易達(dá) 拉糖肽注射液說(shuō)明書(shū)

1、度拉糖肽注射液藥品名稱：【通用名稱】 度拉糖肽注射液【商品名稱】 度易達(dá) TRULICITY【英文名稱】 Dulaglutide Injection【漢語(yǔ)拼音】 Du La Tang Tai Zhu She Ye警示語(yǔ)：請(qǐng)仔細(xì)閱讀說(shuō)明書(shū)并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用。成份：度拉糖肽（通過(guò)DNA重組技術(shù)，利用CHO細(xì)胞生產(chǎn)）度拉糖肽結(jié)構(gòu)式為:分子量： 59,671Da （非糖基化）62,561Da （糖基化主要形式）輔料：檸檬酸三鈉二水合物，無(wú)水檸檬酸，甘露醇，聚山梨酯80,注射用水。性狀：本品為無(wú)色澄明溶液。作用類(lèi)別：長(zhǎng)效GLP-1受體激動(dòng)劑適應(yīng)癥：本品適用于成人2

2、型糖尿病患者的血糖控制：?jiǎn)嗡幹委焹H靠飲食控制和運(yùn)動(dòng)血糖控制不佳的患者。聯(lián)合治療 在飲食控制和運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上，接受二甲雙胍、或磺脲類(lèi)藥物、或二甲雙胍聯(lián)合磺脲類(lèi)藥物治療血糖仍控制不佳的成人2型糖尿病患者。規(guī)格：0.75mg : 0.5ml （預(yù)填充注射筆）1.5mg :0.5ml （預(yù)填充注射筆）用法用量：用量本品的推薦起始劑量為0.75 mg每周一次。為進(jìn)一步改善血糖控制，劑量可增加至1.5mg每周一次。最大推薦劑量為1.5mg每周一次。當(dāng)在二甲雙胍基礎(chǔ)上加用度拉糖肽時(shí)，可繼續(xù)二甲雙胍的當(dāng)前劑量。當(dāng)在磺脲類(lèi)藥物治療的基礎(chǔ)上加用度拉糖肽時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮減少磺脲類(lèi)藥物的劑量， 以降低低血糖的風(fēng)險(xiǎn)（參見(jiàn)【不良

3、反應(yīng)】和【注意事項(xiàng)】）。使用度拉糖肽時(shí)，不需要進(jìn)行血糖自我監(jiān)測(cè)?？赡苄枰M(jìn)行血糖自我監(jiān)測(cè)來(lái)調(diào)整磺脲類(lèi)藥物的劑量。腎功能損害患者輕度、中度或重度腎功能損害患者無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整（eGFR在1590 mL/min/1.73m2之間）。在終末期腎病患者（<15 ml/min/1.73m2）中的治療經(jīng)驗(yàn)非常有限，因此不推薦度拉糖肽用于此類(lèi)人群（參見(jiàn)【臨床試驗(yàn)】和【藥代動(dòng) 力學(xué)】）。肝功能損害患者肝功能損害患者無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整。老年患者無(wú)需根據(jù)患者年齡進(jìn)行劑量調(diào)整（參見(jiàn)【藥代動(dòng)力學(xué)】）。然而，在年齡 75歲患者中的治療經(jīng)驗(yàn)非常有限。兒科人群目前尚無(wú)度拉糖肽在18歲以下兒童中的安全性和有效性數(shù)據(jù)。給藥

4、方法度拉糖肽經(jīng)皮下注射給藥，部位可選擇腹部、大腿或上臂。不能靜脈或肌肉注射?？稍谝惶熘腥我鈺r(shí)間注射，和進(jìn)餐與否無(wú)關(guān)。若遺漏給藥，如果距下一次預(yù)定給藥至少為3天（72小時(shí)），應(yīng)盡快給藥。 如果距下一次預(yù)定給藥少于3天（72小時(shí)），應(yīng)放棄這次給藥，且定期進(jìn)行下 一次計(jì)劃給藥。在每一種情況中，患者均可再恢復(fù)其常規(guī)每周一次的給藥方案。若需要，只要距上一次給藥超過(guò)3天（72小時(shí)），可改變每周給藥的日期。不良反應(yīng)：安全性概要在己完成和進(jìn)行中的II期，III/IIIb期和IV期臨床研究中，共有12654名患者暴露于度拉糖肽。臨床試驗(yàn)中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為胃腸道不良反應(yīng)，包括惡心、嘔吐和腹瀉。這些不良反應(yīng)通常為

5、輕度或中度，呈一過(guò)性。不良反應(yīng)列表根據(jù)對(duì)II期和III期臨床研究以及上市后報(bào)告的評(píng)估確認(rèn)以下不良反應(yīng)，并列于表1，顯示為按MedDRA系統(tǒng)器官分類(lèi)/首選術(shù)語(yǔ)且按發(fā)生率降序排列（十 分常見(jiàn)：1/10；常見(jiàn)：1/100, <1/10；偶見(jiàn): 1/1000, <1/100；罕見(jiàn)：1/10000, <1/1000；十分罕見(jiàn)：<1/10000和未知：無(wú)法從現(xiàn)有數(shù)據(jù)中估算）。在每個(gè)發(fā)生率組中，不良反應(yīng)按發(fā)生率降序排列。選定不良反應(yīng)的描述低血糖當(dāng)度拉糖肽0.75mg和1.5mg單藥治療或與二甲雙胍或與二甲雙胍和吡格列 酮聯(lián)用時(shí)，有記錄的癥狀低血糖發(fā)生率為5.9%至10.9%,比率為0

6、.14至0.62事件/患者/年，未報(bào)告重度低血糖事件。當(dāng)度拉糖肽0.75mg和1.5mg分別與磺脲類(lèi)和二甲雙胍聯(lián)用時(shí)，有記錄的癥狀性低血糖發(fā)生率分別為39.0%和40.3%,比率為1.67和1.67事件/患者/年。重度低血糖事件的發(fā)生率分別為0%和0.7%,比率為0.00和0.01事件/患者/年。當(dāng)度拉糖肽1.5mg與磺脲類(lèi)藥物聯(lián)用時(shí)，有記錄的癥狀性低血糖發(fā)生率為 11.3%,比率為0.90事件/患者/年，無(wú)重度低血糖發(fā)作。當(dāng)度拉糖肽1.5mg與甘精胰島素聯(lián)用時(shí)，有記錄的癥狀性低血糖發(fā)生率為 35.3%,比率為3.38事件/患者/年。重度低血糖事件發(fā)生率為0.7%，比率為 0.01事件/患者/

7、年。當(dāng)度拉糖肽0.75mg和1.5mg分別與餐時(shí)胰島素聯(lián)用時(shí)，有記錄的癥狀性低血糖發(fā)生率分別為85.3%和80.0%,比率為35.66和31.06事件/患者/年。重 度低血糖事件的發(fā)生率為2.4%和3.4%,比率為0.05和0.06事件/患者/年。胃腸道不良反應(yīng)分別使用度拉糖肽0.75mg和1.5mg時(shí)，累積報(bào)告的104周的胃腸道不良 事件發(fā)生率，包括惡心（12.9%和21.2%）、腹瀉（10.7%和13.7%）和嘔吐（6.9%和11.5%）。這些事件一般為輕度或中度，且發(fā)生率在治療的前2周達(dá)到峰值，在接下來(lái)的4周內(nèi)迅速下降，之后維持相對(duì)穩(wěn)定。在2型糖尿病患者中進(jìn)行的長(zhǎng)達(dá)6周的臨床藥理學(xué)研究中

8、，多數(shù)胃腸道不良事件報(bào)告于首次給藥后的第2-3天，且在隨后的給藥中下降。急性胰腺炎在II期和III期臨床研究中，度拉糖肽組、安慰劑組和對(duì)照藥物組急性胰腺炎發(fā)生率分別為0.07%, 0.14%和0.19% （無(wú)論伴或不伴其他降糖治療）。胰酶度拉糖肽治療與胰酶（脂肪酶和/或胰淀粉酶）均值較基線增加有關(guān)，增加范圍為11%-21%。（參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）。若不存在急性胰腺炎的其他體征和癥狀，僅胰酶水平升高不能提示急性胰腺炎。心率增加使用度拉糖肽0.75mg和1.5mg時(shí)，心率平均小幅增加2至4次每分鐘 （bpm）,竇性心動(dòng)過(guò)速且伴隨相對(duì)基線增加15bpm的發(fā)生率分別為1.3%和1.4% 。一度房室傳導(dǎo)阻

9、滯IPR間期延長(zhǎng)使用度拉糖肽0.75mg和1.5mg時(shí)，據(jù)觀察PR間期相對(duì)基線平均小幅增加 2至3毫秒（msec）, 度房室傳導(dǎo)阻滯發(fā)生率分別為1.5%和2.4%。免疫原性在臨床研究中，度拉糖肽治療期間抗度拉糖肽抗體的發(fā)生率為1.6%，表明度拉糖肽分子中GLP-1的結(jié)構(gòu)修飾和IgG4部分的修飾以及與天然GLP-1和 IgG4的高同源性使度拉糖肽免疫反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)降至最低。出現(xiàn)抗度拉糖肽抗體的患者人數(shù)較少，抗體滴度低，對(duì)III期研究數(shù)據(jù)的評(píng)估顯示抗度拉糖肽抗體對(duì) 糖化血紅蛋白變化無(wú)顯著影響。發(fā)生全身性過(guò)敏反應(yīng)的患者中均未出現(xiàn)抗度拉糖肽抗體。過(guò)敏反應(yīng)在II期和III期臨床研究中，接受度拉糖肽治療的患者

10、中，0.5%的患者報(bào)告了全身性過(guò)敏反應(yīng)事件（如蕁麻疹、水腫）。罕見(jiàn)報(bào)告使用上市后度拉糖肽出現(xiàn)速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)的病例。注射部位反應(yīng)在接受度拉糖肽治療的患者中，1.9%的患者報(bào)告了注射部位不良事件。0.7% 的患者報(bào)告了潛在的免疫介導(dǎo)的注射部位不良事件（如皮疹、紅斑），且一般為輕度。不良事件所致的停藥在26周的研究期間，由于不良事件所致停藥的發(fā)生率，度拉糖肽組為2.6% （0.75mg）和6.1% （1.5mg），安慰劑組為3.7%。在整個(gè)研究期間（至104周）， 度拉糖肽組不良事件所致停藥的發(fā)生率為5.1% （0.75mg）和8.4% （1.5mg）。對(duì)于度拉糖肽0.75mg和1.5mg,最常見(jiàn)的導(dǎo)

11、致停藥的不良反應(yīng)分別為惡心（1.0%、1.9%）、腹瀉（0.5%、0.6%）、嘔吐（0.4%、0.6%）,且一般報(bào)告于最初的4-6周。禁忌：對(duì)本品活性成份或任何輔料過(guò)敏的患者。本品禁用于有甲狀腺髓樣癌（MTC）個(gè)人既往病史或家族病史的患者或者2型多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤綜合征（MEN2）的患者（參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）。注意事項(xiàng)：度拉糖肽不得用于1型糖尿病患者或糖尿病酮癥酸中毒的治療。嚴(yán)重胃腸道疾病GLP-1受體激動(dòng)劑的使用可能與胃腸道不良反應(yīng)相關(guān)。治療腎功能損害患者時(shí)應(yīng)予以考慮，因?yàn)閻盒?、嘔吐和/或腹瀉等不良反應(yīng)可能會(huì)引起脫水，而導(dǎo)致腎功能的惡化。尚未在重度胃腸道疾病患者中研究度拉糖肽，包括重度胃輕癱，因

12、此不推薦度拉糖肽用于此類(lèi)人群。甲狀腺C細(xì)胞腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)胰高血糖素樣肽（GLP-1）受體激動(dòng)劑類(lèi)藥物曾在臨床相關(guān)暴露量下引起小鼠和大鼠的甲狀腺C細(xì)胞腺瘤和腺癌。雄性和雌性大鼠終身暴露后，度拉糖 肽導(dǎo)致甲狀腺C細(xì)胞腫瘤（腺瘤和腺癌）的發(fā)生率呈劑量相關(guān)和治療持續(xù)時(shí)間依賴性增加（參見(jiàn)【藥理毒理】。度拉糖肽與人類(lèi)甲狀腺C細(xì)胞腫瘤的相關(guān)性尚未確定。目前尚不清楚本品是否會(huì)導(dǎo)致人類(lèi)甲狀腺C細(xì)胞腫瘤，包括甲狀腺髓樣癌（MTC）。接受度拉糖肽治療的一名患者報(bào)告了 1例MTC。該患者的治療前降鈣素水平約為正常上限（ULN）的8倍。上市后報(bào)告顯示，接受利拉魯肽（另一種 GLP-1受體激動(dòng)劑）治療的患者中發(fā)生MTC病例。

13、這些報(bào)告中的數(shù)據(jù)不足以建立或排除人類(lèi)MTC和GLP-1受體激動(dòng)劑使用之間的因果關(guān)系。本品禁用于有MTC個(gè)人既往病史或家族病史的患者或者患有MEN 2的患 者。告知患者關(guān)于使用本品可能引起MTC的潛在風(fēng)險(xiǎn)以及甲狀腺腫瘤的癥狀（如頸部腫塊、吞咽困難、呼吸困難、持續(xù)性聲音嘶?。?。對(duì)于使用本品治療的患者，為早期發(fā)現(xiàn)MTC而常規(guī)進(jìn)行血清降鈣素監(jiān)測(cè)或甲狀腺超聲監(jiān)測(cè)的價(jià)值尚不明確。此類(lèi)監(jiān)測(cè)可能增加不必要的程序風(fēng)險(xiǎn)，因 為血清降鈣素的檢測(cè)特異性低，并且甲狀腺疾病的背景發(fā)病率高。血清降鈣素 值顯著提高可能提示MTC，MTC患者的降鈣素值通常50ng/L。如果測(cè)定血清降鈣素，發(fā)現(xiàn)升高，患者應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步的評(píng)價(jià)。體格

14、檢查或頸部影像學(xué)檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)的患者也應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步的評(píng)價(jià)。急性胰腺炎GLP-1受體激動(dòng)劑的使用與發(fā)生急性胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。在臨床試驗(yàn)中，曾報(bào)告急性胰腺炎與度拉糖肽相關(guān)（參見(jiàn)【不良反應(yīng)】）。應(yīng)告知并觀察患者急性胰腺炎的特征性癥狀包括持續(xù)性劇烈腹痛。若懷疑發(fā)生了胰腺炎，應(yīng)停用度拉糖肽。若確診胰腺炎，不應(yīng)再次使用度拉糖肽。若不存在急性胰腺炎的其他體征和癥狀，僅胰酶升高不能提示急性胰腺炎（參見(jiàn) 【不良反應(yīng)】）。低血糖度拉糖肽與磺脲類(lèi)藥物聯(lián)用可能增加低血糖的風(fēng)險(xiǎn)?？赏ㄟ^(guò)減少磺脲類(lèi)藥物的劑量以降低低血糖的風(fēng)險(xiǎn)（參見(jiàn)【用法用量】和【不良反應(yīng)】）。過(guò)敏反應(yīng)己有接受度拉糖肽治療的患者發(fā)生嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)（包括

15、速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)和血管性水腫）的上市后報(bào)告（參見(jiàn)【不良反應(yīng)】）。如果發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，停用度拉糖肽治療；立即給予標(biāo)準(zhǔn)治療，并進(jìn)行監(jiān)測(cè)，直至體征和癥狀消退。既往曾對(duì)度拉糖肽發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)的患者不應(yīng)使用本品（參見(jiàn)【禁忌】）。其他GLP-1受體激動(dòng)劑有引起速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)和血管性水腫的報(bào)告。既往曾對(duì)另一種GLP-1受體激動(dòng)劑有血管性水腫或速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)史的患者應(yīng)慎用本品， 因?yàn)樯胁幻鞔_此類(lèi)患者接受度拉糖肽治療后是否更容易發(fā)生速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)。急性腎損傷接受GLP-1受體激動(dòng)劑包括度拉糖肽在內(nèi)治療的患者中，已有急性腎損傷和慢性腎病加重的上市后報(bào)告，有時(shí)可能需要透析。這些事件中有些不清楚患者的基礎(chǔ)腎病，大部分患者有過(guò)惡心、

16、嘔吐、腹瀉或脫水的經(jīng)歷。因?yàn)檫@些反應(yīng)可以使腎功能惡化，所以腎損傷患者在起始度拉糖肽治療或遞增劑量時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。 報(bào)告嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)的腎損傷患者應(yīng)監(jiān)測(cè)腎功能。（參見(jiàn)【用法用量】）其他在充血性心力衰竭患者中的治療經(jīng)驗(yàn)有限。每1.5mg本品中，鈉含量小于 lmmol （23mg）,基本為“不含鈉”。對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響度拉糖肽對(duì)駕駛和機(jī)械操作能力無(wú)影響或影響可忽略不計(jì)。當(dāng)度拉糖肽與磺脲類(lèi)藥物聯(lián)用時(shí)，應(yīng)該告知患者在駕駛和操作機(jī)械時(shí)避免低血糖發(fā)生。處置和處理的注意事項(xiàng)應(yīng)按照當(dāng)?shù)匾筇幹萌魏挝词褂玫乃幤坊驈U棄材料。使用說(shuō)明預(yù)填充注射筆僅供單次使用。必須認(rèn)真遵守包裝說(shuō)明書(shū)內(nèi)的注射筆使用說(shuō)明。若出現(xiàn)顆粒，或

17、溶液出現(xiàn)渾濁和/或變色，不得使用度拉糖肽。不得使用己凍結(jié)的度拉糖肽。孕婦及哺乳期婦女用藥：妊娠尚無(wú)度拉糖肽用于孕婦的數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)有限。動(dòng)物研究表明度拉糖肽具有生殖毒性(參見(jiàn)【藥理毒理】)。因此，妊娠期不推薦使用度拉糖肽。哺乳尚不清楚度拉糖肽是否在人乳中分泌。不能排除度拉糖肽對(duì)新生兒/嬰兒的風(fēng)險(xiǎn)。度拉糖肽不得在哺乳期使用。生育度拉糖肽對(duì)人類(lèi)生育功能的影響未知。兒童用藥：目前尚無(wú)度拉糖肽在18歲以下兒童中的安全性和有效性數(shù)據(jù)。老年用藥：年齡對(duì)度拉糖肽的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特性沒(méi)有臨床相關(guān)影響。老年用藥參見(jiàn)【用法用量】。藥物相互作用：度拉糖肽延遲胃排空可能會(huì)影響同時(shí)口服的其他藥物的吸收率。對(duì)于接受需經(jīng)胃

18、腸道快速吸收的口服藥物的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎使用度拉糖肽。對(duì)于一些延長(zhǎng)釋放制劑，由于胃部停留時(shí)間延長(zhǎng)所致的釋放增加可能會(huì)略增加藥物暴露。撲熱息痛在首次1mg和3mg度拉糖肽給藥后，撲熱息痛的Cmax分別降低36%和 50%, tmax中位值分別為3小時(shí)和4小時(shí)。在達(dá)到3mg度拉糖肽的穩(wěn)態(tài)后，撲熱息痛的AUC(0-12)、Cmax或tmax之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。當(dāng)與度拉糖肽聯(lián)用時(shí)， 無(wú)需調(diào)整撲熱息痛的劑量。阿托伐他汀度拉糖肽與阿托伐他汀聯(lián)用時(shí)，阿托伐他汀及其主要代謝產(chǎn)物鄰羥基阿托伐他汀的Cmax和AUC（0- ）分別降低了 70%和21%。度拉糖肽給藥后，阿托伐 他汀和鄰羥基阿托伐他汀的平均t1/2分別

19、增加17%和41%。這些觀察不具有臨 床相關(guān)性。阿托伐他汀與度拉糖肽聯(lián)用時(shí)無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整。地高辛地高辛穩(wěn)態(tài)時(shí)連續(xù)使用兩次度拉糖肽，地高辛的整體暴露（AUCt）和tmax 不變；Cmax降低了 22%。預(yù)計(jì)該變化不具有臨床結(jié)果。地高辛與度拉糖肽聯(lián)用時(shí)無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整?？垢哐獕核庂囍Z普利穩(wěn)態(tài)時(shí)聯(lián)用多劑量度拉糖肽，賴諾普利AUC或Cmax無(wú)臨床相關(guān)變化。在研究第3天和24天，觀察到賴諾普利tmax明顯延遲約1小時(shí)。美托洛爾與單劑量度拉糖肽聯(lián)用時(shí)，美托洛爾的AUC和Cmax分別增加19%和32%。 美托洛爾tmax延遲1小時(shí)，該變化不具統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義。這些變化不具有臨床相關(guān)性；因此，賴諾普利或美托洛

20、爾與度拉糖肽聯(lián)用時(shí)無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整。 華法林與度拉糖肽聯(lián)用時(shí)，S-和R-華法林暴露以及R-華法林Cmax未受影響，而 S-華法林Cmax下降22%。AUCINR增加2%，可能無(wú)臨床顯著意義，且不影響最大國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值效果反應(yīng)（INRmax）。達(dá)到最大國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值反應(yīng)（tINRmax） 的時(shí)間延遲6小時(shí)，與S-和R-華法林tmax延遲約4和6小時(shí)一致。這些變化不 具有臨床相關(guān)性。華法林與度拉糖肽聯(lián)用時(shí)無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整?？诜茉兴幎壤请呐c口服避孕藥（諾孕酯0.18mg/炔雌醇0.025mg）聯(lián)用時(shí)，不影響諾孕曲明和炔雌醇的整體暴露。諾孕曲明和塊雌醇的Cmax分別下降26%和13%,

21、tmax分別延遲2和0.30小時(shí)，這些變化具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義。這些觀察值均不具有臨床相關(guān)性。口服避孕藥與度拉糖肽聯(lián)用時(shí)無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整。二甲雙胍二甲雙胍（速釋制劑IR）穩(wěn)態(tài)時(shí)聯(lián)用多劑量度拉糖肽，二甲雙胍AUCt 幅高達(dá)15%，Cmax降幅高達(dá)12%，tmax無(wú)變化。這些變化符合度拉糖肽導(dǎo)致的胃排空延遲，且在二甲雙胍的藥代動(dòng)力學(xué)變異范圍內(nèi)，無(wú)臨床相關(guān)性。與度拉糖肽聯(lián)用時(shí)，不建議對(duì)二甲雙胍速釋制劑進(jìn)行劑量調(diào)整。配伍禁忌未進(jìn)行相關(guān)相容性研究，因此不得將本藥物與其他藥物混合。藥物過(guò)量：臨床研究中，度拉糖肽過(guò)量的影響包括胃腸道疾病和低血糖。在藥物過(guò)量事件中，應(yīng)根據(jù)患者的臨床體征和癥狀給予適當(dāng)?shù)闹С中灾委?/p>

22、。臨床試驗(yàn)：藥效學(xué)作用在首次給藥后，度拉糖肽通過(guò)持續(xù)降低2型糖尿病患者的空腹、餐前和餐后 血糖濃度改善血糖控制，且每周一次給藥可維持降糖效果。度拉糖肽藥效學(xué)研究證明，在2型糖尿病患者中，第一時(shí)相胰島素分泌恢復(fù)， 超過(guò)用安慰劑的健康受試者的水平，且改善葡萄糖靜脈注射后的第二時(shí)相胰島素分泌。在同一研究中，相比于安慰劑，度拉糖肽1.5mg單次給藥最大程度的增 加細(xì)胞胰島素分泌且增強(qiáng)細(xì)胞功能。與藥代動(dòng)力學(xué)特征一致，度拉糖肽的藥效學(xué)特征支持每周一次給藥（參見(jiàn) 【藥代動(dòng)力學(xué)】）。血糖控制單藥治療在一項(xiàng)為期52周的活性對(duì)照單藥治療研究中，對(duì)度拉糖肽與二甲雙胍進(jìn)行 比較。度拉糖肽1.5mg和0.75mg降低H

23、bA1c效果優(yōu)于二甲雙胍（1500- 2000mg/天），且在26周時(shí)相比于二甲雙胍，度拉糖肽1.5mg和0.75mg組更多患者達(dá)到HbA1c <7.0%和6.5%的目標(biāo)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。一項(xiàng)為期26周的隨機(jī)雙盲活性對(duì)照研究，在經(jīng)過(guò)飲食和運(yùn)動(dòng)或口服降糖藥單藥治療后血糖控制不佳的2型糖尿病患者中，對(duì)度拉糖肽與格列美脲進(jìn)行比較。度拉糖肽1.5mg和0.75mg降低HbA1c效果優(yōu)于格列美脲(1-3 mg/天)，且 相比于格列美脲，度拉糖肽1.5mg組有更多的患者達(dá)到HbAlc<7.0%和6.5%目 標(biāo)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與二甲雙胍聯(lián)用在一項(xiàng)持續(xù)104周的安慰劑和活性對(duì)照(西格列汀每日10

24、0mg)研究中， 在與二甲雙胍聯(lián)用的情況下，評(píng)估度拉糖肽的安全性和有效性。52周時(shí)，度拉糖肽1.5mg和0.75mg降低HbA1c的效果優(yōu)于西格列汀，且更多的患者達(dá)HbA1c<7.0%和6.5%目標(biāo)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。降糖效果持續(xù)到研究結(jié)束(104 周)。在一項(xiàng)26周的活性對(duì)照(利拉魯肽1.8mg,每日一次)研究中，在與二甲雙胍聯(lián)用的情況下，評(píng)估度拉糖肽的安全性和有效性。度拉糖肽1.5mg降低 HbA1c和HbA1c<7.0%和6.5%的達(dá)標(biāo)患者比例與利拉魯肽相似。與二甲雙胍和磺脲類(lèi)聯(lián)用一項(xiàng)78周的活性對(duì)照研究中，在二甲雙胍和磺脲類(lèi)藥物治療的基礎(chǔ)上，進(jìn) 行度拉糖肽與甘精胰島素的比較。

25、52周時(shí)，度拉糖肽1.5mg降低HbA1c的效果優(yōu)于甘精胰島素，且該效果一直持續(xù)到78周；而度拉糖肽0.75mg降低HbA1c的 效果非劣效于甘精胰島素。與甘精胰島素相比，度拉糖肽1.5mg治療時(shí)，在52 周和78周有更多的患者達(dá)到HbAlc<7.0%和6.5%的目標(biāo)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與二甲雙胍和I或磺脲類(lèi)聯(lián)用一項(xiàng)52周的活性對(duì)照研究，在二甲雙胍和/或磺脲類(lèi)藥物治療的基礎(chǔ)上， 對(duì)度拉糖肽與甘精胰島素進(jìn)行比較。26周時(shí)，度拉糖肽1.5mg和0.75mg降低 HbA1c效果優(yōu)于甘精胰島素，且持續(xù)到52周。與甘精胰島素相比，度拉糖肽 1.5mg和0.75mg治療時(shí)，在26周和52周有更多的患者

26、達(dá)到HbAlc<7.0%和 6.5%目標(biāo)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與磺脲類(lèi)聯(lián)用一項(xiàng)24周的安慰劑對(duì)照研究中，在磺脲類(lèi)藥物治療的基礎(chǔ)上，評(píng)估度拉糖 肽的安全性和有效性。24周時(shí)，度拉糖肽1.5mg聯(lián)合格列美脲治療的降低 HbA1c效果優(yōu)于安慰劑聯(lián)合格列美脲。與安慰劑相比，度拉糖肽1.5mg治療時(shí)， 在24周有更多的患者達(dá)到HbAlc<7.0%和6.5%的目標(biāo)。空腹血糖度拉糖肽治療顯著降低空腹血糖。對(duì)空腹血糖的影響主要發(fā)生在前2周。 空腹血糖的改善持續(xù)至104周。餐后血糖度拉糖肽治療顯著降低平均餐后血糖（從基線至主要時(shí)間點(diǎn)的變化-1.95mmol/L 至-4.23mmol/L）。細(xì)胞功能臨床研

27、究顯示，度拉糖肽增強(qiáng)胰島細(xì)胞功能，由穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估（HOMA2- %B）測(cè)得。對(duì)細(xì)胞功能的影響持續(xù)至104周。體重研究期間，度拉糖肽1.5mg與持續(xù)體重減輕有關(guān)（從基線至最終時(shí)間點(diǎn)的變化-0.35kg至-2.90kg）。度拉糖肽0.75mg治療時(shí)，體重變化范圍為0.86kg至- 2.63kg。度拉糖肽治療患者的體重減輕與惡心無(wú)關(guān)，然而伴有惡心患者的體重下降更多?；颊邎?bào)告結(jié)果與艾塞那肽每日兩次相比，度拉糖肽顯著提高總體治療滿意度。此外，高血糖和低血糖的頻率顯著較低。血壓在一項(xiàng)755例2型糖尿病患者的研究中，采用動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)評(píng)估度拉糖肽 對(duì)血壓的影響。16周時(shí)，度拉糖肽降低收縮壓（SBP）（與安慰劑

28、相比，- 2.8mmHg）。舒張壓（DBP）沒(méi)有差異。最終26周時(shí)顯示了類(lèi)似的收縮壓和舒張壓結(jié)果。心血管評(píng)估在一項(xiàng)II期和III期臨床研究的薈萃分析中，共有51名患者（度拉糖肽： 26N=3885；所有對(duì)照組： 25N=2125）發(fā)生至少一例心血管（CV）事件（心 血管所致的死亡、非致死性心梗、非致死性卒中或因不穩(wěn)定心絞痛住院）。結(jié)果 表明，與對(duì)照治療相比，度拉糖肽不增加心血管風(fēng)險(xiǎn)（HR: 0.57； CI： 0.30，1.10）。特殊人群腎功能損害患者用藥在一項(xiàng)52周的臨床試驗(yàn)中，在伴有中度到重度慢性腎臟疾病（eGFR 根據(jù) CKD-EPI <60且15 mL/min/1.73 m2）

29、患者中評(píng)價(jià)了度拉糖肽 1.5 mg 和0.75 mg 相比于使用滴定劑量的甘精胰島素的血糖控制效應(yīng)和安全性?；€時(shí)的總體平均 eGFR 是38 mL/min/1.73 m2, 30%的患者的 eGFR< 30 mL/min/1.73 m2。在第26周時(shí)，度拉糖肽1.5 mg和0.75 mg在降低HbA1c方面非劣于甘精胰島素，且在第52周時(shí)仍保持該效應(yīng)。在第26周和第52周時(shí)，兩個(gè)度拉糖肽 劑量組和甘精胰島素組達(dá)到HbA1c目標(biāo)值<8.0%的患者比例相似。藥理毒理：藥效學(xué)特性作用機(jī)制度拉糖肽是一種長(zhǎng)效胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1)受體激動(dòng)劑。該分子包含 2個(gè)相同的二硫鍵連接鏈，

30、各含有一個(gè)修飾的人GLP-1類(lèi)似物序列，由一個(gè)小連 接肽共價(jià)連接于修飾的人免疫球蛋白G4 (IgG4)重鏈片段(Fc)。度拉糖肽的 GLP-1類(lèi)似物與天然人GLP-1 (7-37)大約具有90%的同源性。天然GLP-1被 DPP-4降解和腎臟清除，半衰期為1.5-2分鐘。與天然GLP-1不同，度拉糖肽不易被DPP-4降解且分子量較大，能夠減緩吸收和降低腎臟清除。這些結(jié)構(gòu)特征使得度拉糖肽為可溶性制劑且半衰期長(zhǎng)達(dá)4.7天，支持度拉糖肽每周一次皮下給藥。此外，度拉糖肽分子結(jié)構(gòu)旨在防止Fey受體-依賴性免疫應(yīng)答，并潛在降低其免 疫原性。度拉糖肽呈現(xiàn)出GLP-1的幾個(gè)降糖作用。在葡萄糖濃度升高時(shí)，度拉糖

31、肽增加胰腺細(xì)胞的細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)，促進(jìn)胰島素釋放。度拉糖肽抑制胰髙血糖素分泌，已知在2型糖尿病患者中胰高血糖素不適當(dāng)?shù)纳?。較低的胰高血糖素濃度導(dǎo)致肝糖輸出減少。度拉糖肽也能夠延緩胃排空。臨床前安全性數(shù)據(jù)基于傳統(tǒng)安全性藥理學(xué)或重復(fù)給藥毒性研究，非臨床數(shù)據(jù)顯示對(duì)人體沒(méi)有 特殊危害。在一項(xiàng)轉(zhuǎn)基因小鼠為期6個(gè)月的致癌性研究中未觀察到致癌性反應(yīng)。在一 項(xiàng)大鼠為期2年的致癌性研究中，在7倍的人類(lèi)臨床暴露(度拉糖肽1.5mg每 周一次)時(shí)，度拉糖肽明顯增加劑量相關(guān)的甲狀腺C-細(xì)胞腫瘤(結(jié)合腺瘤和癌) 的發(fā)生。目前尚不清楚這些研究結(jié)果是否具有臨床意義。在生育研究中，在導(dǎo)致母體動(dòng)物攝食減少和體重下

32、降的相關(guān)劑量水平，觀察到黃體數(shù)量減少和發(fā)情周期延長(zhǎng)；然而，未見(jiàn)對(duì)生育和受孕或胚胎發(fā)育指標(biāo)的影響。在生殖毒理學(xué)研究中，在大鼠和家兔中，當(dāng)度拉糖肽高于臨床暴露水平11至44倍時(shí)，觀察到對(duì)骨骼的影響和胎仔生長(zhǎng)緩慢，但未見(jiàn)胎仔畸形。當(dāng) 度拉糖肽高于臨床暴露水平16倍時(shí)，導(dǎo)致妊娠和哺乳期大鼠的雌性后代出現(xiàn)記憶障礙。按91倍人體暴露量給予度拉糖肽，雄性和雌性幼鼠未出現(xiàn)記憶障礙。藥代動(dòng)力學(xué)：吸收在2型糖尿病患者中，度拉糖肽經(jīng)皮下注射后，在48小時(shí)內(nèi)達(dá)到血漿濃度 峰值。2型糖尿病患者多次皮下注射度拉糖肽1.5mg后，平均峰值（Cmax）和總 （AUC）暴露分別約為114ng/ml和14000ngh/ml。度拉糖肽（1.5mg）每周一次 給藥2至4周達(dá)到穩(wěn)態(tài)血漿濃度。度拉糖肽（1.5mg）