綠葉制藥與血脂康+藥理

1、綠葉制藥與血脂康綠葉制藥與血脂康心血管區(qū)域市場部 顧佳綠葉制藥以研發(fā)為基礎(chǔ)的特別藥物公司綠葉制藥成立于綠葉制藥成立于19941994年，專注于天然藥物、新型制劑和生物技術(shù)產(chǎn)品年，專注于天然藥物、新型制劑和生物技術(shù)產(chǎn)品的研發(fā)、生產(chǎn)和的研發(fā)、生產(chǎn)和銷售；銷售；集團集團現(xiàn)有現(xiàn)有員工員工40004000余人余人, , 專業(yè)研發(fā)人員專業(yè)研發(fā)人員300300多名；多名；集團共有集團共有5050多個產(chǎn)品在市場銷售，其中具有自主知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥物多個產(chǎn)品在市場銷售，其中具有自主知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥物以及新制劑產(chǎn)品的銷售額占以及新制劑產(chǎn)品的銷售額占90%90%以上，產(chǎn)品涉及抗腫瘤、心血管、骨科、以上，產(chǎn)品涉及抗腫瘤

2、、心血管、骨科、消化、內(nèi)分泌和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等領(lǐng)域；消化、內(nèi)分泌和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等領(lǐng)域；集團在煙臺、南京、北京、瀘州以及新加坡等集團在煙臺、南京、北京、瀘州以及新加坡等地均有地均有生產(chǎn)和研發(fā)基地生產(chǎn)和研發(fā)基地 19941994綠葉綠葉制藥制藥成立成立l 1995 1995 七葉皂苷產(chǎn)品上市 19981998 成立知識產(chǎn)權(quán)部 成立國際合作部 19991999 按GMP標準設(shè)計的新廠建成投產(chǎn) 成立研究開發(fā)中心 20072007 收購南京康海、思科 收購北大維信43.0%的股份l20082008成為國家重大新藥創(chuàng)制專項的首批課題承擔者 20092009 增持北大維信股權(quán)至增持北大維信股權(quán)至69.6%69

3、.6% 山東綠葉通過澳大利亞TGA GMP認證 20102010確立新時期公司發(fā)展戰(zhàn)略“長效和靶向制劑國家重點實驗室”獲批建設(shè) 20002000公司被認定為國家重點高新技術(shù)企業(yè)、“博士后科研工作站” 20022002 與煙臺大學合作成立藥學院l 2003 2003 綠汀諾上市 20042004新加坡交易所主板上市 20062006 收購希美納及其市場 銷售網(wǎng)絡(luò) 20112011 四川寶光藥業(yè)加盟綠葉集團 集團營運中心成立，轉(zhuǎn)型營銷模式，提升專業(yè)化推廣能力 集團研發(fā)的第一個微球制劑正式向FDA提交IND申請 20122012確立綠葉新時期核心價值觀和經(jīng)營理念啟動管理變革和創(chuàng)新，提升公司運營效率與

4、韓國東亞合作開發(fā)糖尿病新藥血脂康完成美國FDA二期臨床研究 20132013 山東綠葉泮托拉唑腸溶片通過歐盟GMP認證 綠葉常青學院項目啟動 多個微球產(chǎn)品在美臨床研究取得階段性進展 20142014 綠葉制藥在香港主板上市（股票代碼：02186.HK） 一類新藥艾格列汀進入臨床 與韓美制藥合作開發(fā)抗腫瘤新藥 “長效和靶向制劑國家重點實驗室”通過驗收 綠葉綠葉2020年發(fā)展回眸年發(fā)展回眸20142014至今至今199419991994199920002006200020062007201020072010201120122011201220132013至今至今集團主要產(chǎn)品l希美納希美納-世界上唯

5、一的腫瘤放療增敏劑；l力撲素力撲素-全球第一個上市的擁有中國自主知識產(chǎn)權(quán)的紫杉醇脂質(zhì)體劑型l血脂康血脂康-唯一擁有大型循證研究證據(jù)的國產(chǎn)調(diào)脂藥，是世界公認的血脂調(diào)節(jié)產(chǎn)品; l七葉皂苷鈉七葉皂苷鈉系列產(chǎn)品的研究成果-曾獲“國家科技進步二等獎”；l麥通納、綠汀諾、諾森、歐萊麥通納、綠汀諾、諾森、歐萊-“國家重點新產(chǎn)品”l貝希（阿卡波糖膠囊）貝希（阿卡波糖膠囊）-是國內(nèi)首仿阿卡波糖膠囊劑型；l寶光牌風濕液寶光牌風濕液-1997年被評為“中國中藥名牌”；l胃力康顆粒胃力康顆粒-是全國獨家品種、中藥三類新藥，國家處方專利品種。綠葉制藥是最早在國際市場（包括美國）進行臨床試驗的中國制藥公司之一。目前海外產(chǎn)

6、品線包括七個在研產(chǎn)品，其中，三個產(chǎn)品在美國FDA處于臨床試驗階段；一個產(chǎn)品在美國已完成臨床試驗（經(jīng)FDA確認不需再進行任何臨床試驗），進入NDA準備階段； 一個產(chǎn)品即將進入美國臨床階段美國市場在研產(chǎn)品海外研發(fā)產(chǎn)品線海外研發(fā)產(chǎn)品線 LY02405 LY03004 LY03003 LY03005產(chǎn)品編號一期二期三期注冊分類植物藥505(b)(2)505(b)(2)505(b)(1)適應(yīng)癥植物藥植物藥植物藥植物藥高脂血癥精神分裂癥及躁郁癥帕金森氏病中至重度抑郁 LY01005INDNDA505(b)(2)植物藥 腫瘤血脂血脂康是什么康是什么他汀的發(fā)現(xiàn),紅曲的新篇章 在20世紀初，日本從中國帶回許多發(fā)

7、酵物和微生物進行研究，紅曲就是其中一種。 1979年，日本生物化學家遠藤章首次從紅曲霉菌中分離出monacolin K。血脂康是天然調(diào)脂藥-利用現(xiàn)代生產(chǎn)工藝發(fā)酵而成的特制紅曲大米大米曲霉科真菌紫色紅曲紫色紅曲菌菌特制特制紅曲紅曲從配料到發(fā)酵的溫度、濕度和生產(chǎn)均在現(xiàn)代化的生產(chǎn)車間中嚴格控制，其質(zhì)量得到嚴格保證。水稻 全稻米浸-熏蒸-發(fā)酵粉碎-噴淋干燥-濃縮血脂康膠囊普通紅曲色譜圖特制紅曲色譜圖250.00200.002.000.00nmAU2.004.006.008.0010.0012.00250.00200.002.001.000.00nmAU2.004.006.008.0010.0012.0

8、014.016.00Journal of Chinese new pharm.1998；7（3）：213l特制紅曲：紅曲菌發(fā)酵過程中能產(chǎn)生高含量的HMG-CoA還原酶抑制劑他汀類物質(zhì)。l普通紅曲：不含HMG-CoA還原酶抑制劑或含量較低、或不穩(wěn)定，不適合于制藥。特制紅曲與紅曲- -菌種區(qū)別 普通紅曲：作為一種傳統(tǒng)藥材，無法對其質(zhì)量標準、有效成分進行定量和定性分析，只能用其外觀性狀作為評判。特制紅曲：主要成分嚴格按照高效液相色譜及紫外光譜來測定的。 指紋圖譜技術(shù)是歐美國家普遍采用的控制植物藥中已知組分及未知組分含量的技術(shù)手段，并已形成相應(yīng)的法規(guī)。國家藥品監(jiān)督管理局也大力提倡使用指紋圖譜技術(shù)來提高

9、質(zhì)量標準。特制紅曲與紅曲- -質(zhì)量控制血脂康藥理血脂康藥理血脂康每日推薦劑量中含洛伐他汀10mgLipoCol Forte血脂康Cholestin實測洛伐他汀含量(mg/粒)5.35 0.192.36 0.210.96 0.05標注洛伐他汀含量 (mg/粒)5.72.52.4% 誤差-6.14-5.64-60.1常規(guī)劑量每日兩次每次1粒（600mg/粒）每日兩次每次2粒（300mg/粒）每天兩次每次2粒（600mg/粒）The data are the mean SEM for the content per capsule for six separate preparations血脂康血脂

10、康 300mg 2, bid = 1200 mg/日日含洛伐他汀含洛伐他汀 10 mg/日日藥物 劑量（mg/d） LDL-C降低（%）阿托伐他汀10+ 39洛伐他汀40 31普伐他汀 40 34辛伐他汀 20-40 35-41瑞舒伐他汀 5-10 39-45氟伐他汀 40-80 25-35降脂與常規(guī)劑量中效他汀療效相近source: Am J Cardiol 1998;81:582587. Am J Cardiol. 2003; 92:152-160.他汀劑量加倍，降低LDL-C療效在原基礎(chǔ)上僅增4-6%1200mg/d1200mg/d血脂康 降脂幅度與 40mg40mg 洛伐他汀相當從藥學

11、角度解析血脂康療效優(yōu)勢來源影響療效的藥學影響療效的藥學相關(guān)因素相關(guān)因素輔藥成分輔藥成分生物利用度生物利用度p 劑型因素劑型因素p 代謝因素代謝因素生物藥劑學分類系統(tǒng)生物藥劑學分類系統(tǒng) (BCS)洛伐他汀屬洛伐他汀屬BCS 2BCS 2類藥物類藥物溶解度低溶解度低(1.3ug/ml), BA 5%,(1.3ug/ml), BA 100 M5.21a2.457.26 a3.11 (furafylline)CYP2B614.962.49 a3.48 5.45 a0.48 (ticlopidine)CYP2C916.87 1.85a2.49 a3.93 a0.152 (sulfaphenazole)C

12、YP2C199.85 1.52 a,b2.67 a,b1.62 a,b2.49(ticlopidine)CYP2D6 50 M3.97 a,b5.52a7.26a0.44(quinidine)CYP3A414.043.13a1.72 a8.26 a0.062(ketoconazole)血脂康顯著抑制CYP3A4活性LipoColForteLipoColFortewithgemfibrozil LipoColForteLipoColFortewithgemfibrozilLovastatinLovastatinacidAUC0-12(ngh/mL) 5.003.294.251.7831.116.

13、565.531.6*AUC0-inf(ngh/mL)5.683.485.041.8633.118.269.731.7*Cmax(ng/mL)1.531.451.210.676.793.7814.317.43*Tmax(h)3.081.173.001.374.851.143.731.20MRT(h)4.871.285.321.686.191.385.771.87T1/2(h)2.120.702.551.131.940.751.940.70CL/F(L/h)1374.0782.6 1372.5763.8218.4108.699.948.4*Vd/F(L)4000.52599.04512.91805

14、.5644.3586.2277.6154.8*劑型和代謝特點決定血脂康中洛伐他劑型和代謝特點決定血脂康中洛伐他汀生物利用度更高汀生物利用度更高藥物劑型：藥物劑型：特制紅曲（血脂康血脂康）中洛伐他汀為非晶型非晶型，溶解度及體內(nèi)溶出度更佳，從BCS2類轉(zhuǎn)化為BCS1類.藥物代謝：藥物代謝：特制紅曲（血脂康血脂康）中洛伐他汀對CYP3A4和P-gp有更強的抑制作用，減少了首過消除特制紅曲（特制紅曲（血脂康血脂康）中洛伐他汀生物利用中洛伐他汀生物利用度更高度更高洛伐他汀原型洛伐他汀原型 2 2洛伐他汀酸洛伐他汀酸 2 2從藥學角度解析血脂康療效優(yōu)勢來源生物利用度生物利用度p 劑型因素劑型因素p 代謝因

15、素代謝因素影響療效的藥學影響療效的藥學相關(guān)因素相關(guān)因素輔藥成分輔藥成分 血脂康含多種其他天然成分，可能協(xié)同他汀降脂療效天然復(fù)合他汀6mg/粒多種氨基酸1.62mg/粒麥角甾醇0.51mg/粒黃酮類物質(zhì)0.135mg/粒有降脂活性。抑制HMG-COA還原酶干擾膽固醇吸收促溶抗炎等作用作用廣泛，可抑制CYP3A4及P-gp活性，增加天然他汀生物利用度有廣泛的生理保護作用調(diào)節(jié)免疫功能、抗氧化血脂康的療效血脂康的療效31血脂康FDA 期期臨床研究設(shè)計 評價血脂康在門診高脂血癥患者的降脂療效和安全性評價血脂康在門診高脂血癥患者的降脂療效和安全性 一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照的一項多中心、隨機、

16、雙盲、安慰劑平行對照的2期臨床研究期臨床研究試驗分組：安慰劑、血脂康1200mg/天,血脂康2400mg/天觀察時點：0，4，8，12周病例數(shù)：中美患者約120例首要終點：治療后LDL-C相對于基線的變化%次要終點：治療后LDL-C100或130mg/dL的比例治療后TC、TG，Apo-B相對于基線的變化%治療后HDL-C,ApoA-I相對于基線的變化%FDA 期：血脂康治療4-12周時LDL-C降低28%-32%32*p0.001 與安慰組比* *FDA 二期Lu ZL, et al. Am J Cardiol. 2008;101: 16891693.首個針對中國冠心病患者進行的冠心病二級預(yù)

17、防的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、長期隨訪研究中國國家九五攻關(guān)課題編號：96-906-02-10 中國冠心病二級預(yù)防研究China Coronary Secondary Prevention Study血脂康具有顯著的臨床事件獲益 CCSPS研究設(shè)計4870例冠心病患者 18-70歲 既往心梗史 TC：4.406.47mmol/l(170-250mg/dl) LDL-C: 2.64.1mmol/l (100-157mg/dl) TG4.52mmol/L(400mg/dl)隨機1:1血脂康 0.6g BID安慰劑平均隨訪4.5年Lu ZL, et al. Am J Cardiol. 2008;

18、101: 16891693.主要終點事件： 主要冠脈事件，包括非致死性心梗和冠心病死亡次要目標： 心血管死亡、全因死亡、經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)（PCI）/冠狀動脈旁路移植術(shù)（CABG）需求、血脂水平變化研究目的：評估在中國心肌梗死后穩(wěn)定患者，以血脂康為基礎(chǔ)的調(diào)脂治療能否帶來各種冠心病相關(guān)事件及死亡的臨床獲益。血脂康顯著降低臨床終點事件風險風險降低百分比(%)P3 ULN)80.6360.470.5818CK (5 ULN)10.0800.000.4980CK (10 ULN)10.0800.000.4980BUN (3 ULN)917.17896.950.8343陸宗良等.中華老年醫(yī)學雜志.2005;24(11):805-805. CCSPS研究證明血脂康在老年患者長期使用的安全性血脂康：更適合中國人的天然調(diào)脂藥簡明處方信息l適應(yīng)癥：n高脂血癥n高脂血癥及