一項研究首次證明阿司匹

2、林可以預(yù)防卒中復(fù)發(fā)安慰劑組安慰劑組TIA比率遠遠比率遠遠高于阿司匹林組（高于阿司匹林組（20 vs 8）兩組患者隨機化后兩組患者隨機化后6 6個月的臨床結(jié)果個月的臨床結(jié)果1.Field WS, et al. Stroke, 1977; 8(3): 301-314此后，阿司匹林用于缺血性卒中預(yù)防的療效被更多研究證實1.Ruth M, et al. Curr Neurol Neurosci Rep, 2013; 13: 327US 阿司匹林阿司匹林研究研究加拿大研究加拿大研究AICLA研究研究ESPS研究研究1977年年1987年年ATC研究研究WARCEF研究研究1997年年2012HAEST研

3、究研究WARSS研究研究ATC研究研究WASID研究研究2007年年SPAF研究研究UK TIA研究研究DutchTIA 研究研究ATC 研究研究ESPS2研究研究CAST研究研究IST研究研究SPIRIT研究研究薈萃分析顯示：阿司匹林預(yù)防缺血事件療效有限10項研究的薈萃分項研究的薈萃分析析 阿司匹林僅預(yù)防阿司匹林僅預(yù)防13%的血的血管事件，對缺血性腦血管管事件，對缺血性腦血管疾病僅有中等保護作用疾病僅有中等保護作用 需要使用更為有效的藥物！需要使用更為有效的藥物！1.Algra A, van Gijn J. J Neurol Neurosurg Psychiatr, 1996; 60: 19

4、7-199薈萃分析：增加阿司匹林劑量不能減少缺血事件發(fā)生率1.Algra A, van Gijn J. J Neurol Neurosurg Psychiatr, 1996; 60: 197-199ATC薈萃分析：增加阿司匹林劑量不能減少血管事件發(fā)生率1.Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ, 2002; 324(7329): 71-862002年抗栓試驗協(xié)作組發(fā)年抗栓試驗協(xié)作組發(fā) 表的一項薈萃分析，共納入表的一項薈萃分析，共納入287項隨機臨床研究。其中抗血小板治療安慰劑對照研究共涉及項隨機臨床研究。其中抗血小板治療安慰劑對照研究共涉及135

5、 000例患者，不同抗血小板方案對照研究共涉及例患者，不同抗血小板方案對照研究共涉及77 000例患者。例患者。低劑量阿司匹林已顯著增加胃腸道出血風(fēng)險，尤其是Hp感染患者1. Kawasaki K, et al. Dig Dis Sci.2014 Nov 1.2. A. LANAS, et al. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 779786.3.中國幽門螺桿菌科研協(xié)作組中國幽門螺桿菌科研協(xié)作組. 現(xiàn)代消化及介入診療現(xiàn)代消化及介入診療.2010;15（5）:265-10.大型Meta分析結(jié)果顯示，阿司匹林顯著增加任何大出血、胃腸道大出血和顱內(nèi)大出血事件發(fā)生風(fēng)險

6、1.McQuaid KR, Laine L. Am J Med, 2006; 119(8): 624-6382009年ATT Meta分析：阿司匹林顯著增加顱外大出血的發(fā)生風(fēng)險2009年ATT Meta分析，納入6項一級預(yù)防研究以及16項二級預(yù)防研究。1.Antithrombotic Trialists (ATT) Collaboration, et al. Lancet, 2009; 373(9678): 1849-18602009年ATT Meta分析：阿司匹林顯著增加出血性卒中的發(fā)生風(fēng)險2009年ATT Meta分析，納入6項一級預(yù)防研究以及16項二級預(yù)防研究。1.Antithrombo

7、tic Trialists (ATT) Collaboration, et al. Lancet, 2009; 373(9678): 1849-1860學(xué)術(shù)界始終致力于尋找比阿司匹林療效及安全性更優(yōu)的藥物1. Warden, B. A. et al. Nat. Rev. Neurol. 8, 223235 (2012).2. Biochemical Pharmacology, Vol. 59, pp. 347356, 2000. 不同于阿司匹林，氯吡格雷選擇性抑制ADP與P2Y12受體結(jié)合，多途徑抗血小板聚集氯吡格雷用于治療缺血性卒中的證據(jù)不斷增加1.Ruth M. , et al. Curr

8、 Neurol Neurosci Rep (2013) 13:327CAPRIE研究：氯吡格雷與阿司匹林的頭對頭對照研究- 目的目的: - 比較比較氯吡格雷氯吡格雷75 mg/d和活性對照和活性對照阿司匹林阿司匹林325 mg/d的有效性和安全性的有效性和安全性- 方法方法: - 雙盲、隨機、多中心、前瞻性研究雙盲、隨機、多中心、前瞻性研究(16個國家的個國家的384個中心個中心)- 人群人群: - 19 185位患者位患者 （已排除阿司匹林不耐受患者）（已排除阿司匹林不耐受患者）: 缺血性卒中缺血性卒中, 6個月個月 心肌梗死心肌梗死 (MI), 35 天天 外周動脈病外周動脈病隨訪隨訪1-

9、3 年年 (平均平均年年)- 主要復(fù)合終點主要復(fù)合終點: - 缺血性卒中、心梗和血管性死亡缺血性卒中、心梗和血管性死亡冠心病冠心病腦血管腦血管病病外周動脈外周動脈病病24.7%3.8%11.8%29.9%3.3%7.4%19.2%1.CAPRIE Steering Committee. Lancet, 1996; 348(9038): 1329-1339CAPRIE研究：氯吡格雷較阿司匹林可顯著降低包括卒中在內(nèi)的缺血性終點事件發(fā)生風(fēng)險8.7%1.CAPRIE Steering Committee. Lancet, 1996; 348(9038): 1329-1339復(fù)合終點包括：缺血性卒中、心

10、肌梗死、血管性死亡復(fù)合終點包括：缺血性卒中、心肌梗死、血管性死亡阿司匹林阿司匹林n=9586氯吡格雷氯吡格雷n=9599RRR：8.7%，P=0.043前瞻性、隨機、雙盲研究，共納入前瞻性、隨機、雙盲研究，共納入19185例近期缺血性卒中、心?；蛲庵軇用}病患者，隨機接受氯吡格雷例近期缺血性卒中、心梗或外周動脈病患者，隨機接受氯吡格雷75mg/d或阿司匹林或阿司匹林325mg/dCAPRIE研究：對合并糖尿病患者，氯吡格雷較阿司匹林顯著降低缺血性終點事件發(fā)生風(fēng)險1.Bhatt DL, et al. Am J Cardiol, 2002; 90(6): 625-6282.Hirsh J, et a

11、l. Arch Intern Med, 2004; 164(19): 2106-2110 P=0.042來自來自CAPRIE針對合并糖尿病患者的亞組研究，納入針對合并糖尿病患者的亞組研究，納入3,866例患者。例患者。*終點事件包括心梗、卒中、血管性死亡或因缺血終點事件包括心梗、卒中、血管性死亡或因缺血/出血再入院出血再入院CAPRIE研究：對伴缺血性卒中史患者，氯吡格雷較阿司匹林顯著降低缺血性終點事件發(fā)生風(fēng)險P來自來自CAPRIE針對既往有缺血性卒中史患者的的亞組研究，納入針對既往有缺血性卒中史患者的的亞組研究，納入4496例既往有缺血性卒中或心梗史的患者。患者平均隨例既往有缺血性卒中或心梗

12、史的患者?；颊咂骄S訪年，其中訪年，其中12.8%的患者堅持用藥達的患者堅持用藥達3年。年。終點事件包括心梗、卒中、血管性死亡終點事件包括心梗、卒中、血管性死亡1.Ringleb PA, et al. Stroke, 2004; 35(2): 528-532P2014最新研究：氯吡格雷較阿司匹林顯著降低缺血性卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險1.Lee M, et al. BMJ Open 2014;4:e006672. 回顧性隊列研究，納入回顧性隊列研究，納入2003-2009年診斷為缺血性卒中的臺灣患者年診斷為缺血性卒中的臺灣患者1884例。所有患者均在卒中發(fā)生后接受至少例。所有患者均在卒中發(fā)生后接受至少30天

13、天的阿司匹林治療，后改為氯吡格雷治療或阿司匹林繼續(xù)治療。平均隨訪時間年。的阿司匹林治療，后改為氯吡格雷治療或阿司匹林繼續(xù)治療。平均隨訪時間年。2014最新研究：氯吡格雷降低復(fù)合終點事件的療效更優(yōu)主要終點事件：所有類型卒中（包括缺血性和出血性）、心梗1.Lee M, et al. BMJ Open 2014;4:e006672. ASOP研究：氯吡格雷顯著增加缺血性卒中患者5年無復(fù)合血管事件生存率和5年總生存率1.Milionis HJ, et al. Arch Med Res, 2011; 42(6): 443-450復(fù)合心血管事件：卒中復(fù)發(fā)、心梗、不穩(wěn)定心絞痛、冠脈血運重建、主動脈瘤破裂、外

14、周復(fù)合心血管事件：卒中復(fù)發(fā)、心梗、不穩(wěn)定心絞痛、冠脈血運重建、主動脈瘤破裂、外周動脈粥樣硬化血管病變、猝死動脈粥樣硬化血管病變、猝死雅典雅典5年回顧性研究，納入年回顧性研究，納入1228例使用氯吡格雷或阿司匹林治療的首發(fā)急性缺血性卒中患者，氯吡格雷組平例使用氯吡格雷或阿司匹林治療的首發(fā)急性缺血性卒中患者，氯吡格雷組平均劑量為均劑量為75mg/d，平均治療隨訪，平均治療隨訪39個月，阿司匹林組的平均劑量個月，阿司匹林組的平均劑量104mg/d，平均治療隨訪，平均治療隨訪41個月，最長達個月，最長達5年年氯吡格雷和阿司匹林的抗血小板機制不同導(dǎo)致出血機制及風(fēng)險不同阿司匹林阿司匹林氯吡格雷氯吡格雷1.

15、 Jeffrey S , et al. MAm JCardiol 2013;112:737e7452.olecular mechanism of Clopidogrel and Aspirin therapy-induced bleeding episodesCAPRIE研究：氯吡格雷胃腸道出血風(fēng)險顯著低于阿司匹林1.CAPRIE Steering Committee. Lancet, 1996; 348(9038): 1329-1339前瞻性、隨機、雙盲研究，共納入前瞻性、隨機、雙盲研究，共納入19185例近期缺血性卒中、心梗或外周動脈病患者，隨機接受氯吡格雷例近期缺血性卒中、心?；蛲庵軇用}

16、病患者，隨機接受氯吡格雷75mg/d或阿司匹林或阿司匹林325mg/d2014最新研究：氯吡格雷較阿司匹林顯著降低顱內(nèi)出血風(fēng)險1.Lee M, et al. BMJ Open 2014;4:e006672. 薈萃分析顯示，與雙抗相比，阿司匹林顱內(nèi)出血事件發(fā)生風(fēng)險相當(dāng)，而氯吡格雷可顯著降低顱內(nèi)出血事件發(fā)生風(fēng)險1.Lee M, et al. Ann Intern Med.2013;159:463-470納入納入7項長期隨訪項長期隨訪1年以上的隨機對照研究的薈萃分析，共涉及患者年以上的隨機對照研究的薈萃分析，共涉及患者39574例患者例患者1.46（1.17-1.82）0.99（0.70-1.42）

17、顱內(nèi)出血事件顱內(nèi)出血事件RR（95%CI）雙抗雙抗 vs 阿司匹林阿司匹林雙抗雙抗 vs 氯吡格雷氯吡格雷單藥組更優(yōu)單藥組更優(yōu)雙抗組更優(yōu)雙抗組更優(yōu)雙抗指阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷、雙嘧達莫中的一種雙抗指阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷、雙嘧達莫中的一種CAPRIE研究：氯吡格雷因胃腸道不良反應(yīng)導(dǎo)致的停藥率低于阿司匹林P1.CAPRIE Steering Committee. Lancet, 1996; 348(9038): 1329-1339因為出血風(fēng)險與獲益無法平衡，2014年FDA不支持阿司匹林用于卒中一級預(yù)防FDA回顧數(shù)據(jù)后，認(rèn)為這些回顧數(shù)據(jù)后，認(rèn)為這些證據(jù)不足證據(jù)不足以支持阿司匹林用于心臟病發(fā)作以支持阿

18、司匹林用于心臟病發(fā)作和卒中一級預(yù)防和卒中一級預(yù)防在一級預(yù)防獲益不明確的情況下使用阿司匹林，可能造成相關(guān)的嚴(yán)重風(fēng)險，在一級預(yù)防獲益不明確的情況下使用阿司匹林，可能造成相關(guān)的嚴(yán)重風(fēng)險，包括包括增加胃出血和腦出血增加胃出血和腦出血的風(fēng)險的風(fēng)險1.54(1.30-1.82)顱外大出血顱外大出血年事件率比（年事件率比（95%CI）阿司匹林阿司匹林 vs 對照組對照組阿司匹林更優(yōu)阿司匹林更優(yōu)安慰劑更優(yōu)安慰劑更優(yōu)2009年ATT薈萃分析，阿司匹林用于卒中一級預(yù)防，顱外大出血發(fā)生風(fēng)險顯著增加2009年ATT研究，納入6項一級預(yù)防研究以及16項二級預(yù)防研究進行薈萃分析。1.Antithrombotic Tria

19、lists (ATT) Collaboration, et al. Lancet, 2009; 373(9678): 1849-18602012年Meta分析：阿司匹林用于卒中一級預(yù)防出血風(fēng)險升高70%共納入共納入9項隨機安慰劑對照，不少于項隨機安慰劑對照，不少于1000例患者參與的阿司匹林一級預(yù)防研究，共涉及患者例患者參與的阿司匹林一級預(yù)防研究，共涉及患者102 621例，平均例，平均隨訪年隨訪年1.Seshasai SR, et al. Arch Intern Med, 2012; 172(3): 209-216與安慰劑相比，阿司匹林總出血風(fēng)險升高了與安慰劑相比，阿司匹林總出血風(fēng)險升高了2

20、014 JPPP研究：阿司匹林用于亞洲人群卒中一級預(yù)防出血風(fēng)險顯著增加85%JPPP研究納入了日本研究納入了日本14464例年齡在例年齡在60-85歲的參與者，來自歲的參與者，來自1007個初級保健診所，因高血壓、血脂異?；騻€初級保健診所，因高血壓、血脂異?；蛱悄虿【驮\。隨機接受非盲法的阿司匹林治療組（糖尿病就診。隨機接受非盲法的阿司匹林治療組（100mg/d）或非阿司匹林治療組。）或非阿司匹林治療組。 對于年齡對于年齡60歲，且存在動脈粥樣硬化危險因素的日本患者，每日低劑量阿司匹林不顯著降低心血管死亡、歲，且存在動脈粥樣硬化危險因素的日本患者，每日低劑量阿司匹林不顯著降低心血管死亡、非致死卒

21、中和非致死心梗組成的復(fù)合終點風(fēng)險，但出血風(fēng)險顯著增加非致死卒中和非致死心梗組成的復(fù)合終點風(fēng)險，但出血風(fēng)險顯著增加85%1.85(1.22-2.81)，P=0.004需要輸血或住院治療的嚴(yán)重顱外出血需要輸血或住院治療的嚴(yán)重顱外出血HR（95%CI）阿司匹林更優(yōu)阿司匹林更優(yōu) 安慰劑更優(yōu)安慰劑更優(yōu)JPPP研究結(jié)果提示，使用阿司匹林進行卒中一級預(yù)防需要考量出血風(fēng)險JPPP研究結(jié)果與此前的一級預(yù)防研究（主要包括極低危者）結(jié)果在很大程度上是一致研究結(jié)果與此前的一級預(yù)防研究（主要包括極低危者）結(jié)果在很大程度上是一致的，除了相比西方人群，的，除了相比西方人群，亞洲人群使用阿司匹林的的顱內(nèi)出血風(fēng)險更高亞洲人群使

22、用阿司匹林的的顱內(nèi)出血風(fēng)險更高極低危險患者極低危險患者不應(yīng)使用不應(yīng)使用阿司匹林進行一級預(yù)防，甚至更低劑量也不應(yīng)使用阿司匹林進行一級預(yù)防，甚至更低劑量也不應(yīng)使用雖然某些風(fēng)險水平患者在使用阿司匹林一級預(yù)防時獲益可能超過風(fēng)險，但雖然某些風(fēng)險水平患者在使用阿司匹林一級預(yù)防時獲益可能超過風(fēng)險，但不能確定不能確定風(fēng)險水平風(fēng)險水平使用阿司匹林進行一級預(yù)防的時機，應(yīng)個體化評估患者的獲益和使用阿司匹林進行一級預(yù)防的時機，應(yīng)個體化評估患者的獲益和風(fēng)險！風(fēng)險！2014 AHA/ASA指南較2011版阿司匹林用于一級預(yù)防的推薦級別降低Goldstein LB, et al. Stroke, 2011; 42(2): 517-584; Meschia JF, et al. Stroke, 2014; 45(12): 3754-38322014AHA/ASA指南推薦指南推薦2011 12014 2使用阿司匹林預(yù)防心血管疾?。òㄗ渲?，但不對其特異）是合理的，對于高風(fēng)險的患者（10 年風(fēng)險10%），其收益遠超過治療相關(guān)的風(fēng)險；（IIa 類推薦；證據(jù)等級 A 級）10 年風(fēng)險年風(fēng)險 6-10%10 年風(fēng)險年風(fēng)險10%I 類推薦類推薦IIa 類推薦類推薦國內(nèi)外權(quán)威指南高級別