注射劑生產(chǎn)無(wú)菌管理

1、注射劑生產(chǎn)無(wú)菌管理注射劑生產(chǎn)無(wú)菌管理講座的內(nèi)容無(wú)菌藥品生產(chǎn)中污染的來(lái)源無(wú)菌藥品生產(chǎn)、控制中的質(zhì)量保證各個(gè)方面注射劑生產(chǎn)無(wú)菌管理“無(wú)菌”的含義 ?一個(gè)不含活體的產(chǎn)品是無(wú)菌產(chǎn)品一個(gè)不含活體的產(chǎn)品是無(wú)菌產(chǎn)品沒(méi)有活性微生物的產(chǎn)品或物體 無(wú)菌產(chǎn)品意味著無(wú)菌產(chǎn)品意味著 “完全無(wú)菌完全無(wú)菌” 但是即使你檢測(cè)了每一桶也無(wú)法證明真正但是即使你檢測(cè)了每一桶也無(wú)法證明真正的無(wú)菌的無(wú)菌注射劑生產(chǎn)無(wú)菌管理問(wèn)題問(wèn)題: 在不均一的產(chǎn)品中取樣在不均一的產(chǎn)品中取樣(例例.: 無(wú)菌灌封無(wú)菌灌封, 滅菌柜中滅菌柜中)操作者對(duì)機(jī)器運(yùn)行的干擾操作者對(duì)機(jī)器運(yùn)行的干擾房間內(nèi)的狀況房間內(nèi)的狀況 (各種活動(dòng)各種活動(dòng))樣品樣品好不好一般取樣數(shù)量

2、是一般取樣數(shù)量是20個(gè)個(gè)一個(gè)批次可包含一個(gè)批次可包含100,000個(gè)個(gè)“無(wú)菌”的含義 ?注射劑生產(chǎn)無(wú)菌管理USP注射劑無(wú)菌測(cè)試結(jié)果 試驗(yàn)?zāi)康模翰缓细竦目赡苄?%) 試驗(yàn)批量：60,000支 試驗(yàn)方法：按美國(guó)藥典無(wú)菌測(cè)試方法真實(shí)的不合格率真實(shí)的不合格率測(cè)試測(cè)試20支樣品支樣品不合格的可能性不合格的可能性測(cè)試測(cè)試40支樣品支樣品不合格的可能性不合格的可能性118.2%33.1%564.2%87.2%1596.1%99.8%3099.9%100.0%注射劑生產(chǎn)無(wú)菌管理GMP的要求流通蒸汽滅菌法不能保證殺滅所有芽胞，是非可靠的滅菌法。采用流通蒸汽滅菌法生產(chǎn)的無(wú)菌制劑為非最終滅菌的無(wú)菌制劑。注射劑生產(chǎn)無(wú)

3、菌管理GMP的要求洗瓶機(jī)洗瓶機(jī)滅菌隧道滅菌隧道灌裝和封口設(shè)備灌裝和封口設(shè)備色碼噴碼設(shè)備色碼噴碼設(shè)備A/B“注射劑生產(chǎn)無(wú)菌管理無(wú)菌藥品生產(chǎn)中污染的來(lái)源小容量注射劑生產(chǎn)的無(wú)菌管理注射劑生產(chǎn)無(wú)菌管理無(wú)菌藥品生產(chǎn)中污染的來(lái)源污染類(lèi)型污染類(lèi)型 示例示例 來(lái)源（舉例）來(lái)源（舉例） 非活性（粒子）金屬斑點(diǎn)服裝纖維 玻璃屑設(shè)備員工服裝外界空氣水供應(yīng) 注射劑生產(chǎn)無(wú)菌管理無(wú)菌藥品生產(chǎn)中污染的來(lái)源污染類(lèi)型污染類(lèi)型 示例示例 來(lái)源（舉例）來(lái)源（舉例） 活性（微生物） 細(xì)菌發(fā)酵菌 人員水外界空氣設(shè)備，工具輔料，原料藥 注射劑生產(chǎn)無(wú)菌管理無(wú)菌藥品生產(chǎn)中污染的來(lái)源污染類(lèi)型污染類(lèi)型 示例示例 來(lái)源（舉例）來(lái)源（舉例） 內(nèi)毒素

4、（通常和浮游細(xì)菌不相關(guān)） 來(lái)自某種生物（通常為水生）的細(xì)胞壁殘?jiān)?暴露一段時(shí)候之后的濕設(shè)備更換零部件或者容器/密封裝置 注射劑生產(chǎn)無(wú)菌管理無(wú)菌藥品生產(chǎn)中污染的來(lái)源藥品可以通過(guò)各種方式被污染。如，無(wú)效的清潔規(guī)程可能會(huì)殘留產(chǎn)品或清潔劑在設(shè)備上。生產(chǎn)操作人員自身帶來(lái)的污染。注射劑生產(chǎn)無(wú)菌管理無(wú)菌藥品生產(chǎn)中污染的來(lái)源生產(chǎn)工人在運(yùn)輸一種物料從一個(gè)區(qū)域到另一個(gè)區(qū)域時(shí)沒(méi)有采取適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施而將污染物帶到第二個(gè)區(qū)域，再或者是浮游粒子通過(guò)設(shè)施傳到生產(chǎn)區(qū)域。注射劑生產(chǎn)無(wú)菌管理人員 & 無(wú)菌生產(chǎn) 以下健康問(wèn)題禁止進(jìn)入無(wú)菌區(qū)域以下健康問(wèn)題禁止進(jìn)入無(wú)菌區(qū)域 大面積開(kāi)口的損傷或燒傷大面積開(kāi)口的損傷或燒傷 （傷風(fēng)發(fā)

5、熱時(shí)的）唇皰疹（傷風(fēng)發(fā)熱時(shí)的）唇皰疹 嚴(yán)重的頭皮屑嚴(yán)重的頭皮屑 皮炎皮炎, 濕疹濕疹 曬傷曬傷 (起皮起皮) 痤瘡痤瘡 真菌真菌/細(xì)菌感染細(xì)菌感染 咳嗽咳嗽 流鼻涕或者打噴嚏流鼻涕或者打噴嚏 結(jié)膜炎結(jié)膜炎注射劑生產(chǎn)無(wú)菌管理人員 & 無(wú)菌生產(chǎn)非生產(chǎn)人員的無(wú)菌操作意識(shí)不強(qiáng)而導(dǎo)致環(huán)境、設(shè)備、藥品的污染； 目前的無(wú)菌防護(hù)裝置無(wú)法保證人員本身帶來(lái)的污染。注射劑生產(chǎn)無(wú)菌管理人員 & 無(wú)菌生產(chǎn)無(wú)菌操作人員不及時(shí)消毒或者進(jìn)入百級(jí)操作區(qū)域未消毒； 無(wú)菌操作人員的運(yùn)動(dòng)或動(dòng)作過(guò)大會(huì)帶來(lái)塵埃、人體排泄物以及微生物的增加和污染。無(wú)菌操作人員可能穿越無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)域凈化死角而被污染。注射劑生產(chǎn)無(wú)菌管理人員 &

6、amp; 無(wú)菌生產(chǎn)動(dòng)作過(guò)多；人數(shù)過(guò)多；操作人員經(jīng)常待在A(yíng)級(jí)潔凈區(qū)；無(wú)菌工藝操作人員在取沉降碟時(shí)接觸到了地板，未進(jìn)行手消毒，然后立即實(shí)施了干擾操作；注射劑生產(chǎn)無(wú)菌管理人員 & 無(wú)菌生產(chǎn)操作人員將無(wú)菌鑷子拿出無(wú)菌區(qū)（100級(jí)），帶入10000級(jí)背景區(qū)域，放在10000級(jí)房間的推車(chē)上。這是無(wú)菌操作僅有的滅菌鑷子。然后，操作人員又在無(wú)菌工藝生產(chǎn)線(xiàn)上再次使用這把鑷子處理無(wú)菌產(chǎn)品。注射劑生產(chǎn)無(wú)菌管理設(shè)備 & 無(wú)菌生產(chǎn) 除菌過(guò)濾設(shè)備可能存在如下風(fēng)險(xiǎn)：除菌過(guò)濾設(shè)備可能存在如下風(fēng)險(xiǎn)：濾芯的除菌效果沒(méi)有驗(yàn)證；在完整性測(cè)試中忽視了過(guò)濾系統(tǒng)的完整性測(cè)試；在濾芯滅菌后安裝過(guò)程可能帶入污染；注射劑生產(chǎn)無(wú)菌

7、管理設(shè)備 & 無(wú)菌生產(chǎn)采取一道過(guò)濾濾芯，如果破裂后會(huì)造成加大的損失；采用一道過(guò)濾濾芯，如果放在無(wú)菌區(qū)可能會(huì)對(duì)無(wú)菌環(huán)境引起微生物污染；濾芯的重復(fù)使用沒(méi)有經(jīng)過(guò)充分的驗(yàn)證。過(guò)濾操作未盡可能靠近灌裝點(diǎn)注射劑生產(chǎn)無(wú)菌管理設(shè)備 & 無(wú)菌生產(chǎn) 一般情況下隧道烘箱有如下風(fēng)險(xiǎn)：一般情況下隧道烘箱有如下風(fēng)險(xiǎn)：隧道內(nèi)傳送帶下有許多碎玻璃和微粒；隧道進(jìn)出口的壓差設(shè)計(jì)不合理，會(huì)影響隧道內(nèi)的熱風(fēng)流向；排風(fēng)口沒(méi)有防倒灌設(shè)施，在停產(chǎn)時(shí)會(huì)有外部空氣進(jìn)入污染；遠(yuǎn)紅外加熱方式的滅菌隧道內(nèi)部溫差可達(dá)到50以上，而且遠(yuǎn)紅外石英管有可能脫屑產(chǎn)生微粒的污染。注射劑生產(chǎn)無(wú)菌管理設(shè)備 & 無(wú)菌生產(chǎn) 濕熱設(shè)備存在如下風(fēng)險(xiǎn)

8、：濕熱設(shè)備存在如下風(fēng)險(xiǎn)：有的采用工業(yè)蒸汽滅菌，多臟污，有熱源；沒(méi)有進(jìn)行不同裝載方式的滅菌驗(yàn)證，尤其是比較擁擠物品最內(nèi)部的驗(yàn)證。如一包膠塞、一盒鋁蓋；空氣過(guò)濾器的完整性沒(méi)有測(cè)試，穿透后外部空氣進(jìn)入滅菌箱內(nèi)污染已滅菌的物品；注射劑生產(chǎn)無(wú)菌管理設(shè)備 & 無(wú)菌生產(chǎn) 灌封設(shè)備存在如下風(fēng)險(xiǎn)：灌封設(shè)備存在如下風(fēng)險(xiǎn)：設(shè)備自動(dòng)化程度不高，人員的污染會(huì)加大；設(shè)備運(yùn)行不穩(wěn)定，會(huì)增大微生物污染的機(jī)會(huì)；設(shè)備清潔不凈，會(huì)出現(xiàn)交叉污染和微生物污染。注射劑生產(chǎn)無(wú)菌管理設(shè)備 & 無(wú)菌生產(chǎn) 無(wú)菌操作區(qū)灌封管路和器具存在如下風(fēng)險(xiǎn)無(wú)菌操作區(qū)灌封管路和器具存在如下風(fēng)險(xiǎn)：軟連接長(zhǎng)時(shí)間使用易老化，難以處理；器具長(zhǎng)時(shí)間拆卸清

9、洗會(huì)對(duì)系統(tǒng)密封效果造成影響；滅菌后的存放不當(dāng)有可能污染；拆卸清洗后安裝有可能被人員和環(huán)境污染；注射劑生產(chǎn)無(wú)菌管理工藝 & 無(wú)菌生產(chǎn) 干熱滅菌工藝存在的風(fēng)險(xiǎn)如下：干熱滅菌工藝存在的風(fēng)險(xiǎn)如下：干熱滅菌驗(yàn)證不徹底，無(wú)法確定滅菌箱和所選滅菌條件的除熱源效果；滅菌的裝載方式影響滅菌效果；隧道滅菌時(shí)間控制不好，無(wú)法保證滅菌時(shí)間；百級(jí)泄漏可能造成污染；滅菌隧道的觀(guān)察窗密封不嚴(yán)密。注射劑生產(chǎn)無(wú)菌管理工藝 & 無(wú)菌生產(chǎn)干熱滅菌工藝的驗(yàn)證沒(méi)有考慮剛開(kāi)始和最后的玻璃瓶的除菌除熱源效果，因?yàn)榇藭r(shí)玻璃瓶后面的隧道是空的，風(fēng)流流向和溫度都不同于滿(mǎn)載時(shí)的情況；注射劑生產(chǎn)無(wú)菌管理工藝 & 無(wú)菌生產(chǎn) 濕

10、熱滅菌工藝存在的風(fēng)險(xiǎn)如下：濕熱滅菌工藝存在的風(fēng)險(xiǎn)如下：裝載方式影響滅菌效果，有些物品內(nèi)部蒸汽無(wú)法穿透滅菌；沒(méi)有進(jìn)行不同裝載方式的驗(yàn)證；注射劑生產(chǎn)無(wú)菌管理工藝 & 無(wú)菌生產(chǎn) 過(guò)濾工藝存在的風(fēng)險(xiǎn)有：過(guò)濾工藝存在的風(fēng)險(xiǎn)有：沒(méi)有采用層級(jí)過(guò)濾，導(dǎo)致終端過(guò)濾器微生物數(shù)量多，可能出現(xiàn)微生物漏過(guò)的可能；采用超濾膜除菌不能達(dá)到除菌的要求；有的企業(yè)選用 0.2um 的濾膜和濾芯，沒(méi)有考慮到是絕對(duì)孔徑的除菌過(guò)濾，有可能是相對(duì)孔徑的濾芯；沒(méi)有進(jìn)行除菌過(guò)濾濾芯的微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)。注射劑生產(chǎn)無(wú)菌管理工藝 & 無(wú)菌生產(chǎn) 清洗工藝的主要風(fēng)險(xiǎn)有：清洗工藝的主要風(fēng)險(xiǎn)有：清洗不徹底，會(huì)加大微生物污染風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致滅菌不徹

11、底；殘留藥品清洗不徹底會(huì)引起交叉污染。注射劑生產(chǎn)無(wú)菌管理工藝 & 無(wú)菌生產(chǎn) 無(wú)菌操作環(huán)境清潔與消毒存在的風(fēng)險(xiǎn)有：無(wú)菌操作環(huán)境清潔與消毒存在的風(fēng)險(xiǎn)有：清潔與消毒工藝沒(méi)有經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，制定不科學(xué)，有可能帶來(lái)微生物污染；消毒劑不輪換，微生物易產(chǎn)生耐藥性； 注射劑生產(chǎn)無(wú)菌管理工藝 & 無(wú)菌生產(chǎn)環(huán)境消毒不到位，死角地方易于滋生微生物； 消毒劑對(duì)芽孢的殺滅效果需要注意； 消毒劑本身、消毒容器具都可能帶有微生物； 消毒劑長(zhǎng)時(shí)間存放后消毒效果下降。注射劑生產(chǎn)無(wú)菌管理工藝 & 無(wú)菌生產(chǎn) 非熱滅菌物品的除菌或消毒工藝存在的風(fēng)險(xiǎn)：非熱滅菌物品的除菌或消毒工藝存在的風(fēng)險(xiǎn)：電子產(chǎn)品和精密儀器受滅菌方

12、式影響很大，可能無(wú)法保證無(wú)菌水平；物品的退出也有可能污染無(wú)菌的物品。注射劑生產(chǎn)無(wú)菌管理物料 & 無(wú)菌生產(chǎn) 藥液在無(wú)菌過(guò)濾中主要存在的風(fēng)險(xiǎn)有：藥液在無(wú)菌過(guò)濾中主要存在的風(fēng)險(xiǎn)有：藥液除菌過(guò)濾前微生物水平很高，有可能導(dǎo)致過(guò)濾后的藥液含有微生物；藥液如果營(yíng)養(yǎng)成分比較高，清潔不徹底，有可能致使環(huán)境、設(shè)備滋生細(xì)菌； 藥液中的微生物種類(lèi)也有可能導(dǎo)致除菌過(guò)濾不徹底。注射劑生產(chǎn)無(wú)菌管理物料 & 無(wú)菌生產(chǎn) 玻璃瓶的除菌過(guò)程中存在的風(fēng)險(xiǎn)有：玻璃瓶的除菌過(guò)程中存在的風(fēng)險(xiǎn)有：玻璃瓶有可能在高溫下或碰撞擠壓下出現(xiàn)肉眼無(wú)法觀(guān)察的裂痕，而染菌。 玻璃瓶的滅菌前微生物水平影響滅菌效果。 玻璃瓶如果質(zhì)量不好，高溫

13、下易破碎，而影響灌封效果，間接導(dǎo)致藥品的污染。注射劑生產(chǎn)無(wú)菌管理廠(chǎng)房設(shè)施 & 無(wú)菌生產(chǎn) 無(wú)菌生產(chǎn)環(huán)境方面存在的風(fēng)險(xiǎn)主要有無(wú)菌生產(chǎn)環(huán)境方面存在的風(fēng)險(xiǎn)主要有:萬(wàn)級(jí)背景的局部百級(jí)設(shè)計(jì)，會(huì)致使存在很多難以?xún)艋乃澜?，從而引起微生物污染；生產(chǎn)路線(xiàn)過(guò)長(zhǎng)無(wú)菌室、無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)域過(guò)大，會(huì)增加微生物污染機(jī)會(huì)； 滅菌后的物品不在百級(jí)下面運(yùn)輸和存放，會(huì)大大增加微生物污染的概率； 人流物流以及進(jìn)出的通道沒(méi)有分開(kāi)，會(huì)導(dǎo)致污染和交叉污染。注射劑生產(chǎn)無(wú)菌管理廠(chǎng)房設(shè)施 & 無(wú)菌生產(chǎn) 回風(fēng)口的主要風(fēng)險(xiǎn)有：回風(fēng)口的主要風(fēng)險(xiǎn)有：有許多企業(yè)將總回風(fēng)口放在初效前，當(dāng)新風(fēng)壓力大、停電時(shí)很有可能導(dǎo)致新風(fēng)倒灌污染無(wú)菌區(qū)。有許多企

14、業(yè)認(rèn)為采用了電動(dòng)閥來(lái)控制法門(mén)防止倒灌，但是還是不能做到萬(wàn)無(wú)一失。注射劑生產(chǎn)無(wú)菌管理廠(chǎng)房設(shè)施 & 無(wú)菌生產(chǎn) 無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)域區(qū)和非無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)域采用同一回風(fēng)口，這樣非無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)域的非無(wú)菌空氣有可能進(jìn)入無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)域而導(dǎo)致污染。注射劑生產(chǎn)無(wú)菌管理廠(chǎng)房設(shè)施 & 無(wú)菌生產(chǎn)很多企業(yè)對(duì)于回風(fēng)口和回風(fēng)豎井衛(wèi)生不重視，很長(zhǎng)時(shí)間也不進(jìn)行清潔。由于空調(diào)風(fēng)會(huì)帶走很多塵埃和微生物，這些塵埃和微生物很有可能在回風(fēng)口和回風(fēng)豎井沉積，如果不經(jīng)常清潔，無(wú)法保證不會(huì)對(duì)無(wú)菌生產(chǎn)環(huán)境產(chǎn)生污染。注射劑生產(chǎn)無(wú)菌管理廠(chǎng)房設(shè)施 & 無(wú)菌生產(chǎn) 高效過(guò)濾器的主要風(fēng)險(xiǎn)有：高效過(guò)濾器的主要風(fēng)險(xiǎn)有： 高效過(guò)濾器生產(chǎn)廠(chǎng)家僅用鈉焰法檢漏

15、是不夠的，不能完全證明其完整性的合格； 安裝后有可能安裝位置密封不好，僅采用塵埃粒子檢測(cè)儀掃描不能完全保證安裝效果。一般采用采用DOP 法、PAO 法來(lái)檢測(cè)系統(tǒng)的完整性。注射劑生產(chǎn)無(wú)菌管理廠(chǎng)房設(shè)施 & 無(wú)菌生產(chǎn)無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)域采用局部百級(jí)，當(dāng)停產(chǎn)時(shí)不開(kāi)風(fēng)機(jī)，百級(jí)內(nèi)不能充分自?xún)?；高效過(guò)濾器使用中的監(jiān)測(cè)不到位，出現(xiàn)泄漏后無(wú)法及時(shí)發(fā)現(xiàn)。注射劑生產(chǎn)無(wú)菌管理廠(chǎng)房設(shè)施 & 無(wú)菌生產(chǎn)無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)域氣流流向不好可能導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)有：無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)域氣流流向不好可能導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)有：萬(wàn)級(jí)背景局部百級(jí)設(shè)計(jì)房間的氣流流向很亂，多個(gè)地方存在死角，容易導(dǎo)致塵埃和微生物的聚集，從而污染經(jīng)過(guò)的人員和物品。注射劑生產(chǎn)無(wú)菌管理廠(chǎng)

16、房設(shè)施 & 無(wú)菌生產(chǎn) 房間密閉性存在的主要風(fēng)險(xiǎn)有：房間密閉性存在的主要風(fēng)險(xiǎn)有：穿墻電管下端密封不好，污染物很有可能經(jīng)過(guò)穿墻的電管直接進(jìn)入無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)域。一般需要進(jìn)行里外兩頭的密封； 墻體內(nèi)電源、插座內(nèi)部密封不好，這也是污染源之一。注射劑生產(chǎn)無(wú)菌管理廠(chǎng)房設(shè)施 & 無(wú)菌生產(chǎn) 目前墻面與地面的連接處一般采用密封膠來(lái)密封，但是密封效果不好?？赡軐?dǎo)致水、藥液直徑經(jīng)過(guò)墻面與地面的連接處進(jìn)入無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)域而污染，也可能導(dǎo)致水和藥液在連接處存留而滋生微生物而極大的污染無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)域。有的企業(yè)發(fā)現(xiàn)灌封室內(nèi)出現(xiàn)惡臭，后經(jīng)過(guò)檢查發(fā)現(xiàn)是配制室的水經(jīng)過(guò)連接處流到回風(fēng)豎井內(nèi)，時(shí)間長(zhǎng)后回風(fēng)豎井內(nèi)長(zhǎng)霉發(fā)臭。注射劑生

17、產(chǎn)無(wú)菌管理廠(chǎng)房設(shè)施 & 無(wú)菌生產(chǎn) 地漏可能帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)有：地漏可能帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)有： 液封高度不夠，極易干涸，使排水管道內(nèi)的臭氣返入室內(nèi)。 扣碗可以輕易取出，或由于管道內(nèi)的正壓引起扣碗上浮，液封易被管道內(nèi)形成的負(fù)壓抽吸破壞，都會(huì)使液封遭到破壞，導(dǎo)致臭氣溢出。 地下管道里爬上來(lái)的帶有病菌的蟑螂等害蟲(chóng)和大部分病菌容易通過(guò)地漏進(jìn)入潔凈區(qū)而污染潔凈區(qū)。 地漏處理不干凈，易于殘留殘?jiān)?、微生物等。注射劑生產(chǎn)無(wú)菌管理廠(chǎng)房設(shè)施 & 無(wú)菌生產(chǎn) 壓縮空氣等氣源可能存在的風(fēng)險(xiǎn)有：壓縮空氣等氣源可能存在的風(fēng)險(xiǎn)有：沒(méi)有經(jīng)過(guò)除菌過(guò)濾會(huì)帶來(lái)微生物的污染；過(guò)濾濾芯沒(méi)有經(jīng)過(guò)完整性檢測(cè)或者檢測(cè)的頻率不夠，無(wú)法保證濾芯的

18、過(guò)濾效果。注射劑生產(chǎn)無(wú)菌管理無(wú)菌工作服 & 無(wú)菌生產(chǎn) 無(wú)菌工作服存在著以下的風(fēng)險(xiǎn)：無(wú)菌工作服存在著以下的風(fēng)險(xiǎn)：多次滅菌有脫落物；破裂；或無(wú)法阻隔人體的污染；與人體不匹配過(guò)于寬松出現(xiàn)污染物排放的縫隙；注射劑生產(chǎn)無(wú)菌管理無(wú)菌工作服 & 無(wú)菌生產(chǎn)過(guò)緊人員不舒服；滅菌后被污染，在生產(chǎn)過(guò)程中會(huì)污染環(huán)境和產(chǎn)品；無(wú)菌服管理不當(dāng)，已穿、未穿、已滅菌會(huì)交差污染。注射劑生產(chǎn)無(wú)菌管理無(wú)菌手套 & 無(wú)菌生產(chǎn)無(wú)菌手套存在如下的風(fēng)險(xiǎn)： 輕微破裂無(wú)法肉眼觀(guān)察，會(huì)引起操作污染；手套太緊，容易出汗，有可能帶來(lái)污染； 手套的后處理很關(guān)鍵，內(nèi)部污染物較多。注射劑生產(chǎn)無(wú)菌管理口罩 & 無(wú)菌生產(chǎn) 口罩存

19、在著如下的風(fēng)險(xiǎn)：口罩存在著如下的風(fēng)險(xiǎn)：戴的寬松，口腔中污染物會(huì)隨氣流進(jìn)入環(huán)境；過(guò)濾效果不好，不能阻隔口腔中污染物；太密，操作人員呼吸不好；材質(zhì)不好，本身脫落物多；口罩的重復(fù)使用滅菌問(wèn)題。注射劑生產(chǎn)無(wú)菌管理清潔工具 & 無(wú)菌生產(chǎn) 清潔工具存在的微生物風(fēng)險(xiǎn)主要有：清潔工具存在的微生物風(fēng)險(xiǎn)主要有：短絲易掉毛的抹布一般較厚，這樣微生物容易殘留其中，不易清潔和滅菌；海綿吸頭由于內(nèi)部小孔很多而且厚度很大，微生物和塵埃特別易于在內(nèi)殘留和滋生，要清潔基本是不可能的。一般情況下海綿不能在高溫下滅菌，所以消毒劑浸泡也不能完全保證海綿吸頭的無(wú)菌。注射劑生產(chǎn)無(wú)菌管理清潔工具 & 無(wú)菌生產(chǎn) 拖把的手桿由

20、于很長(zhǎng)和內(nèi)部為空的，而且有很多塑料件，所以選用高溫滅菌也不太可能，消毒劑擦拭和浸泡也不現(xiàn)實(shí)，這樣也易于帶進(jìn)微生物污染。注射劑生產(chǎn)無(wú)菌管理消毒劑 & 無(wú)菌生產(chǎn) 酒精存在的微生物污染風(fēng)險(xiǎn)主要有：酒精存在的微生物污染風(fēng)險(xiǎn)主要有：酒精配制沒(méi)有采用無(wú)菌過(guò)濾，導(dǎo)致配制出來(lái)的 75酒精可能含有微生物； 酒精的除菌過(guò)濾器沒(méi)有針對(duì)性的選擇疏水性濾芯，可能導(dǎo)致除菌過(guò)濾效果不好；酒精不是采用無(wú)菌的容器、也不是在無(wú)菌區(qū)域存放，可能會(huì)帶來(lái)后期的微生物污染；酒精的存放沒(méi)有規(guī)定時(shí)間，沒(méi)有考慮到揮發(fā)性，致使酒精的濃度達(dá)不到消毒效果。注射劑生產(chǎn)無(wú)菌管理無(wú)菌藥品生產(chǎn)、控制中的質(zhì)量保證各個(gè)方面小容量注射劑生產(chǎn)的無(wú)菌管理注射

21、劑生產(chǎn)無(wú)菌管理無(wú)菌藥品生產(chǎn)的管理要點(diǎn) 防止微生物污染防止微生物污染 防止熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素的污染防止熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素的污染 防止產(chǎn)品中有異物防止產(chǎn)品中有異物 裝量準(zhǔn)確裝量準(zhǔn)確注射劑生產(chǎn)無(wú)菌管理污染是可以控制的大多數(shù)污染可以通過(guò)如人流和物流的合理設(shè)計(jì)，清潔工藝的適當(dāng)規(guī)劃和應(yīng)用，綜合員工培訓(xùn)，防護(hù)服和空氣過(guò)濾等措施控制在一個(gè)可接受水平。注射劑生產(chǎn)無(wú)菌管理 * 包括設(shè)計(jì)及維護(hù)QA/QC日常無(wú)菌保證消毒操作偏差&環(huán)境控制趨勢(shì)HVAC/公用工程工藝 人流 物流 布局無(wú)菌工藝 生產(chǎn)線(xiàn)廠(chǎng)房/房間人員培養(yǎng)基灌裝注射劑生產(chǎn)無(wú)菌管理無(wú)菌制劑影響產(chǎn)品質(zhì)量主要環(huán)節(jié) 注射劑產(chǎn)品工藝研發(fā)、設(shè)計(jì)和轉(zhuǎn)移 注射劑溶液配制

22、操作 注射劑溶液除菌過(guò)濾 注射劑培養(yǎng)基灌裝 濕熱滅菌操作與控制 干熱滅菌柜和除熱源操作 干熱隧道滅菌和除熱源操作 無(wú)菌操作區(qū)域更衣 注射劑包裝容器灌裝與密閉操作 注射劑檢驗(yàn)和取樣操作注射劑生產(chǎn)無(wú)菌管理環(huán)境監(jiān)測(cè)方法表面監(jiān)測(cè) 應(yīng)當(dāng)對(duì)產(chǎn)品接觸表面、地面、墻以及設(shè)備進(jìn)行定期監(jiān)測(cè) 接觸碟 用于平整表面 取樣面積25cm2 培養(yǎng)基要凸起，高于碟子邊緣 培養(yǎng)基中含有中和劑 表面擦試法-用于非規(guī)則表面 擦拭面積大約為25cm2 定性或定量表面取樣必須遵循無(wú)菌取樣操作（使污染生產(chǎn)過(guò)程的關(guān)鍵表面的風(fēng)險(xiǎn)最小化） 擦拭法和接觸碟法都可以使用注射劑生產(chǎn)無(wú)菌管理環(huán)境監(jiān)測(cè)方法 浮游菌監(jiān)測(cè) 撞擊式，離心式和膜過(guò)濾（明膠）取樣

23、儀 必須取一定體積的空氣（取樣體積必須有代表性） 儀器必須經(jīng)過(guò)校驗(yàn) 沉降菌監(jiān)測(cè) 沉降碟在空氣中的暴露時(shí)間為30-60 分鐘（時(shí)間過(guò)長(zhǎng)可能導(dǎo)致瓊脂干掉），在灌裝過(guò)程中需要更換。 只能給出定性和半定量的數(shù)據(jù) 數(shù)據(jù)必須結(jié)合空氣浮游菌的取樣結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)注射劑生產(chǎn)無(wú)菌管理環(huán)境監(jiān)測(cè)取樣地點(diǎn) 必須基于微生物污染的風(fēng)險(xiǎn) 取樣點(diǎn)必須在產(chǎn)品或組件暴露的區(qū)域周?chē)?，比如：在灌裝針頭處凍干機(jī)產(chǎn)品裝載處膠塞鍋部件無(wú)菌連接操作部位操作人員活動(dòng)頻繁處（但不會(huì)影響生產(chǎn)進(jìn)程） 低級(jí)別的區(qū)域以較低頻率進(jìn)行監(jiān)測(cè)并監(jiān)控趨勢(shì)注射劑生產(chǎn)無(wú)菌管理環(huán)境監(jiān)測(cè) 每次進(jìn)入，手套都必須取樣（但不能在消毒過(guò)后馬上取樣） 定期的對(duì)著裝的其他部位進(jìn)行取

24、樣 潔凈室的操作人員必須定期的驗(yàn)證來(lái)表明自己在更衣時(shí)衣服未受污染（更衣資質(zhì)確認(rèn)）。注射劑生產(chǎn)無(wú)菌管理環(huán)境監(jiān)測(cè)污染水平與趨勢(shì) GMP法規(guī)上的限度值僅供參考。 企業(yè)必須根據(jù)不同的區(qū)域制定警戒和糾偏限度值。 必須考慮單個(gè)結(jié)果值 - 平均值可能掩蓋了不可接受的情況 必須要有書(shū)面的操作規(guī)程規(guī)定數(shù)據(jù)回顧和超過(guò)限度所采取的行動(dòng) 趨勢(shì)分析報(bào)告 對(duì)于人員和環(huán)境的短期和長(zhǎng)期結(jié)果分析報(bào)告 環(huán)境監(jiān)測(cè)結(jié)果必須歸檔在批生產(chǎn)記錄里 微生物菌群的明顯改變必須引起重視。注射劑生產(chǎn)無(wú)菌管理環(huán)境監(jiān)測(cè)消毒劑 消毒劑的適用性、有效性、局限性以及消毒規(guī)程程都必須評(píng)估 必須制定最少接觸時(shí)間 對(duì)于A(yíng)/B級(jí)區(qū)的消毒劑必須是無(wú)菌級(jí)別的，包裝在無(wú)

25、菌容器內(nèi)，并在明確的效期內(nèi)使用 必須證明對(duì)工廠(chǎng)內(nèi)的常規(guī)菌群有效 必須使用殺孢子劑（如果在環(huán)境中發(fā)現(xiàn)孢子），可以“噴霧”的形式消毒部件和設(shè)備 消毒的操作規(guī)程必須足夠的詳盡，以確保重現(xiàn)性 配制，工作順序，接觸時(shí)間 從不良趨勢(shì)中檢出的微生物必須檢測(cè)它們對(duì)于日常使用消毒劑的耐受性。注射劑生產(chǎn)無(wú)菌管理環(huán)境監(jiān)測(cè)制藥用水 如果條件允許，需檢測(cè)大腸菌群及或假單胞菌群（該菌群可能會(huì)導(dǎo)致生物膜的產(chǎn)生）。 非腸道用藥制劑用水必須檢測(cè)熱原。 限度必須小于0.25 EU/mL 水的微生物檢測(cè)用R2A 瓊脂（此種培養(yǎng)基對(duì)于水中的微生物的復(fù)活提供低養(yǎng)分）在30-35C 至少培養(yǎng)5天。 取樣程序必須遵循生產(chǎn)過(guò)程中的操作規(guī)程。

26、壓縮空氣/氮?dú)?CO2 必須監(jiān)測(cè)非活性粒子和微生物。 取樣時(shí)使用減壓口以提供穩(wěn)定的氣流，驗(yàn)證時(shí)必須考慮這些要求注射劑生產(chǎn)無(wú)菌管理無(wú)菌檢測(cè)無(wú)菌檢測(cè)是無(wú)菌產(chǎn)品釋放時(shí)進(jìn)行的一項(xiàng)質(zhì)量控制檢測(cè) 該方法有有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)局限性 只能檢測(cè)大范圍的污染取樣 藥典中規(guī)定了檢測(cè)樣品的數(shù)量及體積。 在無(wú)菌工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品，必須對(duì)灌裝過(guò)程的前、中、后以及生產(chǎn)過(guò)程有干擾和中斷后生產(chǎn)的產(chǎn)品進(jìn)行取樣。 對(duì)于最終滅菌的產(chǎn)品，必須在先前識(shí)別的冷點(diǎn)處進(jìn)行取樣。 取樣數(shù)量必須能夠滿(mǎn)足復(fù)檢。注射劑生產(chǎn)無(wú)菌管理無(wú)菌檢測(cè) 解釋和復(fù)試 不應(yīng)檢出污染菌 除非能夠證明實(shí)驗(yàn)失敗是由于與產(chǎn)品無(wú)關(guān)的原因引起的，方能進(jìn)行復(fù)測(cè) 歐洲藥典標(biāo)準(zhǔn)(a) 無(wú)菌檢查時(shí)

27、環(huán)境監(jiān)控結(jié)果不符合要求(b) 回顧無(wú)菌試驗(yàn)過(guò)程，發(fā)現(xiàn)使用了可疑的方法，導(dǎo)致結(jié)果不符合要求(c) 陰性對(duì)照有微生物生長(zhǎng)(d)供試品中生長(zhǎng)的微生物經(jīng)鑒定后確證是因無(wú)菌試驗(yàn)中所使用的物品或無(wú)菌操作技術(shù)不當(dāng)引起的。注射劑生產(chǎn)無(wú)菌管理無(wú)菌檢測(cè)解釋和復(fù)試當(dāng)出現(xiàn)情況(a), (b) 或 (c)時(shí)應(yīng)中止試驗(yàn)如果試驗(yàn)結(jié)束進(jìn)行的抑制試驗(yàn)未出現(xiàn)挑戰(zhàn)菌的生長(zhǎng)，也認(rèn)為試驗(yàn)無(wú)效出現(xiàn)情況(d)時(shí)必須用細(xì)菌鑒定的方法證明無(wú)菌試驗(yàn)分離的微生物經(jīng)鑒定來(lái)自試驗(yàn)物料（例如培養(yǎng)基）和/或環(huán)境必須使用遺傳學(xué)（基因）鑒定方法取相同樣品數(shù)進(jìn)行復(fù)試復(fù)試中有任何微生物生長(zhǎng)，判產(chǎn)品不符合規(guī)定注射劑生產(chǎn)無(wú)菌管理人員 & 無(wú)菌生產(chǎn) 1. 1.

28、著裝 正確的衣服尺寸 不能混淆衣服類(lèi)別 (一次性 & 非一次性) 穿戴未損壞的衣服 不能戴珠寶 (包括結(jié)婚戒指) 不能化妝 不涂指甲油 (包括假指甲) 不戴手表注射劑生產(chǎn)無(wú)菌管理人員 & 無(wú)菌生產(chǎn) 無(wú)菌操作人員的更衣可能是非常大的微生物污染風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)樵诟逻^(guò)程中保證更衣室的無(wú)菌水平也很困難，而且人體污染源在更衣過(guò)程中很有可能污染無(wú)菌服。因此，兩套無(wú)菌服非常重要，外面的無(wú)菌服要求嚴(yán)格做到在無(wú)菌的更衣室更衣，并且確保不被人體污染。 關(guān)于更衣過(guò)程有很多種，從減少微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)角度而言，建議戴手套和戴口罩在穿好內(nèi)層無(wú)菌服之后進(jìn)行，然后再穿上外層無(wú)菌服。注射劑生產(chǎn)無(wú)菌管理人員 &

29、; 無(wú)菌生產(chǎn) 手套手套 用用70% 異丙醇有規(guī)律的噴洗手異丙醇有規(guī)律的噴洗手 在碰到任何物體前和后都需要噴洗在碰到任何物體前和后都需要噴洗 在繼續(xù)進(jìn)行操作前使雙手干燥在繼續(xù)進(jìn)行操作前使雙手干燥(約約10秒秒) 在進(jìn)行手指微生物監(jiān)測(cè)前不要對(duì)手套進(jìn)行消毒在進(jìn)行手指微生物監(jiān)測(cè)前不要對(duì)手套進(jìn)行消毒 損壞的手套必須在無(wú)菌區(qū)域外立即替換損壞的手套必須在無(wú)菌區(qū)域外立即替換 眼睛保護(hù)眼睛保護(hù) 在無(wú)菌區(qū)域幾乎所有時(shí)間都需要配戴護(hù)目鏡，不能戴在在無(wú)菌區(qū)域幾乎所有時(shí)間都需要配戴護(hù)目鏡，不能戴在頭部，配戴時(shí)不能有角度。頭部，配戴時(shí)不能有角度。 在更衣室用異丙醇擦拭來(lái)對(duì)護(hù)目鏡進(jìn)行除霧在更衣室用異丙醇擦拭來(lái)對(duì)護(hù)目鏡進(jìn)行除

30、霧 允許在護(hù)目鏡下配戴近視允許在護(hù)目鏡下配戴近視/遠(yuǎn)視鏡遠(yuǎn)視鏡注射劑生產(chǎn)無(wú)菌管理人員 & 無(wú)菌生產(chǎn) 姿勢(shì)姿勢(shì) 不能靠在表面上不能靠在表面上 不要擠壓工作服不要擠壓工作服 使身體遠(yuǎn)離產(chǎn)品使身體遠(yuǎn)離產(chǎn)品 身體站直以最小化破壞氣流身體站直以最小化破壞氣流 保持手臂在腰線(xiàn)或以上保持手臂在腰線(xiàn)或以上 動(dòng)作動(dòng)作 深思熟慮的的深思熟慮的的, 緩慢的，平滑的緩慢的，平滑的 不能奔跑不能奔跑 避免不必要的動(dòng)作避免不必要的動(dòng)作 當(dāng)不參與工藝操作時(shí)，操作者應(yīng)站或坐當(dāng)不參與工藝操作時(shí)，操作者應(yīng)站或坐注射劑生產(chǎn)無(wú)菌管理人員 & 無(wú)菌生產(chǎn) 講話(huà)講話(huà) 無(wú)不必要的談話(huà)無(wú)不必要的談話(huà) 不能大聲呼喊除非確實(shí)需要不

31、能大聲呼喊除非確實(shí)需要 不能通過(guò)洞口，進(jìn)出口不能通過(guò)洞口，進(jìn)出口 或氣閘進(jìn)行交流或氣閘進(jìn)行交流 如果打噴嚏遠(yuǎn)離產(chǎn)品如果打噴嚏遠(yuǎn)離產(chǎn)品注射劑生產(chǎn)無(wú)菌管理人員 & 無(wú)菌生產(chǎn)行為行為不能觸摸地板。當(dāng)有物品跌落，如果不會(huì)產(chǎn)生風(fēng)不能觸摸地板。當(dāng)有物品跌落，如果不會(huì)產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)的話(huà)可以在日清潔結(jié)束時(shí)去除。險(xiǎn)的話(huà)可以在日清潔結(jié)束時(shí)去除。關(guān)鍵區(qū)域設(shè)備在離開(kāi)該區(qū)域后，在重新進(jìn)入生產(chǎn)關(guān)鍵區(qū)域設(shè)備在離開(kāi)該區(qū)域后，在重新進(jìn)入生產(chǎn)狀態(tài)時(shí)需要再滅菌或再清潔，如有需要。狀態(tài)時(shí)需要再滅菌或再清潔，如有需要。如有需要使用滅菌的工具。如有需要使用滅菌的工具。注射劑生產(chǎn)無(wú)菌管理人員 & 無(wú)菌生產(chǎn)8. .數(shù)量數(shù)量人員數(shù)量

32、應(yīng)該經(jīng)過(guò)驗(yàn)證證明對(duì)無(wú)人員數(shù)量應(yīng)該經(jīng)過(guò)驗(yàn)證證明對(duì)無(wú)菌環(huán)境的相關(guān)指標(biāo)沒(méi)有影響才能菌環(huán)境的相關(guān)指標(biāo)沒(méi)有影響才能確定最大的人員數(shù)量。確定最大的人員數(shù)量。注射劑生產(chǎn)無(wú)菌管理人員 & 無(wú)菌生產(chǎn)9 9. .非生產(chǎn)人員的進(jìn)入非生產(chǎn)人員的進(jìn)入實(shí)際上，無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)域污染最大實(shí)際上，無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)域污染最大的人員不是操作人員，而是非生的人員不是操作人員，而是非生產(chǎn)人員，比如參觀(guān)人員、設(shè)備維產(chǎn)人員，比如參觀(guān)人員、設(shè)備維修人員、質(zhì)量檢驗(yàn)人員等。修人員、質(zhì)量檢驗(yàn)人員等。注射劑生產(chǎn)無(wú)菌管理人員 & 無(wú)菌生產(chǎn)非生產(chǎn)人員由于沒(méi)有經(jīng)過(guò)專(zhuān)業(yè)的非生產(chǎn)人員由于沒(méi)有經(jīng)過(guò)專(zhuān)業(yè)的微生物知識(shí)、無(wú)菌更衣要求和無(wú)微生物知識(shí)、無(wú)菌更衣要求

33、和無(wú)菌操作要求培訓(xùn)，在更衣過(guò)程以菌操作要求培訓(xùn)，在更衣過(guò)程以及無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)域的操作等很有可及無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)域的操作等很有可能會(huì)給無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)域帶來(lái)微生物能會(huì)給無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)域帶來(lái)微生物的污染。因此應(yīng)該嚴(yán)格控制非生的污染。因此應(yīng)該嚴(yán)格控制非生產(chǎn)人員進(jìn)入無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)域，如果產(chǎn)人員進(jìn)入無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)域，如果需要進(jìn)入，應(yīng)該經(jīng)過(guò)仔細(xì)培訓(xùn)并需要進(jìn)入，應(yīng)該經(jīng)過(guò)仔細(xì)培訓(xùn)并有無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)域人員帶領(lǐng)和監(jiān)控。有無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)域人員帶領(lǐng)和監(jiān)控。注射劑生產(chǎn)無(wú)菌管理人員 & 無(wú)菌生產(chǎn)10.10.人員資質(zhì)人員資質(zhì)對(duì)于無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)域的操作人員建議選對(duì)于無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)域的操作人員建議選擇有耐性的女性、中專(zhuān)以上學(xué)歷。因擇有耐性的女性、中專(zhuān)以上學(xué)歷。因

34、為無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)域要求嚴(yán)格，需要操作為無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)域要求嚴(yán)格，需要操作人員長(zhǎng)時(shí)間堅(jiān)持按照人員長(zhǎng)時(shí)間堅(jiān)持按照SOP SOP 和相關(guān)要求和相關(guān)要求工作，因此女同志更加合適。而且無(wú)工作，因此女同志更加合適。而且無(wú)菌操作涉及到的知識(shí)很多，因此需要菌操作涉及到的知識(shí)很多，因此需要具備醫(yī)藥背景的具備中專(zhuān)以上的人員，具備醫(yī)藥背景的具備中專(zhuān)以上的人員，這樣該無(wú)菌操作人員易于理解和接受這樣該無(wú)菌操作人員易于理解和接受相關(guān)的知識(shí)。相關(guān)的知識(shí)。注射劑生產(chǎn)無(wú)菌管理清潔 & 消毒所有產(chǎn)品接觸部分必須清潔，干燥然后消毒或滅菌CIP & SIP (在線(xiàn)清潔 & 在線(xiàn)滅菌)狀態(tài)標(biāo)識(shí)避免已清潔和未清潔物品的潛在混淆所有的員工都必須時(shí)刻按照SOP定義的程序進(jìn)行操作注射劑生產(chǎn)無(wú)菌管理清潔 & 消毒需要確定正常生產(chǎn)時(shí)房頂、墻面、地面、設(shè)備表面和內(nèi)部的清潔與消毒方法與頻率，以及環(huán)境破壞時(shí)的清潔與消毒、停產(chǎn)時(shí)的清潔與消毒等。一般情況下采用消毒劑進(jìn)行擦拭消毒，確保環(huán)境的無(wú)菌水平。消毒劑需要定期輪換。注射劑生產(chǎn)無(wú)菌管理清潔 & 消毒對(duì)于那些不能經(jīng)過(guò)干熱滅菌、濕熱滅菌的物品，如電子產(chǎn)品、檢測(cè)儀器、消毒劑等，在進(jìn)入時(shí)如果不能經(jīng)過(guò)充分的滅菌或消毒，所可能帶來(lái)的微生物污染是相當(dāng)大的。針對(duì)這些物品，應(yīng)結(jié)合物品的可滅菌或消毒