臨床藥理學(xué)--第1章緒論

1、安徽醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院臨床藥理學(xué)教案李 俊 教授2007-05-20第 次課 授課時(shí)間 教案完成時(shí)間： 課程名稱臨床藥理學(xué)年 級專業(yè)、層次本科授課教師李 俊專業(yè)技術(shù)職 務(wù)教授授課方式（大、小班）大班學(xué)時(shí)3授課題目（章，節(jié)）第1章 緒 論基本教材或主要參考書1. 臨床藥理學(xué)（第3版）2. 生理學(xué)（第5版）3. 生物化學(xué)（第5版）4. 內(nèi)科學(xué)（第5版）教學(xué)目的與要求：1、 了解臨床藥理學(xué)的概念、發(fā)展概況、主要研究內(nèi)容和主要職能，2、 了解臨床藥理試驗(yàn)設(shè)計(jì)的主要方法及其應(yīng)用3、 了解新藥的臨床藥理評價(jià)4、 掌握臨床試驗(yàn)、期的主要內(nèi)容，大體內(nèi)容與時(shí)間安排，教學(xué)方法：第1節(jié) 臨床藥理學(xué)發(fā)展概況 1學(xué)時(shí) 講述

2、、板書、穿插實(shí)例第23節(jié) 臨床藥理學(xué)研究的內(nèi)容、職能 1學(xué)時(shí) 講述、板書、穿插實(shí)例第4節(jié) 新藥的臨床藥理評 0.5學(xué)時(shí) 講述、板書、穿插實(shí)例第56節(jié) 臨床試驗(yàn)方法學(xué)、道德要求 0.5學(xué)時(shí) 講述、板書、穿插實(shí)例教研室審閱意見： （教研室主任簽名） 年 月 日基 本 內(nèi) 容輔助手段和時(shí)間分配第1章 緒 論引言 本章介紹了臨床藥理學(xué)的概念、發(fā)展概況、主要研究內(nèi)容和主要職能，圍繞著新藥的臨床藥理評價(jià)，簡述了臨床試驗(yàn)、期的主要內(nèi)容。對臨床藥理試驗(yàn)設(shè)計(jì)的主要方法及其應(yīng)用作了評述。此外，對于人體試驗(yàn)的道德規(guī)范，人體試驗(yàn)必須遵循的最高宗旨和根本原則也作了簡要闡述。臨床藥理學(xué)(clinical pharmaco

3、logy) 是藥理學(xué)科的分支，是研究藥物在人體內(nèi)作用規(guī)律和人體與藥物間相互作用過程的一門交叉學(xué)科。它以藥理學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)，闡述藥物代謝動力學(xué)(簡稱藥代動力學(xué)或藥動學(xué))、藥物效應(yīng)動方學(xué)(簡稱藥效學(xué))、毒副反應(yīng)的性質(zhì)和機(jī)制及藥物相互作用的規(guī)律等。目標(biāo) 促進(jìn)醫(yī)藥結(jié)合、基礎(chǔ)與臨床結(jié)合，指導(dǎo)臨床合理用藥，提高治療水平，推動醫(yī)學(xué)與藥理學(xué)發(fā)展主要任務(wù)對新藥的有效性與安全性做出科學(xué)評價(jià)，通過血藥濃度監(jiān)測調(diào)整給藥方案，安全有效的使用藥物；監(jiān)察上市后藥物不良反應(yīng)，保障人民用藥安全；通過醫(yī)療與會診，合理使用藥物，改善病人的治療。臨床藥理學(xué)是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的醫(yī)療、教學(xué)與科研等不可忽視的一門學(xué)科，它的發(fā)展對我國的新藥開發(fā)

4、、藥品管理、醫(yī)療質(zhì)量和醫(yī)藥研究水平的提高也起著十分重要的作用。第1節(jié) 臨床藥理學(xué)發(fā)展概況1. 國外臨床藥理學(xué)的發(fā)展簡介1.1. 概述20世紀(jì)30年代 提出臨床藥理學(xué)概念的，最近30多年來逐漸形成了一門獨(dú)立的學(xué)科。1947年 美國首次授予臨床藥理學(xué)代表人物Harry Cold教授為院士；1954年 美國John Hopkins大學(xué)建立了第一個臨床藥理室，并開始講授臨床藥理學(xué)課程。隨后，瑞典、日本和許多歐美國家也紛紛成立了臨床藥理學(xué)機(jī)構(gòu)，開設(shè)了臨床藥理學(xué)課程。1972年 瑞典卡羅林斯卡(Karolinska)醫(yī)學(xué)院附屬霍定(Huddings)醫(yī)院建立的臨床藥理室接納各國學(xué)者進(jìn)修，被分別譽(yù)為“國際臨

5、床藥理室”和“國際藥理培訓(xùn)中心”。1.2. 機(jī)構(gòu)建設(shè)及國際會議1967年 意大利于在歐洲第一個成立了全國臨床藥理學(xué)會1971年 美國也正式成立了臨床藥理學(xué)會。國際藥理聯(lián)合會(1UPHAR)為了促進(jìn)臨床藥理學(xué)的發(fā)展特地建立了臨床藥理專業(yè)組。1980年 在英國倫敦召開了第一屆國際臨床藥理學(xué)與治療學(xué)會議1983年和1986年分別在美國華盛頓和瑞典斯德哥爾摩召開了第二屆和第三屆國際臨床藥理學(xué)與治療學(xué)會議。以后大約3年召開一次國際臨床藥理學(xué)與治療學(xué)會議。其內(nèi)容涉及各系統(tǒng)疾病的藥物治療、臨床藥理學(xué)研究設(shè)計(jì)及合理用藥、不良反應(yīng)監(jiān)察等十多個研究領(lǐng)域，說明臨床藥理學(xué)領(lǐng)域發(fā)展迅速，研究隊(duì)伍不斷壯大。2. 我國臨床

6、藥理學(xué)的發(fā)展簡介1961年秋于上海舉行了以“尋找新藥的理論基礎(chǔ)和臨床實(shí)際”為題的學(xué)術(shù)討論會，強(qiáng)烈呼吁在國內(nèi)建立臨床藥理學(xué)科。1979年7月，在北京舉行了第一屆“全國臨床藥理專題討論會”但由于領(lǐng)導(dǎo)重視，藥理專業(yè)人員、臨床工作者及相關(guān)學(xué)科專業(yè)人員的介入，我國臨床藥理學(xué)在很多方面發(fā)展迅速，具體表現(xiàn)在以下幾方面：建立了臨床藥理研究機(jī)構(gòu)1980年 衛(wèi)生部在北京醫(yī)學(xué)院成立臨床藥理研究所，并確定湖南醫(yī)學(xué)院為全國臨床藥理培訓(xùn)中心。1984年 衛(wèi)生部又相繼在北京、上海、廣州等醫(yī)學(xué)院校內(nèi)建立臨床藥理培訓(xùn)中心，承擔(dān)臨床藥理醫(yī)生的專業(yè)培訓(xùn)任務(wù)，1980年以來全國先后在北京、上海、廣州、武漢、安徽、浙江、四川、天津、湖

7、南、江蘇等地的醫(yī)學(xué)院校、綜合醫(yī)院、醫(yī)藥研究機(jī)構(gòu)內(nèi)籌建了多種類型的臨床藥理研究或教學(xué)組織機(jī)構(gòu)，在全國或地方學(xué)術(shù)團(tuán)體內(nèi)起著推動與促進(jìn)作用。建立了臨床藥理學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)，出版了臨床藥理學(xué)專著、開展臨床藥理學(xué)術(shù)交流活動 1982年 在北京成立了“中國藥學(xué)會藥理學(xué)會臨床藥理專業(yè)委員會”，現(xiàn)已成為中國藥理學(xué)會二級分會，即中國藥理學(xué)會臨床藥理專業(yè)委員會。出版著作：臨床藥理學(xué)(上、下冊，徐叔云等主編)臨床藥理學(xué)(李家泰主編)衛(wèi)生部高等醫(yī)藥院校選修教材臨床藥理學(xué)(徐叔云主編)；1985年 經(jīng)國家科委批準(zhǔn)中國臨床藥理學(xué)雜志創(chuàng)刊。自1979年以來，在臨床藥理學(xué)會的領(lǐng)導(dǎo)下，先后舉行了7次全國性的臨床藥理學(xué)術(shù)研討會。藥物臨床

8、研究基地的建立，推動了臨床藥理學(xué)發(fā)展 衛(wèi)生部自1983年以來先后三批在全國研究力量較強(qiáng)、人員素質(zhì)較高、技術(shù)設(shè)備較好的臨床研究機(jī)構(gòu)，組建了多個衛(wèi)生部臨床藥理基地。承擔(dān)各類新藥的臨床藥理研究任務(wù)。國家藥物臨床研究基地的建立，匯集了藥理學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、化學(xué)、數(shù)學(xué)、生物統(tǒng)計(jì)等鄰近學(xué)科的專業(yè)人員到臨床藥理的研究中來，形成了一支相當(dāng)活躍的臨床藥理專業(yè)隊(duì)伍。國家藥品監(jiān)督管理局組建后，逐步修訂與補(bǔ)充原衛(wèi)生部藥政局建立的法規(guī)與技術(shù)指導(dǎo)原則，組建了藥品審評專家?guī)?。?節(jié) 臨床藥理學(xué)研究的內(nèi)容概述：內(nèi)容主要包括藥理學(xué)的藥效學(xué)和藥動學(xué)，臨床試驗(yàn)、臨床療效評價(jià)和不良反應(yīng)監(jiān)察、藥物相互作用等。 1. 藥效學(xué)（phar

9、macodynamics）研究 定義：研究藥物對人體(包括老、幼、正常人與病人)生理與生化功能的影響和臨床效應(yīng)，以及藥物的作用原理。簡言之，即研究藥物對人體的影響。通過藥效學(xué)研究：確定人體的治療劑量，以便在每個病人身上能得到最大的療效和最少的副作用；觀察劑量、療程和不同給藥途徑與療效之間的關(guān)系。2. 藥動學(xué)（pharmacokinetics）與生物利用度（bioavailability）研究 藥動學(xué) 研究藥物在正常人與患者體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄的規(guī)律性。簡言之，即研究機(jī)體對藥物的處理。通常用房室模型進(jìn)行模擬。 生物利用度 用藥代動力學(xué)原理來研究和評價(jià)藥物吸收進(jìn)入血液循環(huán)的速度與程度，是評

10、價(jià)一種制劑的有效性的常用指標(biāo)。藥物生物利用度常受藥物的劑型與患者對藥物的吸收和肝臟首關(guān)效應(yīng)的影響。分類：絕對生物利用度：被試口服制劑與其靜脈注射劑的曲線下面積之比相對生物利用度：被試藥制劑與其參比制劑口服后的曲線下面積之比3. 毒理學(xué)(toxicology)研究 定義：在研究藥物療效時(shí)應(yīng)同時(shí)觀察藥物可能發(fā)生的副作用、中毒反應(yīng)、過敏反應(yīng)和繼發(fā)性反應(yīng)等。在用藥過程中應(yīng)詳細(xì)記錄受試者的各項(xiàng)主、客觀癥狀，并進(jìn)行生化檢查，出現(xiàn)反應(yīng)時(shí)，應(yīng)分析其發(fā)生原因，提出可能的防治措施。4. 臨床試驗(yàn)(clinical trial) 評價(jià)新藥的療效和毒性，均必須通過臨床試驗(yàn)做出最后判斷我國1999年5月1日實(shí)施藥品審批

11、辦法將我國新藥的臨床試驗(yàn)分為四期：期臨床試驗(yàn)：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價(jià)試驗(yàn)。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥物代謝動力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)；期臨床試驗(yàn)：隨機(jī)盲法對照臨床試驗(yàn)。對新藥有效性及安全性做出初步評價(jià)，推薦臨床給藥劑量；期臨床試驗(yàn)：擴(kuò)大的多中心臨床試驗(yàn)。應(yīng)遵循隨機(jī)對照原則，進(jìn)一步評價(jià)有效性、安全性；期臨床試驗(yàn)：新藥上市后監(jiān)測。在廣泛使用條件下考察療效和不良反應(yīng)(注意罕見不良反應(yīng))。5. 藥物相互作用(drug interaction)研究 定義：指兩種或兩種以上的藥物合并或先后序貫使用時(shí)，所引起的藥物作用和效應(yīng)的變化。藥物相互作用可以是藥物作用的增強(qiáng)或減弱，作用時(shí)間延長或縮短

12、，從而導(dǎo)致有益的治療作用，或者是產(chǎn)生有害的不良反應(yīng)。注意：一般所謂的藥物相互作用是指兩藥在人體內(nèi)相遇而產(chǎn)生的不良反應(yīng)。第3節(jié) 臨床藥理學(xué)的職能概述：新藥的臨床研究與評價(jià)、市場藥物的再評價(jià)、藥物不良反應(yīng)監(jiān)察、承擔(dān)臨床藥理教學(xué)與培訓(xùn)工作、開展臨床藥理服務(wù)等1. 新藥的臨床研究與評價(jià)歷史發(fā)展：20世紀(jì)80年代以來，西方發(fā)達(dá)國家先后制定“藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范”(good clinical practice，GCP)1993年WHO公布藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范，各國共同接受的原則， 1991年以來，世界上三個制藥最發(fā)達(dá)的國家和地區(qū)美國、歐盟和日本，就如何統(tǒng)一各國規(guī)范問題，每隔2年舉行一次國際協(xié)調(diào)會議(i

13、nternational conference Of harmonization，ICH)，經(jīng)4次會議，形成了一整套完整的藥物開發(fā)質(zhì)量管理規(guī)范，其中包括臨床試驗(yàn)管理規(guī)范。我國1992年開始起草GCP，經(jīng)7次修訂，1998年3月由衛(wèi)生部批準(zhǔn)頒布試行。1999年國家藥品監(jiān)督管理局組織專家進(jìn)行修定，同年5月1日發(fā)布實(shí)施。新藥的臨床研究與評價(jià)是臨床藥理學(xué)研究的重點(diǎn)。國家藥品監(jiān)督管理局頒布的藥品注冊管理審評辦法，將新藥臨床試驗(yàn)分為、和期；新藥的臨床試驗(yàn)必須獲國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，由研制單位在已確定的藥物臨床研究基地中選擇臨床研究負(fù)責(zé)單位和承擔(dān)單位。新藥的臨床研究必須要遵循赫爾辛基宣言原則，必須符合中國

14、GCP的要求。注意：在臨床評價(jià)新藥的過程中，最基本的要求是安全、有效及各項(xiàng)數(shù)據(jù)的可靠性，并應(yīng)正確地應(yīng)用合適的統(tǒng)計(jì)方法。2. 市場藥物的再評價(jià) 根據(jù)醫(yī)學(xué)的最新水平，從臨床藥理、藥物流行病、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)及藥物政策等方面，對已批準(zhǔn)上市的藥品在社會人群中的不良反應(yīng)、療效、用藥方案、穩(wěn)定性及費(fèi)用是否符合安全、有效、經(jīng)濟(jì)的合理用藥原則做出科學(xué)評價(jià)和估計(jì)。藥物再評價(jià)的結(jié)果也是遴選國家基本藥物、非處方藥物等的重要依據(jù)。市場藥物的再評價(jià)工作一般分二類：根據(jù)上市藥物已存在的問題，如療效欠佳或毒性較大，設(shè)計(jì)臨床研究方案進(jìn)行臨床對比研究。是進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查研究，對再評價(jià)品種的安全有效性進(jìn)行評價(jià)。通常包括前瞻性對比與回顧

15、性對比。根據(jù)調(diào)研結(jié)果進(jìn)行審評，最后對藥物進(jìn)行評判，繼續(xù)應(yīng)用或淘汰。 藥品再評價(jià)工作是臨床藥理基地的一項(xiàng)經(jīng)常性工作。對主管部門下達(dá)的臨床藥理任務(wù)，基地負(fù)責(zé)組織實(shí)施，對藥物品種進(jìn)行安全性和有效性細(xì)致的評價(jià)性研究，最后將研究結(jié)果向藥品監(jiān)督部門報(bào)告，以供做出抉擇。通過對市場上新、老藥或同類新藥物間的經(jīng)常性對比研究，發(fā)現(xiàn)其作用上的差別和各自優(yōu)缺點(diǎn)，指導(dǎo)臨床合理用藥。3. 藥物不良反應(yīng)監(jiān)察要合理、安全、有效地用藥，首先必須對藥物可能發(fā)生的不良反應(yīng)(adverse drug reactions，ADRs)譜有明確的認(rèn)識。藥物不良反應(yīng)監(jiān)察歷史發(fā)展：20世紀(jì)60年代 西方國家發(fā)生初期的沙利度胺事件澳大利亞、意大

16、利、英國、美國等西方國家率先建立了醫(yī)藥人員自愿報(bào)告藥物不良反應(yīng)制度。歐、美和大洋洲的10個國家商定把各自國家的ADRs監(jiān)察中心收集的報(bào)告，匯總至WHO的國際藥物監(jiān)察合作中心，到目前已有54個正式成員國，8個副成員國，在全球形成藥物不良反應(yīng)監(jiān)察的國際網(wǎng)絡(luò)。該中心不僅收集各成員國的ADRs報(bào)告，還定期通報(bào)藥物安全信息。我國自1989年成立衛(wèi)生部藥品不良反應(yīng)監(jiān)察中心，試點(diǎn)進(jìn)行藥物不良反應(yīng)監(jiān)察，取得了豐富的經(jīng)驗(yàn)，并于1997年10月正式加入該組織，承擔(dān)起藥物安全性監(jiān)察的國際義務(wù)。由于新藥臨床前各種因素的制約，對其ADRs譜的認(rèn)識非常局限，必須通過藥物的上市后監(jiān)察，完成對一個新藥的全面評價(jià)。4. 承擔(dān)臨

17、床藥理教學(xué)與培訓(xùn)工作由于歷史的原因，我國的臨床藥理學(xué)發(fā)展不平衡，隊(duì)伍還不壯大，尚未形成一整套臨床藥理學(xué)專業(yè)人才的培養(yǎng)體系，與目前我國社會主義現(xiàn)代化建設(shè)的需要差距甚遠(yuǎn)。因此必須采取積極措施：建立完善臨床藥理學(xué)專業(yè)人才學(xué)士、碩士、博士的培養(yǎng)體系，在醫(yī)學(xué)生臨床教學(xué)階段，接受正規(guī)的臨床藥理學(xué)系統(tǒng)教育，掌握臨床藥理學(xué)的理論與研究方法。必須要加強(qiáng)現(xiàn)有醫(yī)生的臨床藥理學(xué)培訓(xùn)。 安徽醫(yī)科大學(xué)在臨床藥理研究所經(jīng)過多年的努力，在全國率先開設(shè)了臨床藥理本科專業(yè)，已有臨床藥理專業(yè)的學(xué)士、碩士、博士畢業(yè)。對臨床醫(yī)生、藥理教師和藥學(xué)研究人員進(jìn)行臨床藥理學(xué)培訓(xùn)，促進(jìn)了我國臨床藥理學(xué)水平的提高。5. 開展臨床藥理服務(wù) 開展臨床

18、藥理服務(wù)，積極發(fā)揮其專業(yè)特點(diǎn)，為社會作出貢獻(xiàn)。承擔(dān)新藥的臨床藥理研究任務(wù)，在新藥審批中提供技術(shù)咨詢，開展藥物不良反應(yīng)監(jiān)察、市場藥物再評價(jià)等工作。開展治療藥物監(jiān)測，尤其對治療范圍較窄的藥物更應(yīng)該注意血藥濃度測定，從而獲得最佳治療劑量，制訂個體化給藥方案。協(xié)助臨床研究人員制訂藥物治療的研究計(jì)劃，包括、期臨床試驗(yàn)和上市后期臨床試驗(yàn)。通過臨床藥理會診，協(xié)助臨床各科醫(yī)生解決本專業(yè)疾病的診斷和治療問題，包括藥物不良反應(yīng)的診斷與處理，指導(dǎo)臨床合理用藥。第4節(jié) 新藥的臨床藥理評價(jià)新藥指未曾在我國境內(nèi)上市銷售的藥品。已生產(chǎn)的藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新的適應(yīng)證或制成新的復(fù)方制劑，亦按新藥管理。臨床藥理研究

19、階段是藥物研究的關(guān)鍵階段：新藥只有通過臨床藥理研究階段，才能確定新藥是否有實(shí)際應(yīng)用價(jià)值，是否安全有效，是否能被藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)投產(chǎn)進(jìn)入市場。 臨床評價(jià)研究過程也是一個發(fā)現(xiàn)新藥或者發(fā)現(xiàn)老藥新用途和某些罕見不良反應(yīng)的過程。是藥政管理部門批準(zhǔn)新藥的最終依據(jù)。我國的臨床試驗(yàn)分四期： 期臨床試驗(yàn) 是在人體進(jìn)行新藥研究的起始期，主要目的是研究人對新藥的耐受程度，了解新藥在人體內(nèi)的藥代動力學(xué)過程，提出新藥安全有效的給藥方案。 期臨床試驗(yàn) 為隨機(jī)盲法對照臨床試驗(yàn)，由藥物臨床基地組織有條件的醫(yī)院進(jìn)行臨床試驗(yàn)。其目的是確定藥物的療效適應(yīng)證，了解藥物的毒副反應(yīng)，對該藥的有效性安全性作出初步評價(jià)。 期臨床試驗(yàn) 是

20、期臨床試驗(yàn)的延續(xù)，目的是在較大范圍內(nèi)進(jìn)行新藥療效和安全性評價(jià)。要求在期臨床試驗(yàn)的基礎(chǔ)上除增加臨床試驗(yàn)的病例數(shù)之外，還應(yīng)擴(kuò)大臨床試驗(yàn)單位。多中心臨床試驗(yàn)單位應(yīng)在臨床藥理基地中選擇，一般不少于3個。每個中心的病例數(shù)據(jù)不得少于20例。對此階段的各項(xiàng)要求與期基本相似，但一般不要求雙盲法。 期臨床試驗(yàn) 也稱上市后監(jiān)察(postmarketing suneillance) 其目的在于進(jìn)一步考查新藥的安全有效性，即在新藥上市后，臨床廣泛使用的最初階段，對新藥的療效、適應(yīng)證、不良反應(yīng)、治療方案可進(jìn)一步擴(kuò)大臨床試驗(yàn)，以期對新藥的臨床應(yīng)用價(jià)值做出進(jìn)一步評價(jià)，進(jìn)一步了解的療效、適應(yīng)證與不良反應(yīng)情況，指導(dǎo)臨床合理用藥

21、。 期臨床試驗(yàn)的內(nèi)容應(yīng)包括： 擴(kuò)大臨床試驗(yàn)：針對主要適應(yīng)證進(jìn)行臨床研究，積累科學(xué)資料，對新藥的安全性有效性進(jìn)一步評價(jià)。特殊對象臨床試驗(yàn)：新藥上市前臨床試驗(yàn)不以小兒、孕婦、哺乳期婦女、老人及肝腎功能不全的患者為受試對象。期臨床試驗(yàn)在新藥安全有效性基本肯定的條件下，針對特殊人群的不同情況，設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)方案，在臨床藥理研究人員與臨床醫(yī)師的配合下，對新藥在以上特殊對象中的安全有效做出評價(jià)，并為臨床提供合理使用的治療方案。補(bǔ)充臨床試驗(yàn)：上市前臨床試驗(yàn)考察不全的新藥，在試生產(chǎn)期應(yīng)按新藥審批時(shí)提出的要求補(bǔ)充臨床試驗(yàn)，重點(diǎn)是適應(yīng)證的有效性觀察或不良反應(yīng)考察。 第5節(jié) 臨床試驗(yàn)方法學(xué)臨床試驗(yàn)中影響試驗(yàn)結(jié)果三種因

22、素：疾病本身的變異性；同時(shí)患有其他疾病或應(yīng)用其他藥物；病人和研究者的偏因，即主觀性。因此，臨床藥理學(xué)試驗(yàn)中也必須遵循Fisher提出的“重復(fù)、隨機(jī)、對照”三項(xiàng)基本原則。常用的方法主要有：（一） 對照 設(shè)置對照是為受試新藥提供可以比較的參比值。對結(jié)論起著關(guān)鍵作用。對照組必須做到與受試藥組同時(shí)、同地和同條件。常用的對照試驗(yàn)設(shè)計(jì)主要有： 1.隨機(jī)平行對照試驗(yàn) 將受試對象隨機(jī)、均衡地分為二組或多組，各組分別用藥進(jìn)行比較。優(yōu)點(diǎn)：方法簡單易行；實(shí)驗(yàn)條件如能嚴(yán)格控制，基本可排除與藥物作用無關(guān)的因素的干擾；可用于多種藥物療效的比較；病例來源較為方便。缺點(diǎn)：所需病例較多；較適用于一個療程即可治愈的疾??；條件均一

23、性差；由于所需病例數(shù)多，試驗(yàn)規(guī)模大、耗時(shí)久、花費(fèi)大，給試驗(yàn)單位在經(jīng)濟(jì)上和管理上都帶來較大的負(fù)擔(dān)。2.交叉對照試驗(yàn) 同一患者進(jìn)行自身對照試驗(yàn)，也可在不同患者中進(jìn)行組間交叉對照試驗(yàn)。在交叉試驗(yàn)中，當(dāng)被比較的藥物多于二種時(shí)，可采用拉丁方設(shè)計(jì)。近年來，為克服投藥前后順序的差異，有人采用優(yōu)化拉丁方設(shè)計(jì)。優(yōu)點(diǎn)是：易于實(shí)施；可保持試驗(yàn)條件的均一，雖有可能產(chǎn)生順序的影響，但通過交叉可使之得到平衡。缺點(diǎn)：受試藥的藥效應(yīng)是顯效迅速者；延長總的治療周期不至于縮小各藥物效應(yīng)之間差距；患者必須對所接受的藥物不致出現(xiàn)不同的反應(yīng)(如過敏等)；用藥時(shí)間較長，病例中途脫落的可能性增加。3.序貫對照試驗(yàn) 將受試者配對后隨機(jī)分配到

24、兩個處理組，每得到一對試驗(yàn)結(jié)果就進(jìn)行一次統(tǒng)計(jì)分析，直至以一定的顯著性水平得出結(jié)論，即可結(jié)束試驗(yàn)。優(yōu)點(diǎn)是：只要兩藥的療效差別存在，試驗(yàn)中即可在例數(shù)最少，耗時(shí)最短的情況下得到確切結(jié)論并中止試驗(yàn)，反之若兩藥差別不顯著尚可繼續(xù)增加例數(shù)進(jìn)行試驗(yàn)；可以盡快判別出無療效或療效差的藥物并中止試驗(yàn)，從倫理學(xué)角度考慮，更切合實(shí)用。缺點(diǎn)：在實(shí)行雙盲試驗(yàn)時(shí)保密性差；當(dāng)比較兩藥療效差別時(shí)，這種差別較大者對本法較適用；一般講這種方法設(shè)計(jì)較前兩法復(fù)雜而且設(shè)計(jì)的計(jì)劃需要較大的彈性。（二） 隨機(jī) 目的：將患者均勻地分配到各組而不受試驗(yàn)者主觀意志或客觀條件的影響。注意：隨機(jī)并非隨意，但有時(shí)絕對隨機(jī)并非能滿足設(shè)計(jì)需要。常用方法：1

25、.單純隨機(jī)抽樣 最簡便的隨機(jī)法是擲幣法或投骰子法。隨機(jī)數(shù)字表法也是常用的單純隨機(jī)化方法。其使用方法是預(yù)先規(guī)定各組數(shù)碼，將病人按出現(xiàn)的數(shù)碼順序分配到各組。2.均衡隨機(jī) 又稱分層隨機(jī)。其原則是先將易控且對實(shí)驗(yàn)影響大的因素人為地使各組達(dá)到均衡一致。而對那些難控且對實(shí)驗(yàn)影響小的因素隨機(jī)處理。3.均衡順序隨機(jī) 主要特點(diǎn)：可使主要因素得到均衡處理，次要因素隨機(jī)處理，增加了可比性，減少了主觀性。具體方法：先將可能影響試驗(yàn)的一些主要因素(如病情、病程、年齡、性別等)進(jìn)行均衡處理，其他次要因素(如體重、體質(zhì)、職業(yè)等)僅作記錄，不作為分組依據(jù)。然后依照病人就診(入院)順序依次按均衡的層次交替進(jìn)行分組。優(yōu)點(diǎn)較多：每

26、區(qū)中A、B兩組人數(shù)基本相等，最多相差l例；A、B兩組總?cè)藬?shù)基本相等，最多相差2例；各組中病情輕重，病程長短的構(gòu)成比例基本相同；患者被分入何組是隨機(jī)的；病人入院是陸續(xù)的，符合臨床實(shí)際情況；兩組病人是與時(shí)序并行的，減少了時(shí)間因素的干擾，增加了可比性；病人入院后可立即得到有效的治療。 （三） 盲法試驗(yàn)分類：雙盲和單盲。、雙盲法的目的是為了排除病人及醫(yī)務(wù)人員主觀偏因?qū)υ囼?yàn)結(jié)果的影響。（從正反兩個方面闡述）雙盲試驗(yàn)要求被試藥及對照藥在劑型、外觀以致色、香、味等方面盡量一致。、單盲法，即僅對病人保密而不對醫(yī)生保密，因而并不能排除醫(yī)生的主觀偏因，不能真正達(dá)到盲法的目的。臨床試驗(yàn)中以雙盲法作為優(yōu)先選擇的方法。

27、（四） 安慰劑定義：它是指沒有藥理活性的物質(zhì)如乳糖、淀粉等制成與試驗(yàn)藥外觀、氣味相同的制劑，作為臨床對照試驗(yàn)中的陰性對照物。臨床試驗(yàn)中之所以需要安慰劑作陰性對照，主要是因?yàn)樵囼?yàn)中患者的心理因素對病情變化、藥物療效都會產(chǎn)生較大的影響。其主要作用有： 1排除醫(yī)師、患者精神因素在藥物治療中的干擾。 2排除治療過程中疾病自身變化因素。 3作為陰性對照用于隨機(jī)對照試驗(yàn)，使新藥在盲法條件下得到確切評價(jià)。 4. 在有陽性對照時(shí)，安慰劑對照以監(jiān)控測試方法的靈敏度。但是并非所有的隨機(jī)對照試驗(yàn)必需用安慰劑。一般安慰劑可用于以下場合： 1在新藥研究中可用于某些作用較弱或?qū)Ｓ糜谥委熉约膊〉乃幬锏年幮詫φ账帯?2安慰劑可用于治療輕度精神憂郁癥，配合暗示，可獲得療效。 3已證明有安慰劑效應(yīng)的慢性疼痛病人，可作為間歇治療期用藥。 4其他一些已證實(shí)不需用藥的病人，如堅(jiān)持要求用藥可以給予安慰劑。 注意事項(xiàng)： 1不得用于危、重、急性病人。 2，以安慰劑為對照組時(shí)，受試者應(yīng)得到可靠的監(jiān)護(hù)。 3必須由經(jīng)驗(yàn)豐富的臨床醫(yī)生和臨床藥理工作者指導(dǎo)試驗(yàn)。參