化學(xué)藥品種基本情況

1、目錄第1章 品種基本情況21)藥品簡介22)證明性文件：63)立題目的與依據(jù)：74)最新參考文獻(xiàn)：85)包裝、標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿：9第2章 學(xué)主要研究結(jié)果及評價(jià)11頭孢拉定流動注射一化學(xué)發(fā)光分析法的研究。11第3章 毒理主要研究結(jié)果及評價(jià)19前言19藥效學(xué)試驗(yàn)及文獻(xiàn)資料19藥物的安全性運(yùn)用20對藥理毒理研究的綜合分析和評價(jià)20血尿21過敏性休克21流感綜合征21藥理毒理補(bǔ)充情況22第4章 臨床試驗(yàn)主要結(jié)果及評價(jià)23國內(nèi)外相關(guān)的臨床研究資料及綜述。23臨床研究報(bào)告24第5章 綜合分析及評價(jià)25第1章 品種基本情況1) 藥品簡介通用名：注射用頭孢拉定 英文名：CEFRADINE FOR INJECTIO

2、N拼音名：ZHUSHEYONG TOUBAO LADING藥品類別：頭孢菌素及碳青霉烯類。  結(jié)構(gòu)式性狀：本品為頭孢拉定加適量助溶劑制成的無菌粉末，呈白色或類白色。貯藏：密閉，在涼暗處保存。主要成分：通用名：頭孢拉定化學(xué)名：(6R，7R)-7(R)-2-氨基-2-(1，4-環(huán)己烯基)乙酰氨基-3-甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)4、2、0辛-2-烯-2-羧酸拼音名：TOUBAO LADING英文名：CEPHRADINE APPROX. 90% (HPLC)CAS No.：38821-53-3分子式：C16H19N3O4S分子量：349.40規(guī)格：(1)0.5g(2)1

3、.0g藥理毒理：本品為第一代頭孢菌素，對不產(chǎn)青霉素酶和產(chǎn)青霉素酶金葡菌，凝固酶陰性葡萄球菌，A組溶血性鏈球菌，肺炎鏈球菌和草綠色鏈球菌等革蘭陽性球菌的部分菌株具良好抗菌作用。厭氧革蘭陽性菌對本品多敏感，脆弱擬桿菌對本品呈現(xiàn)耐藥。耐甲氧西林葡萄球菌屬、腸球菌屬對本品耐藥。本品對革蘭陽性菌與革蘭陰性菌的作用與頭孢氨芐相似。本品對淋球菌有一定作用，對產(chǎn)酶淋球菌也具活性；對流感嗜血桿菌的活性較差。藥代動力學(xué)：靜脈滴注本品0.5g后5分鐘后血藥濃度為46mg/L，肌內(nèi)注射0.5g后平均6mg/L的血藥峰濃度(Cmax)于給藥后12小時(shí)到達(dá)。肌內(nèi)注射吸收較口服為差，但血藥濃度維持較久。血消除半衰期(t1/

4、2)為0.81小時(shí)。本品在組織體液中分布良好。肝組織中的濃度與血清濃度相等。在心肌、子宮、肺、前列腺和骨組織中皆可獲有效濃度。腦脊液中藥物濃度僅為同期血藥濃度的8%12%。本品可透過血胎盤屏障進(jìn)入胎兒血循環(huán)，少量經(jīng)乳汁排出。血清蛋白結(jié)合率為6%10%。靜脈給藥后6小時(shí)尿中累積排出量為給藥量的90%以上；肌內(nèi)注射后6小時(shí)尿中累積排出給藥量的66%。尿中濃度甚高，多可超過1000mg/L。少量本品可自膽汁排泄，后者的濃度可為血清濃度的4倍。本品在體內(nèi)很少代謝，能為血液透析和腹膜透析清除。丙磺舒可減少本品經(jīng)腎排泄。適應(yīng)癥：適用于敏感菌所致的急性咽炎、扁桃體炎、中耳炎、支氣管炎和肺炎等呼吸道感染、泌尿

5、生殖道感染及皮膚軟組織感染等。用法用量：靜脈滴注、靜脈注射或肌內(nèi)注射，成人，一次0.51.0g，每6小時(shí)1次，一日最高劑量為8g。兒童(1周歲以上)按體重一次12.525mg/kg，每6小時(shí)1次。肌酐清除率大于20ml/min、520ml/min或小于5ml/min 時(shí)，劑量宜調(diào)整為每6小時(shí)0.5g、0.25g和每12小時(shí)0.25g。配制肌內(nèi)注射用藥時(shí)，將2ml注射用水加入0.5g裝瓶內(nèi)，須作深部肌內(nèi)注射。配制靜脈注射液時(shí)，將至少10ml注射用水或5%葡萄糖注射液分別注入0.5g裝瓶內(nèi)。于5分鐘內(nèi)注射完畢。配制靜脈滴注液時(shí)，將適宜的稀釋液10ml分別注入0.5g 裝瓶內(nèi)，然后再以氯化鈉注射液或

6、5%葡萄糖液作進(jìn)一步稀釋。不良反應(yīng)：本品不良反應(yīng)較輕，發(fā)生率也較低，約6%。惡心、嘔吐、腹瀉、上腹部不適等胃腸道反應(yīng)較為常見。藥疹發(fā)生率約 1%3%，偽膜性腸炎、嗜酸粒細(xì)胞增多、直接Coombs試驗(yàn)陽性反應(yīng)、周圍血象白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞減少等見于個(gè)別患者。少數(shù)患者可出現(xiàn)暫時(shí)性血尿素氮升高，血清氨基轉(zhuǎn)移酶、血清堿性磷酸酶一過性升高。本品肌內(nèi)注射疼痛明顯，靜脈注射后有發(fā)生靜脈炎的報(bào)道。禁忌及注意事項(xiàng)：對頭孢菌素過敏者及有青霉素過敏性休克或即刻反應(yīng)史者禁用本品。1在應(yīng)用本品前須詳細(xì)詢問患者對頭孢菌素類、青霉素類及其他藥物過敏史，有青霉素類藥物過敏性休克史者不可應(yīng)用本品，其他患者應(yīng)用本品時(shí)必須注意頭孢菌

7、素類與青霉素類存在交叉過敏反應(yīng)的機(jī)會約有5%7%，需在嚴(yán)密觀察下慎用。一旦發(fā)生過敏反應(yīng)，立即停用藥物。  如發(fā)生過敏性休克，須立即就地?fù)尵?，包括保持氣道通暢、吸氧和腎上腺素、糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用等措施。2本品主要經(jīng)腎排出，腎功能減退者須減少劑量或延長給藥間期。3應(yīng)用本品的患者以硫酸銅法測定尿糖時(shí)可出現(xiàn)假陽性反應(yīng)。用藥：孕婦及哺乳期婦女用藥：因本品可透過血胎盤屏障進(jìn)入胎兒血循環(huán)，孕婦用藥需有確切適應(yīng)癥。本品亦少量可進(jìn)入乳汁，雖至今尚無哺乳期婦女應(yīng)用頭孢菌素類發(fā)生問題的報(bào)告，但應(yīng)用時(shí)仍須權(quán)衡利弊。藥物相互作用：1本品與氨基糖苷類抗生素可相互滅活，當(dāng)前述藥物同時(shí)給予時(shí)，應(yīng)在不同部位給

8、藥，兩類藥物不能混入同一容器內(nèi)。2本品不能與其他抗生素相混給藥。3呋塞米、依他尼酸、布美他尼等強(qiáng)利尿藥、卡氮芥，鏈佐星等抗腫瘤藥以及糖肽類和氨基糖苷類抗生素等與本品合用有增加腎毒性的可能。4丙磺舒可延遲本品腎排泄。5本品中含有碳酸鈉，因此與含鈣溶液如復(fù)方氯化鈉注射液有配伍禁忌。2) 證明性文件：（1）申請人機(jī)構(gòu)合法登記證明文件（營業(yè)執(zhí)照等）、藥品生產(chǎn)許可證及變更記錄頁、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證證書復(fù)印件，申請生產(chǎn)時(shí)應(yīng)當(dāng)提供樣品制備車間的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證證書復(fù)印件；（2）申請的藥物或者使用的處方、工藝、用途等專利情況及其權(quán)屬狀態(tài)說明，以及對他人的專利不構(gòu)成侵權(quán)的聲明；（3）完成臨床試驗(yàn)后

9、申報(bào)生產(chǎn)時(shí)應(yīng)當(dāng)提供藥物臨床試驗(yàn)批件復(fù)印件及臨床試驗(yàn)用藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；（4）申請制劑的，應(yīng)提供原料藥的合法來源證明文件，包括原料藥的批準(zhǔn)證明文件、藥品標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告、原料藥生產(chǎn)企業(yè)的營業(yè)執(zhí)照、藥品生產(chǎn)許可證、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證證書、銷售發(fā)票、供貨協(xié)議等的復(fù)印件;（5）直接接觸藥品的包裝材料和容器的藥品包裝材料和容器注冊證或者進(jìn)口包裝材料和容器注冊證復(fù)印件。3) 立題目的與依據(jù)：頭孢拉定( Cefradine) 是唯一可口服和注射的頭孢菌素9頭孢拉定與L-精氨酸混合的無菌制劑為頭孢拉定A9較頭孢拉定更穩(wěn)定 刺激性更小G 頭孢拉定的抗菌作用 藥物動力學(xué)及藥理作用與頭孢氨芐基本相同9但對B 內(nèi)酰胺

10、敏更穩(wěn)定 毒性低 藥理作用大G 應(yīng)用相同劑量后9血濃度較高9蛋白結(jié)合率6%9游離血濃度高G 能廣泛分布至各組織9不良反應(yīng)少9對腎毒性低G 頭孢拉定在治療和預(yù)防多種感染疾病中有較高的療效G本品為第一代頭孢菌素，對不產(chǎn)青霉素酶和產(chǎn)青霉素酶 金葡菌、凝固酶陰性葡萄球菌、A組溶血性鏈球菌、肺炎鏈 球菌和草綠色鏈球菌等革蘭陽性球菌的部分菌株具良好抗 菌作用。厭氧革蘭陽性菌對本品多敏感，脆弱擬桿菌對本品 呈現(xiàn)耐藥。耐甲氧西林葡萄球菌屬、腸球菌屬對本品耐藥。 本品對革蘭陽性菌與革蘭陰性菌的作用與頭孢氨芐相似。本 品對淋球菌有一定作用，對產(chǎn)酶淋球菌也具活性；對流感嗜 血桿菌的活性較差。 1945 年9Brot

11、in 在意大利撒丁島污水中分離到一株霉菌Cephalosporin aeremoni-um9從培養(yǎng)液中得到多種抗菌物質(zhì)9可抑制葡萄球菌 傷寒桿菌等G它們的特點(diǎn)為: ( 1) 化學(xué)結(jié)構(gòu)與青霉素相似9均為B內(nèi)酰胺類; ( 2) 對青霉素酶穩(wěn)定; ( 3) 對酸較穩(wěn)定; ( 4)過敏反應(yīng)少; ( 5) 作用機(jī)理同青霉素9抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成; ( 6) 抗菌譜更廣G由于上述特點(diǎn)9經(jīng)過幾十年的努力相繼出現(xiàn)了數(shù)十種半合成頭孢菌素衍生物供醫(yī)院臨床使用9但頭孢拉定至今仍是供口服及注射的頭孢菌素9并有下面的優(yōu)點(diǎn):D使用方便; 藥物動力學(xué)性能良好;對B 內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定; 對肝腎等毒性低; 刺激性小; 不易引起二

12、重感染。4) 最新參考文獻(xiàn)：1. 陳富超.方寶霞.李開俊.朱軍.馮滿.CHEN Fu-chao.FANG Bao-xia.LI Kai-jun.ZHU Jun.FENG Man 注射用炎琥寧與注射用頭孢拉定的配伍穩(wěn)定性考察期刊論文-中國藥房2012,19(11)2，李會芳.王喚雨.馬騰.張志峰.閻琦.LI Hui-fang.WANG Huan-yu.MA Teng.ZHANG Zhi-feng.YAN Qi 頭孢拉定的合成研究期刊論文-河北化工2012,32(1)2. 楊繼章.楊樹民.劉瑞琴.柳俊穎.YANG Jizhang.Yang Shumin.LIU Ruiqin.Liu Junying

13、 注射用加替沙星與注射用頭孢拉定的配伍穩(wěn)定性考察期刊論文-中國藥房2012,16(13)5) 包裝、標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿：注射用頭孢拉定的包裝標(biāo)簽主要有：【批準(zhǔn)文號】國藥準(zhǔn)字H33020528【中文名稱】注射用頭孢拉定【產(chǎn)品英文名稱】Cephradine for Injettion【生產(chǎn)企業(yè)】浙江海正藥業(yè)股份有限公司【功效主治】詳見藥品簡介【化學(xué)成分】本品主要成分為頭孢拉定【禁忌癥】對頭孢菌素過敏者及有青霉素過敏性休克或即刻反應(yīng)史者禁用本品【產(chǎn)品規(guī)格】1.0g【用法用量】詳見藥品簡介【貯藏方法】密閉，在涼暗處保存?！咀⒁馐马?xiàng)】詳見藥品簡介第2章 學(xué)主要研究結(jié)果及評價(jià)頭孢拉定流動注射一化學(xué)發(fā)光分析法的研

14、究。頭孢拉定(Cefradine，CEP)是第一代頭孢菌素類廣譜抗生素，具有殺菌力強(qiáng)，選擇性高和無毒副作用等特點(diǎn)，廣泛應(yīng)用于臨床治療，對耐藥性金黃色葡萄球菌和克雷伯肺炎桿菌有較強(qiáng)的殺菌作用臨床主要用于泌尿道、呼吸道、皮膚和軟組織等部位敏感菌感染等，但對革蘭氏陰性桿菌作用不如第二、第三代頭孢菌素目前文獻(xiàn)報(bào)道頭孢拉定的測定方法有：高效液相色譜13，分光光度法35，熒光法【n8，滴定法嘲，電化學(xué)法m，化學(xué)發(fā)光法叭“33其中高效液相色譜法所需設(shè)備較昂貴，而光度法則靈敏度不夠，在已報(bào)道的化學(xué)發(fā)光法中1引，此類藥物需先在強(qiáng)酸介質(zhì)或強(qiáng)堿介質(zhì)中水浴加熱后檢測，實(shí)驗(yàn)步驟繁瑣本研究發(fā)現(xiàn)，在室溫條件下，堿性介質(zhì)中，

15、H。o：氧化魯米諾，產(chǎn)生化學(xué)發(fā)光，頭孢拉定對該發(fā)光有顯著增強(qiáng)作用，據(jù)此建立了測定頭孢拉定化學(xué)發(fā)光的新方法該法用于頭孢拉定膠囊中頭孢拉定含量的測定，方法簡單、快捷、靈敏度高、線性范圍寬1 實(shí)驗(yàn)部分1I儀器與試劑IFFM-E型流動注射化學(xué)發(fā)光分析儀(西安瑞邁分析儀器有限公司)l IFFS-A型多功能化學(xué)發(fā)光檢測器(西安瑞邁分析儀器有限公司)；pHS-3C酸度計(jì)(上海理達(dá)儀器廠)；AJY一6000一U型高端超純水系統(tǒng)(重慶頤洋企業(yè)發(fā)展有限公司)魯米諾儲備液(10×10toolL)：稱取0177 2 g魯米諾(蘇州工業(yè)園區(qū)亞科化學(xué)試劑有限公司)，用010 molL NaOH溶液溶解并定容于1

16、00 mL棕色容量瓶中，搖勻，放置一周后使用頭孢拉定儲備液(10×10gL)：稱取頭孢拉定(對照品，中國藥品生物制品檢定所)定容于棕色容量瓶中，保存于冰箱中(4)H202溶液(50×10molL)：按照GBT66842002標(biāo)定30H：02溶液(廣東汕頭市西隴化工廠)，稀釋到50×lOmolL，現(xiàn)配現(xiàn)用所用試劑均為分析純，水為超純水12實(shí)驗(yàn)方法實(shí)驗(yàn)流路如圖l所示，樣品溶液通過管道a作為載流，魯米諾與HzOz溶液分別經(jīng)b和C管道混合后經(jīng)六通閥V注入載流，混合進(jìn)入流通池F，發(fā)光信號由光電倍增管PMT檢測以樣品、水各為載流時(shí)所測得的化學(xué)發(fā)光強(qiáng)度之差(AIc。=I樣品-I

17、,)進(jìn)行定量2 結(jié)果與討論21流路的選擇考察了魯米諾、H。02和樣品的不同混合方式發(fā)現(xiàn)如果以魯米諾溶液作為載流，將樣品與HzO。溶液的混合溶液注入載流時(shí)，其基線不穩(wěn)定，重現(xiàn)性差I(lǐng)若以H。02作為載流，將樣品與魯米諾的混合溶液注入載流時(shí)，基線穩(wěn)定，但信號值低I若以樣品作為載流，將魯米諾與Hz 02的混合溶液注入載流時(shí)，基線穩(wěn)定，信號值明顯高，重現(xiàn)性好，如圖2所示故本實(shí)驗(yàn)采用以樣品作為載流22 NaOH濃度的影響在堿性介質(zhì)中魯米諾能產(chǎn)生穩(wěn)定的還原性物質(zhì)本實(shí)驗(yàn)考察了濃度范圍在0010"-10 molL的氫氧化鈉對化學(xué)發(fā)光強(qiáng)度的影響，當(dāng)濃度為010 too|L時(shí)，發(fā)光值的信噪比最大，且發(fā)光信

18、號穩(wěn)定，如圖3所示，故本實(shí)驗(yàn)選擇濃度為010 molL氫氧化鈉溶液作為反應(yīng)介質(zhì)23魯米諾濃度的影響魯米諾是化學(xué)發(fā)光試劑，其濃度是測定頭孢拉定的重要因素本實(shí)驗(yàn)考察了濃度范圍在50×10叫50×10-3 molL內(nèi)魯米諾溶液對化學(xué)發(fā)光強(qiáng)度的影響結(jié)果表明，當(dāng)魯米諾溶液濃度為50×10molL 霄；。時(shí)信噪比最大，因此本實(shí)驗(yàn)選擇濃度為50×10叫molL的魯米諾溶液24 H：02濃度的影響Hz 02是反應(yīng)中的氧化劑，氧化魯米諾使之產(chǎn)生化學(xué)發(fā)光考察了濃度范圍在1OX IO一·050 16000molL Hz 02溶液對化學(xué)發(fā)光強(qiáng)度的影響實(shí)驗(yàn)結(jié)12 000

19、果表明，當(dāng)H202濃度為50×10-3 molL時(shí)，化學(xué)發(fā)光強(qiáng)度最大，信噪比值最大，如圖4所示，故本才8 000實(shí)驗(yàn)選擇5·0X 10叫molL濃度的Hz 02溶液·25干擾實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明對1.0x10-7g/L的頭孢拉定溶液對相對誤差為+-5%時(shí)10倍Fe3+、Cu2+、Mg2+、Ca2+，500倍K+、Na+、NH4+、cl-、No3-，20倍淀粉、精糊、乳酸、乙醇均不干擾測定。26標(biāo)準(zhǔn)曲線、檢出限和精密度在選定的最佳條件下，繪制頭孢拉定的標(biāo)準(zhǔn)曲線結(jié)果表明Ja與頭孢拉定的質(zhì)量濃度在10×10-810×10-6 gL范圍內(nèi)呈線性關(guān)系，其回歸

20、方程AIcL=355 33+95 883 P(P為頭孢拉定的質(zhì)量濃度gL，攜=1l，R=0998 8)對10×10_8 gL的頭孢拉定連續(xù)平行測定11次，其相對標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD)為19根據(jù)IUPAC建議，計(jì)算方法的檢出限為61×10-11 gL27樣品分析取市售頭孢拉定膠囊(夏門天舜制藥有限公司，批號：H35020704，規(guī)格：025 g粒)12粒，將其研細(xì)，準(zhǔn)確稱量后，求得每粒平均質(zhì)量準(zhǔn)確稱取相當(dāng)一粒質(zhì)量的樣品，溶解并過濾，定容于250 mL容量瓶吸取適量該溶液按圖1所示流路進(jìn)行樣品分析，并做回收實(shí)驗(yàn)，3 結(jié)論本研究基于在堿性介質(zhì)中頭孢拉定對魯米諾一H。Q體系的化學(xué)發(fā)光有

21、顯著的增強(qiáng)作用，建立了測定頭孢拉定的流動注射化學(xué)發(fā)光新分析法在優(yōu)化的實(shí)驗(yàn)條件下，其線性范圍為I0×10-810×10-6 gL，檢出限為6iXloql gL該方法用于頭孢拉定實(shí)際樣品的測定，測定的相當(dāng)標(biāo)示量在9881044之間，加標(biāo)回收率在9881032之間，結(jié)果滿意第3章 毒理主要研究結(jié)果及評價(jià)前言藥物活性成分：頭孢菌素，結(jié)構(gòu)類型：(6R，7R)-7(R)-2-氨基-2-(1，4-環(huán)己烯基)乙酰氨基-3-甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)4、2、0辛-2-烯-2-羧酸藥物臨床擬用適應(yīng)癥：適用于敏感菌所致的急性咽炎、扁桃體炎、中耳炎、支氣管炎和肺炎等呼吸道感染、泌尿生殖

22、道感染及皮膚軟組織感染等。有效性和安全性：過敏性、溶血性、局部刺激性、過敏性休克、血尿、流感綜合癥。劑型：注射劑規(guī)格：(1)0.5g(2)1.0g藥效學(xué)試驗(yàn)及文獻(xiàn)資料目的探尋注射用頭孢拉定引發(fā)血尿不良反應(yīng)的原因。方法依據(jù)中國藥典12005版中相關(guān)規(guī)定對4批國產(chǎn)注射用頭孢拉定的澄清度和不溶性微粒指標(biāo)進(jìn)行了檢測，并模擬臨床用藥特點(diǎn)考察了樣品中不溶性微粒的指標(biāo)。通過建立動物血尿模型，考察了藥物劑量和不溶性微粒與血尿的關(guān)聯(lián)性及其原因，并進(jìn)行了病理學(xué)的研究和確證。結(jié)果所檢測樣品質(zhì)量均符合中國藥典2005版的相關(guān)規(guī)定，但不同樣品中不溶性微粒指標(biāo)差異較大，且臨床使用中多種因素影響藥液中不溶性微粒的數(shù)目。動物

23、實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，藥液中不溶性微粒是導(dǎo)致血尿不良反應(yīng)產(chǎn)生的主要原因之一；病理研究結(jié)果表明，大劑量藥物和較多不溶性微粒會對腎臟產(chǎn)生強(qiáng)的化學(xué)毒性和物理損傷。結(jié)論藥物劑量過大是導(dǎo)致血尿產(chǎn)生的主要原因，不溶性微粒是導(dǎo)致血尿發(fā)生的不可忽視的重要因素。藥物的安全性運(yùn)用據(jù)研究可知頭孢眭啉用藥頗度較低，與MSSA耐藥率無相關(guān)性但是近幾年MSSA對頭孢唑啉耐藥翠已經(jīng)達(dá)到35“±，因此根據(jù)我國衛(wèi)生部頒布的臨床抗菌藥鈁合理使用指導(dǎo)原則)盈38號文，對于Mss感染，岳孢唑林作為一線驗(yàn)性用應(yīng)謹(jǐn)填使用必要時(shí)根據(jù)藥最選擇使用。該藥物為時(shí)間依賴型抗菌藥物應(yīng)多次給藥，可保證頭孢唑林在24 h內(nèi)體內(nèi)的血藥濃度高于MIC維持

24、時(shí)間在40一60。這樣不僅有效而且可以避免產(chǎn)生耐藥。頭孢拉定、總的一代頭孢菌素與上述這些藥物的耐藥可能存在同源性，另外，頭孢拉定和總的一代頭孢菌素都是B內(nèi)酰胺類抗菌藥物，屬于時(shí)間依賴型抗菌藥物，每日多次給藥即可增加用藥頻度，使24 h內(nèi)體內(nèi)的血藥濃度大于MIC的維持時(shí)間在40一60，從而起到有效的殺菌作用。但是頭孢拉定、總的一代頭孢菌索的用藥頻度增加亦會增加米諾環(huán)索的耐藥率。因此在臨床上應(yīng)該掌握適應(yīng)證，合理使用這類抗菌藥物。對藥理毒理研究的綜合分析和評價(jià)過敏性、溶血性、局部刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)資料頭抱拉定的臨床副作用頭抱拉定(ce Ph rad ine )

25、抗菌譜廣, 療效較滿意。但在臨床中的不良反應(yīng)報(bào)道日漸增多, 現(xiàn)綜述如下。血尿文獻(xiàn)川報(bào)道1 例患兒, 因發(fā)熱3 天而就診。診斷“化膿性扁桃體炎” , 給予頭抱拉定0 . 5 9 靜脈注射。2 小時(shí)后發(fā)現(xiàn)肉眼血尿,尿常規(guī): 紅細(xì)胞(洲) , 蛋(+ +) , 停用頭抱拉定, 給予青霉素注射液及輸液。第2 天復(fù)查尿常規(guī)正常。另2j 報(bào)道1 例患者, 因上呼吸道感染給予頭抱拉定 加入生理鹽水10 ml 中靜脈注?；颊咴陟o滴過程中出現(xiàn)腹部陣發(fā)性疼痛, 繼而有強(qiáng)烈尿意, 紅色尿液。檢查: 尿蛋白(+ + ) , 紅細(xì)胞(洲) , 腎功能正常。對癥治療, 觀察2 4時(shí)后血尿消失。過敏性休克文獻(xiàn)圖報(bào)道1 例女

26、性患者, 因惡心, 嘔吐, 上腹部隱痛, 扁桃體疼痛伴發(fā)熱入院。診斷為急性胃炎伴上呼吸道感染。給予靜脈滴注頭抱拉定、維生素B 6 等藥物治療。輸液數(shù)滴后患者即出現(xiàn)頭暈、眼花、胸悶、四肢發(fā)麻面色蒼白等癥狀診斷: 過敏性休克。停用頭抱拉定, 對癥治療, 休克癥狀逐漸緩解。流感綜合征文獻(xiàn)川報(bào)道1 例女性患者, 因發(fā)熱、咳嗽、咯痰6 天, 拍胸片顯示右肺炎, 在靜脈滴注青霉素治療無效的情況下, 給予靜脈滴注頭袍拉定4g , 每日兩次, 用藥3 天后體溫逐漸降至正常。繼續(xù)用藥至第6 天, 病人靜滴頭抱拉定突然出現(xiàn)戰(zhàn)、高熱, 體溫39 ,全身酸痛, 惡心, 嘔吐, 流鼻涕, 面部潮紅, 立即停藥, 癥治療

27、, 20分鐘后體溫降至正常。次日再次靜滴頭抱拉定, 上述癥狀再現(xiàn), 故考為頭抱拉定所致流感綜合征。另一例男性患者, 因發(fā)熱、咳嗽、胸痛而入院。臨床診斷左下肺細(xì)菌性肺炎, 給予靜滴頭抱拉定6g/ d頭孢拉定為第一代頭孢菌素，適用于敏感菌所致的急性咽炎、扁桃體炎、中耳炎、支氣管炎和肺炎等呼吸道感染、泌尿生殖道感染以及皮膚軟組織感染等眼員演。它對不產(chǎn)青霉素酶和產(chǎn)青霉素酶金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌、粵組溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌和草綠色鏈球菌等革蘭陽性球菌的部分菌株具有良好抗菌作用。上述資料分析了我市近幾年來頭孢拉定不良反應(yīng)的臨床資料，以加強(qiáng)對頭孢拉定的用藥監(jiān)護(hù)，保證臨床用藥安全、有效。藥理毒理

28、補(bǔ)充情況本品為第一代頭孢菌素，對不產(chǎn)青霉素酶和產(chǎn)青霉素酶金葡菌，凝固霉陰性葡萄球菌。A組溶血性鏈球菌，肺炎鏈球菌和草綠色鏈球菌等革蘭陽性球菌的部分菌株具良好抗菌作用。厭氧革蘭陽性菌對本品多敏感，脆弱擬桿菌對本品呈現(xiàn)耐藥。耐甲氧西林葡萄球菌屬，腸球菌屬對本品耐藥。本品對革蘭陽性菌與革蘭陰性菌的作用與頭孢氨芐相似。本品對淋球菌有一定作用，對產(chǎn)酶淋球菌也具活性，對流感嗜血桿菌的活性較差。 注：藥理毒理資料21項(xiàng)中因?yàn)閹?19：按要求指見說明之第19條即“局部用藥除按所屬注冊分類及項(xiàng)目報(bào)送相應(yīng)資料外，應(yīng)當(dāng)報(bào)送資料項(xiàng)目21，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行局部吸收試驗(yàn)?！钡?章 臨床試驗(yàn)主要結(jié)果及評價(jià)注:臨床研究資料項(xiàng)目

29、25因?yàn)樾枰凑崭郊拔?、臨床研究要求”中第4條執(zhí)行。第4條“對于注冊分類6中的口服固體制劑，可僅進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)，注射劑等其他非口服固體制劑，所用輔料和生產(chǎn)工藝與已上市銷售藥品一致的，可以免臨床研究?！币虼?，我們做的是注射用頭孢拉定，所以不需要再進(jìn)行臨床研究。國內(nèi)外相關(guān)的臨床研究資料及綜述。在對臨床用藥過程的分析發(fā)現(xiàn)，配置注射用頭孢拉定溶解時(shí)，通常采用注射器吸取少量氯化鈉注射液至藥瓶中，手搖使藥物溶解。然而在實(shí)驗(yàn)室對不同注射用粉針劑的不溶性微粒指標(biāo)進(jìn)行檢驗(yàn)時(shí)，通常采用振蕩器對檢品進(jìn)行溶解測定。實(shí)驗(yàn)對2種溶解藥物的方式中不溶性微粒的差異進(jìn)行深入研究，方法如下。取各廠家注射用頭孢拉定供試品l瓶

30、，分別使用模擬臨床手搖方式和實(shí)驗(yàn)室儀器振蕩方式用氯化鈉注射液溶解，混勻后靜置30秒脫氣配制成濃度為5mgmL的溶液,依法測定。另取2個(gè)供試品,同法測d ,分2 次靜滴,用藥至第8 天,病人出現(xiàn)寒戰(zhàn)、高熱, 體溫釣 ,面色蒼白,球結(jié)合膜充血,皮膚癌癢,全身關(guān)節(jié)酸痛伴惡心及嘔吐。停藥, 對癥治療1 小時(shí)后體溫正常, 上述癥狀逐漸消失。臨床研究報(bào)告隨著廣譜抗生素的廣泛使用,經(jīng)過余年的努力,相繼出現(xiàn)了數(shù)十種半合成頭抱菌素衍生物供臨床使用,但是頭抱拉定至今仍為唯一可供口服及注射的頭抱菌素,并持有下面的優(yōu)點(diǎn)使用方便藥物動力學(xué)性能良好對日內(nèi)酞胺酶高度穩(wěn)定對肝腎等毒性低刺激性小不易引起二重感染。頭抱拉定又稱頭抱環(huán)乙烯、頭抱號、頭抱雷定、先鋒號。臨床使用的制劑為膠囊劑每粒,片劑每片混懸劑,必注射用粉針劑每瓶,及靜脈滴注劑每含或。注射用粉針劑及滴注劑中分別加人無水碳酸鈉、巧、或。每克頭抱拉定中含納量為。值一在時(shí),頭抱拉定水溶液放置仍很穩(wěn)定。頭抱拉定與一精氨酸混合的無菌制劑稱為頭抱拉定?？咕饔茫侯^抱拉定與頭