設備清潔驗證方案

1、部門：驗證機構編號：V-C-001起草： 日期：類別：驗證方案審核： 日期：頒次：設備清潔驗證方案設備清潔驗證方案批準： 日期：替代：生效日期：頁碼：第 1 頁，共17頁頒發(fā)部門：分發(fā)部門： 第 1 頁 共 17 頁目目 錄錄1. 概述概述.21.1 設備特性描述.21.2 使用本設備生產(chǎn)的產(chǎn)品.22.2. 驗證目的驗證目的.23.3. 職責職責.33.1 驗證委員會.33.2 工程部.33.3 質量部.33.4 生產(chǎn)部.34.4. 原理原理.35.5. 驗證內(nèi)容驗證內(nèi)容.45.1 驗證的準備工作.45.1.1 驗證所需文件資料.45.1.2 驗證所需的試驗條件.45.2 參照檢測對象的選擇.

2、45.3 確定最差條件參數(shù).55.4 確定檢驗方法.55.5 取樣方法的確定.55.5.1 化學驗證取樣.55.5.2 微生物驗證取樣.65.6 取樣回收率試驗.65.7 確定殘余物限量標準.65.7.1 化學樣品可接受標準.65.7.2 微生物取樣可接受標準.75.8 取樣計劃.75.8.1 取樣點的確定.7 編 號：版本號： 設備清潔驗證方案第 2 頁 共 17 頁5.8.2 驗證次數(shù).75.9 驗證實施.75.10 擬訂驗證周期，修改設備清潔程序.85.11 驗證結果評定與結論.86. 附件附件.81. 概述概述 FTK 配液罐是車間配制用設備，需要用該設備進行配制的產(chǎn)品有A、B、C、D

3、、E。本設備有自動清潔裝置，在設備驗證過程中建立了設備清潔程序草案（附件 1） 。 由于 FTK 配液罐需要經(jīng)常換品種生產(chǎn)，為防止出現(xiàn)交叉污染，建立的清潔程序必須能夠保證按程序清潔后，設備表面殘余物不超過預先確定的殘余物限量。1.1 設備特性描述設備特性描述 描述設備的材質、結構、容量、攪拌裝置、加熱裝置、溫度控制裝置、自動清洗裝置等。1.2 使用本設備生產(chǎn)的產(chǎn)品使用本設備生產(chǎn)的產(chǎn)品 列出用本設備生產(chǎn)的產(chǎn)品的名稱、規(guī)格、批量、活性成分等特性，并對加工過程進行簡單描述。 （附件 2）2.2. 驗證目的驗證目的 為確認 FTK 配液罐的清潔程序能夠使設備清潔后，表面殘余物不超過規(guī)定的殘余物限量，防

4、止發(fā)生污染與交叉污染，特制訂本驗證方案，進行驗證。 驗證過程應嚴格按照本方案規(guī)定的內(nèi)容進行，若因特殊原因確需變更時，應填寫驗證方案變更申請及批準書（附件 3） ，報驗證委員會批準。3.3. 職責職責3.13.1 驗證委員會驗證委員會1.負責驗證方案的審批。2.負責驗證的協(xié)調工作，以保證本驗證方案規(guī)定項目的順利實施。3.負責驗證數(shù)據(jù)及結果的審核。 編 號：版本號： 設備清潔驗證方案第 3 頁 共 17 頁4.負責驗證報告的審批。5.負責發(fā)放驗證證書。6.負責再驗證周期的確認。3.23.2 工程部工程部1.負責組織試驗所需儀器、設備的驗證。2.負責儀器、儀表、量具等的校正。3.33.3 質量部質量

5、部1.負責擬訂驗證方案。2.負責驗證所需的標準品、樣品、試劑、試液等的準備。3.負責取樣及對樣品的檢驗。4.負責收集各項驗證、試驗記錄，并對試驗結果進行分析后，起草驗證報告，報驗證委員會。3.43.4 生產(chǎn)部生產(chǎn)部1.負責設備的清潔。2.負責根據(jù)驗證試驗結果，修改設備清潔程序。4.4. 原理原理 本驗證方案選擇最不利清潔條件，對 FTK 配液罐清潔程序進行驗證。首先，根據(jù)活性成分的無顯著影響值（NOEL，每 60kg 體重的最小有效劑量的 1/40）等參數(shù)，經(jīng)科學計算確定各種取樣條件下的殘余物限量；然后，用棉簽擦拭取樣、溶媒?jīng)_洗取樣、最終沖洗水取樣，對取得的樣品進行化學檢驗和微生物檢驗，將所得

6、的結果與可接受限量進行比較。若檢測結果均低于殘余物可接收限量，則可證實設備清潔程序的有效性及穩(wěn)定性。5.5. 驗證內(nèi)容驗證內(nèi)容5.15.1 驗證的準備工作驗證的準備工作5.1.15.1.1 驗證所需文件資料驗證所需文件資料 進行設備清潔驗證前，所有與驗證有關的所有設備、儀器應進行過驗證，儀表、計量器具等應校正合格，檢驗方法經(jīng)驗證證明符合清潔驗證對準確度、精密度、選擇性的要求，設備、儀器等應建立相應的操作規(guī)程、維護保養(yǎng)規(guī)程，對驗證試驗的樣品應建立相應的檢驗操作規(guī)程。表 1. 驗證所需的文件資料及存放處 編 號：版本號： 設備清潔驗證方案第 4 頁 共 17 頁資料名稱編號存放處 將儀器、儀表、量

7、具清單及校正情況記錄于附件 4。5.1.25.1.2驗證所需的試驗條件驗證所需的試驗條件 列出驗證所需的試驗條件（附件 5） ，包括：1.清潔劑、消毒劑。2.試劑、試液、對照品等。3.儀器、器具等。4.其它條件。5.25.2參照檢測對象的選擇參照檢測對象的選擇本驗證方案以活性成分為主要檢測對象，根據(jù)使用本設備進行生產(chǎn)的 5 個產(chǎn)品的活性成分的特性，選擇在水中溶解度最低、活性或毒性較強的活性成分作為參照檢測對象，在設備生產(chǎn)該品種結束后，進行清潔驗證。參照檢測對象選擇與確定表見附件 6。5.35.3確定最差條件參數(shù)確定最差條件參數(shù)根據(jù)本設備及其加工的產(chǎn)品的關鍵參數(shù)，并從中確定最差條件的參數(shù)，用來計

8、算殘余物限量。參數(shù)名稱、選擇原則見表 2。表 2. 設備清潔驗證最差條件參數(shù)選擇條件參數(shù)名稱選擇原則活性成分無顯著影響值（NOEL） （g）選本組產(chǎn)品中的最小值日服用劑量（ml 或 mg）選本組產(chǎn)品中的最大值批量（g 或 ml）選本組產(chǎn)品中的最小值棉簽取樣面積（cm2/棉簽）25設備與產(chǎn)品直接接觸的內(nèi)表面積（cm2）取實測值沖洗溶劑體積（ml）取實際用量 編 號：版本號： 設備清潔驗證方案第 5 頁 共 17 頁 確定結果見附件 7。5.45.4確定檢驗方法確定檢驗方法 棉簽擦拭、溶媒?jīng)_洗取樣：樣品用 HPLC 或靈敏度類似的方法進行檢測。 最終沖洗水取樣：樣品用紫外分光光度法進行檢測，同時用

9、沖洗用水做空白對照。 微生物取樣：用菌落計數(shù)法進行檢測。5.55.5取樣方法的確定取樣方法的確定5.5.1化學驗證取樣化學驗證取樣5.5.1.1 棉簽擦拭取樣棉簽擦拭取樣針對設備最難清洗的部位進行取樣，主要用于評價清潔后活性成分在設備上可能的殘留量。5.5.1.2 溶媒?jīng)_洗取樣溶媒?jīng)_洗取樣采用對活性成分溶解效果好、安全無毒的溶媒，沖洗設備內(nèi)表面，評價活性成分在整個設備內(nèi)表面（或與物料接觸部位）的潛在殘留量。5.5.1.3 最終沖洗水取樣最終沖洗水取樣用最終沖洗用水作為樣品進行檢測，評價水溶性成分（包括清潔劑）的潛在殘留量。5.5.2微生物驗證取樣微生物驗證取樣微生物取樣在化學取樣之前進行，應與

10、化學驗證取樣在不同的取樣點取樣。5.5.2.1 棉簽擦拭法取樣棉簽擦拭法取樣 評價最難清洗部位的微生物污染情況。將無菌棉簽用滅菌生理鹽水潤濕，在最難清洗部位擦拭取樣。5.5.2.2 最終沖洗水取樣最終沖洗水取樣 評價整個設備表面微生物污染情況。用沖洗用水做空白對照，檢測最終沖洗水中的微生物數(shù)量。5.6取樣回收率試驗取樣回收率試驗 用參照檢測對象的對照品配制一定濃度的標準液，定量涂布于和設備材質相同或類似的材料表面上，模擬生產(chǎn)實際情況，用確定的取樣方法進行取樣、檢測。計算測定結 編 號：版本號： 設備清潔驗證方案第 6 頁 共 17 頁果與實際加入量的比值作為回收率。每種取樣方法應至少進行 3

11、次回收率試驗，取計算結果的平均值作為取樣方法的回收率。 若不進行回收率試驗，則取樣方法的回收率一般取 50% 。5.75.7確定殘余物限量標準確定殘余物限量標準5.7.1化學樣品可接受標準化學樣品可接受標準1.參照產(chǎn)品生產(chǎn)結束，按規(guī)定的清潔程序清潔設備，首先對設備表面進行外觀檢查，應無可見殘留物或殘留物氣味。2.棉簽擦拭法取樣，每一取樣棉簽最大允許殘留量（g）計算公式為：3.溶媒?jīng)_洗取樣，每 ml 沖洗溶媒中的最大允許殘留量（g）計算公式為：4.最終沖洗水取樣：以沖洗用水做對照，用紫外分光光度法進行分析，在波長 210360nm 范圍內(nèi)，吸收度應不超過 0.03。5.7.2微生物取樣可接受標準

12、微生物取樣可接受標準 棉 簽 取 樣 法：50 CFU/棉簽 最終沖洗水取樣：25 CFU/ml5.8 取樣計劃取樣計劃5.8.1取樣點的確定取樣點的確定棉簽擦拭法：應選擇最難清洗的部位作為取樣點。根據(jù)設備構造、設備與物料接觸的表面、實際經(jīng)驗判斷設備最難清洗的部位。溶媒?jīng)_洗法：將設備內(nèi)表面用溶媒?jīng)_洗后，取沖洗液作為檢測樣品。最終沖洗水：設備最后一次用水沖洗后，取沖洗水作為檢測樣品，以沖洗用水做空白對照。清潔驗證取樣點確認表附件 7。5.8.2驗證次數(shù)驗證次數(shù)檢測對象所對應的產(chǎn)品連續(xù)生產(chǎn) 3 批，每批清潔后，均應按本驗證方案進行驗證。最小最小批量取樣面積取樣回收率最大日服用劑量設備內(nèi)表面積NOE

13、L最小最小批量取樣回收率最大日服用劑量沖洗溶媒體積NOEL 編 號：版本號： 設備清潔驗證方案第 7 頁 共 17 頁5.9 驗證實施驗證實施經(jīng)確定的驗證批次生產(chǎn)結束，操作人員按 FTK 配液罐清潔程序（草案）進行清潔，記錄清潔過程。清潔結束后，按取樣計劃進行取樣、檢測，檢測結果記錄于附件 9。驗證應連續(xù)進行 3 次。5.10擬訂驗證周期，修改設備清潔程序擬訂驗證周期，修改設備清潔程序 質量部負責根據(jù)驗證結果擬訂驗證周期（附件 10） ，生產(chǎn)部根據(jù)驗證結果修改設備清潔程序，報驗證委員會。5.115.11驗證結果評定與結論驗證結果評定與結論 質量部負責收集各項驗證試驗結果及評價記錄、修改后的設備

14、清潔程序，起草驗證報告，報驗證委員會。 驗證委員會負責對驗證結果進行綜合評審，做出驗證結論，發(fā)放驗證證書（附件 11） ，確認設備清潔程序的驗證周期。對驗證結果的評審應包括：1.驗證試驗是否有遺漏？2.驗證實施過程中對驗證方案有無修改？修改原因、依據(jù)以及是否經(jīng)過批準？3.驗證記錄是否完整？4.驗證試驗結果是否符合標準要求？偏差及對偏差的說明是否合理？是否需要進一步補充試驗？6. 附件附件 編 號：版本號： 設備清潔驗證方案第 8 頁 共 17 頁附件 2. 用用 FTK 配液罐生產(chǎn)的產(chǎn)品特性描述配液罐生產(chǎn)的產(chǎn)品特性描述設備編號設備名稱設備型號所屬部門存放位置產(chǎn)品編號產(chǎn)品名稱規(guī)格批量活性成分關鍵

15、工藝條件確認 質量部經(jīng)理： 年 月 日 驗證委員會： 年 月 日 編 號：版本號： 設備清潔驗證方案第 9 頁 共 17 頁附件 3. 驗證方案修改申請及批準書驗證方案修改申請及批準書驗證方案名 稱驗證方案編 號修改內(nèi)容修改原因及依據(jù)修改后方案 起草人 部門經(jīng)理 年 月 日驗證委員會審 批 驗證委員會： 年 月 日 編 號：版本號： 設備清潔驗證方案第 10 頁 共 17 頁附件 4. 驗證所需儀器、儀表、量具驗證所需儀器、儀表、量具清單及校正情況清單及校正情況驗證方案檢測對象名稱規(guī)格型號系列號校正結果校正證書編號校 正有效期確認 質量部經(jīng)理： 年 月 日 驗證委員會： 年 月 日 編 號：版

16、本號： 設備清潔驗證方案第 11 頁 共 17 頁附件 5. 驗證所需試驗條件驗證所需試驗條件驗證方案檢測對象名稱規(guī)格數(shù)量準備方法試驗條件確認 質量部經(jīng)理： 年 月 日 驗證委員會： 年 月 日 編 號：版本號： 設備清潔驗證方案第 12 頁 共 17 頁附件 6. 設備清潔規(guī)程驗證設備清潔規(guī)程驗證檢測對象選擇與確定表檢測對象選擇與確定表名 稱在水中的溶解度（g/100ml）NOEL（mg/60kg 體重）備注活性成分檢測對象選擇確定質量部： 年 月 日確認 質量部經(jīng)理： 年 月 日 驗證委員會： 年 月 日 編 號：版本號： 設備清潔驗證方案第 13 頁 共 17 頁附件 7 .設備清潔規(guī)程

17、驗證設備清潔規(guī)程驗證最差條件參數(shù)確定表最差條件參數(shù)確定表設備編號設備名稱設備型號所屬部門存放位置產(chǎn)品名稱活性成分NOEL（mg/60kg 體重）批量日服用劑量（ml/日）參數(shù)名稱選擇原則單位參數(shù)值NOEL（每 60kg 體重）選最小值g批量選最小值g 或 ml每日服用劑量選最大值ml 或 g棉簽取樣面積固定值cm225設備內(nèi)表面積取實測值cm2沖洗溶劑體積取實際用量ml參數(shù)確定取樣回收率取實測值或約定值（50%）確認 質量部經(jīng)理： 年 月 日 驗證委員會： 年 月 日 編 號：版本號： 設備清潔驗證方案第 14 頁 共 17 頁附件 8. 設備清潔程序驗證設備清潔程序驗證取樣點確定表取樣點確定

18、表設備編號設備名稱設備型號所屬部門設備位置取樣點編號取樣點位置取樣方法檢驗目的備注確認 質量部經(jīng)理： 年 月 日 驗證委員會： 年 月 日 附取樣點位置圖 編 號：版本號： 設備清潔驗證方案第 15 頁 共 17 頁附件 9.設備清潔程序驗證設備清潔程序驗證檢測結果記錄檢測結果記錄設備編號設備名稱設備型號所屬部門設備位置化學檢測結果微生物檢測結果檢測項目外觀檢查棉簽擦拭取樣溶媒?jīng)_洗取樣最終沖洗水取樣棉簽擦拭取樣最終沖洗水取樣可接受標準無可見殘留物或氣味吸收度0.0350 CFU/棉簽50 CFU/棉簽取樣點結果評價質量部： 年 月 日確認 質量部經(jīng)理： 年 月 日 驗證委員會： 年 月 日附件 10.設備清潔程序驗證周期設備清潔程序驗證周期 編 號：版本號： 設備清潔驗證方案第 16 頁 共 17 頁設備編號設備名稱設備型號設備位置清潔程序編號名稱產(chǎn)品名稱規(guī)格批量活性成分溶解度（g/ml）NOEL日服用劑量使用該設備的產(chǎn)品描述定 期再驗證1 次/年變更控制在下列情況下，應對本檢驗方法進行再驗證：1. 清潔程序有重要修改，可能會影響清潔效果時；2. 生產(chǎn)的產(chǎn)品有所改變，可能會影響殘余物的可接受限度時；3. 生產(chǎn)設備有重大變化；4. 認為有必要對清潔質量進行檢查時