化學(xué)制藥工藝-卡托普利的生產(chǎn)工藝

1、精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上卡托普利的生產(chǎn)工藝一、概述卡托普利英文名稱： Captopril 又稱：巰甲丙脯酸 化學(xué)名： 1-（2S）-2-甲基-3-巰基-1-氧化丙基-L-脯氨酸分子式： C9H15NO3S分子量： 217.28卡托普利化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：卡托普利為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEl)，能抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶活性，降低血管緊張素水平，減少緩激肽的失活，血管張力降低，血管擴(kuò)張(包括舒張小動(dòng)脈)，從而使血壓下降，進(jìn)而可降低心臟負(fù)荷，改善心排血量。增加腎血流量，但不影響腎小球?yàn)V過(guò)率?？ㄍ衅绽麨榘咨Y(jié)晶或結(jié)晶性粉末，熔點(diǎn)為103104（從乙酸乙酯和正己烷中析出白色結(jié)晶），該化合物存在同質(zhì)多晶現(xiàn)

2、象，穩(wěn)定晶型熔點(diǎn)為106，而不穩(wěn)定晶型的熔點(diǎn)為86，卡托普利易溶于水、甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、丙酮、難溶于乙醚，不溶于環(huán)己烷。 卡托普利用于治療各種類型的高血壓癥，尤對(duì)其他降壓藥治療無(wú)效的頑固性高血壓，與利尿劑合用可增強(qiáng)療效，對(duì)血漿腎素活性高者療效較好。也用于急、慢性充血性心衰，與強(qiáng)心劑或利尿劑合用效果更佳。 二、合成路線以及選擇卡托普利的合成方法可分為兩類：一類是先形成酰胺碳氮鍵，后完成2S與2R構(gòu)型化合物分離的方法；另一類是先制備2S構(gòu)型的側(cè)鏈，后形成酰胺碳氮鍵的方法。（1） 先形成酰胺碳氮鍵，后完成2S與2R構(gòu)型化合物分離的路線【1】. 合成路線： 將L脯氨酸與氯甲酸芐酯反應(yīng)保護(hù)胺基

3、，再與異丁烯在濃硫酸催化下加成形成叔丁酯保護(hù)羧基。在Pd/C催化下氫解除去胺基保護(hù)基，所得化合物與3乙?；鞔?甲基丙酸的外消旋混合物反應(yīng)得到胺基酰化產(chǎn)物。經(jīng)水解除去羧基保護(hù)基后，得到卡托普利。優(yōu)點(diǎn)：在合成初期階段要對(duì)L脯氨酸胺基和羧基進(jìn)行保護(hù)，待相應(yīng)反應(yīng)結(jié)束后再去除保護(hù)基，此法是多肽合成的常用方法。由于保護(hù)基的引入，減少副反應(yīng)發(fā)生的可能性，有利于得到高純度的目標(biāo)產(chǎn)物。缺點(diǎn);增加了反應(yīng)的步驟，使總收率降低。【2】. 合成路線;用2甲基丙烯酸為原料，與硫代乙酸進(jìn)行加成反應(yīng)，制備3乙?；虼?甲基丙酸的外消旋混合物，經(jīng)二氯亞砜氯化得到3乙?；虼?甲基丙酰氯的外消旋混合物，再與L脯氨酸反應(yīng)制得（2

4、S）1（3乙酰硫代2甲基1氧代丙基）L脯氨酸和（2R）1（3乙酰硫代2甲基1氧代丙基）L脯氨酸的混合物，該混合物與二環(huán)己基胺成鹽，分離得到2S構(gòu)型的異構(gòu)體的二環(huán)己基胺鹽，再經(jīng)脫鹽、水解、去乙?；?，得到卡托普利。優(yōu)點(diǎn)：原料廉價(jià)易得、反應(yīng)收率較高及2S和2R差向異構(gòu)體成鹽分離效果較好缺點(diǎn)：1、原料硫代乙酸通常學(xué)要用硫化氫來(lái)制備，對(duì)環(huán)境造成一定的影響；2、使用3乙?；虼?甲基丙酰氯的外消旋體與L脯氨酸反應(yīng)得到1（3乙酰硫代2甲基1氧代丙基）L脯氨酸的2位差向異構(gòu)體。需經(jīng)成鹽分離可得2S體用于下一步反應(yīng)，而作為副產(chǎn)物的2R體并無(wú)合適的方法進(jìn)行異構(gòu)化或消旋轉(zhuǎn)化為2S體，只能將它水解回收L脯氨酸。（2）

5、 先制備2S構(gòu)型的側(cè)鏈，后形成酰胺碳氮鍵的路線【3】. 合成路線： 以手性化合物2S甲基3羥基丙酸為原料在DMF中使用二氯亞砜為氯化劑同時(shí)氯化羥基和羧基制得2S甲基3氯丙酰氯，在于L脯氨酸進(jìn)行?；玫穆然锱cNaHS反應(yīng)便可制得卡托普利。優(yōu)點(diǎn)：1、選用手性化合物為原料，避免了2R異構(gòu)體的生產(chǎn)，從而大幅度地降低了L脯氨酸的消耗；2、最后一步中硫氫化鈉，無(wú)需使用硫化氫，減少了對(duì)環(huán)境的污染【4】. 合成路線：以3乙?；虼?甲基丙酸甲酯的外消旋混合物為底料，使用特定的假單胞菌（Pseudomonas）專一性的催化水解外消旋中的2S體，同時(shí)對(duì)2R體毫無(wú)影響，從而實(shí)現(xiàn)兩種旋光異構(gòu)體的拆分，（2S）3

6、乙?；虼?甲基丙酸的化學(xué)收率為46%，光學(xué)純度達(dá)到98%。優(yōu)點(diǎn)： 立體專一性強(qiáng)，反應(yīng)條件溫和，化學(xué)收率較高，產(chǎn)物化學(xué)純度好，對(duì)環(huán)境污染小。對(duì)以上4種化學(xué)合成路線的評(píng)價(jià)及選擇:1路線：反應(yīng)步驟略多、原料價(jià)格適中，純度較高，收率不太理想2路線:原料廉價(jià)、反應(yīng)收率較高、2S和2R差向異構(gòu)體成鹽分離效果較好、硫化氫來(lái)制備，對(duì)環(huán)境造成一定的影響、副產(chǎn)物無(wú)法轉(zhuǎn)化利用3路線：原料價(jià)格高于同類、純度較高、無(wú)硫化氫減少環(huán)境污染4路線：反應(yīng)條件溫和，化學(xué)收率較高，產(chǎn)物化學(xué)純度好，對(duì)環(huán)境污染小選擇：2路線在生產(chǎn)效率上達(dá)到最高，收益最大，雖對(duì)環(huán)境產(chǎn)生影響但可以通過(guò)不斷改進(jìn)“三廢”處理工藝來(lái)使對(duì)環(huán)境的污染達(dá)到最小。三

7、、生產(chǎn)工藝原理及其過(guò)程（一）、3乙酰基硫代2甲基丙酸的外消旋混合物的制備（一）工藝原理 2甲基丙烯酸為原料，與硫代乙酸進(jìn)行加成反應(yīng)制備3乙酰基硫代2甲基丙酸的外消旋混合物，該反應(yīng)是親核試劑硫代乙酸對(duì)不飽和羰基化合物2甲基丙酸的碳碳雙鍵的親核加成反應(yīng)。主反應(yīng)：主要副反應(yīng)： 加成反應(yīng)為放熱反應(yīng)，初始滴加硫代乙酸時(shí)，需將反應(yīng)體系溫度嚴(yán)格控制在05。防止副反應(yīng)大量發(fā)生。在05下攪拌30分鐘，待放熱過(guò)程結(jié)束后，將反應(yīng)液溫度緩慢升至90，保持微沸狀態(tài)，約4小時(shí)反應(yīng)即可完成。原料的質(zhì)量和配比對(duì)反應(yīng)也有明顯的影響。本反應(yīng)中使用的硫代乙酸的含量應(yīng)在70%以上，2甲基丙烯酸為市售的工業(yè)原料，在16以上不得有固體存

8、在。2甲基丙烯酸與硫代乙酸的摩爾比為1：1.3，重量配比為1：0.87（折純）。工藝過(guò)程： 將硫代乙酸抽至反應(yīng)罐中開(kāi)啟攪拌，夾層通入冰鹽水將冷卻至3。將計(jì)量罐中的2甲基丙烯酸滴加到反應(yīng)罐中，攪拌控溫05，30分鐘左右加畢。在05繼續(xù)攪拌反應(yīng)30分鐘。在30分鐘內(nèi)將反應(yīng)液的溫度提高至90，保持微沸狀態(tài)4小時(shí)，完成反應(yīng)。將反應(yīng)液的溫度降至30，轉(zhuǎn)移到氯化罐中。啟動(dòng)攪拌，開(kāi)真空泵，調(diào)節(jié)真空度至0.050.06MPa (蒸餾前期真空度可控制在0.05MPa，后期升到0.06MPa)，蒸汽加熱(氣壓控制在0.1MPa左右)，蒸除低沸點(diǎn)的餾分。至無(wú)餾分餾出時(shí)，停止加熱，關(guān)閉真空停攪拌。在蒸餾期間要隨時(shí)注意

9、真空情況，嚴(yán)防真空管內(nèi)液體倒流。反應(yīng)罐中所剩余的產(chǎn)物為3乙酰巰基2甲基丙酸。（二）、3乙?；虼?甲基丙酰氯的制備（一）工藝原理3乙?；虼?甲基丙酸，經(jīng)二氯亞砜氯化反應(yīng)可制備3乙酰基硫代2甲基丙酰氯。此反應(yīng)中反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率存在顯著的影響。在反應(yīng)的過(guò)程中，需將反應(yīng)溫度嚴(yán)格的控制在2030，攪拌36小時(shí)，收率可在90%以上。反應(yīng)溫度過(guò)高可導(dǎo)致副反應(yīng)的發(fā)生；減少反應(yīng)時(shí)間，則氯化不夠完全，仍有羧酸存在。整個(gè)反應(yīng)需在無(wú)水條件下進(jìn)行，蒸餾時(shí)溫度不能超過(guò)120，否則產(chǎn)物會(huì)分解，影響收率。3乙?；虼?甲基丙酸未經(jīng)純化直接使用，二氯亞砜為市售工業(yè)原料。3乙?；虼?甲基丙烯酸與二氯亞砜的摩爾比1：

10、1.1，重量配比為1：0.66（折純）。（二）工藝過(guò)程：打開(kāi)氯化罐的冷凝水，將前步蒸餾剩余液的溫度降至20，攪拌下將計(jì)算量的二氯亞砜分5次加入，每次時(shí)間間隔為2小時(shí)。在此過(guò)程中調(diào)節(jié)加入速度，控制反應(yīng)液的溫度在25以下。二氯亞礬加畢后，于25下攪拌反應(yīng)12小時(shí)，再于30下攪拌反應(yīng)16小時(shí)。開(kāi)動(dòng)水泵，調(diào)節(jié)真空度至0.050.06MPa，排除氯化液中殘余二氧化硫和氯化氫，再升溫到50，減壓回收二氯亞砜。開(kāi)啟高真空泵，加熱蒸餾液至110左右(不得超過(guò)120)，收集98101的餾分為產(chǎn)物3乙酰巰基2甲基丙酰氯 ，低于98者為前餾分，高于101的少量餾分為后餾分，兩者合并回收，用于下一次的減壓蒸餾。（三）

11、、（2S）1（3乙酰硫代2甲基1氧代丙基）L脯氨酸和（2R）1（3乙酰硫代2甲基1氧代丙基）L脯氨酸的混合物的制備（一）工藝原理3乙酰基硫代2甲基丙酰氯與L脯氨酸進(jìn)行N?；磻?yīng)形成酰胺鍵。此反應(yīng)中先將L脯氨酸溶于4%的NaOH溶液中，形成L脯氨酸的鈉鹽，使胺基游離出來(lái)；再滴加3乙?；虼?甲基丙酰氯，并同時(shí)加入8%NaOH溶液中和形成的HCl，的到1（3乙酰硫代2甲基丙?；㎜脯氨酸鈉鹽。反應(yīng)中嚴(yán)格控制pH值為77.5，同時(shí)反應(yīng)液的溫度在25，要求攪拌性良好防止局部堿性過(guò)強(qiáng)或過(guò)高。主要原料L脯氨酸與3乙?；虼?甲基丙酰氯的摩爾比為1：1.66。L脯氨酸與3乙?；虼?甲基丙酰氯、4%NaO

12、H水溶液、8%的NaOH水溶液38%鹽酸、乙酸乙酯和10%氯化鈉水溶液的重量配比為1：1.565：9.125：5.043：1.042：8：3。（二）工藝過(guò)程：將計(jì)量的4氫氧化鈉溶液抽入反應(yīng)罐中，開(kāi)動(dòng)攪拌并打開(kāi)冷凍鹽水降溫，當(dāng)液溫達(dá)到10時(shí)加入計(jì)量的L脯氨酸，攪拌溶解。當(dāng)L脯氨酸全部溶解且液溫降至2時(shí)，開(kāi)始滴加酰氯，控制滴加速度，保持液溫為25。當(dāng)反應(yīng)液的PH值接近中性時(shí)，隨時(shí)以8的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值，使之保持在775。酰氯加畢，控溫25繼續(xù)攪拌，并監(jiān)測(cè)、調(diào)節(jié)PH值在775，直至pH值不再變化為止。停止冷凍鹽水降溫，使反應(yīng)掖自然升溫到室溫，室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)液降溫到5，攪拌下加入乙酸乙酯

13、并滴加濃鹽酸，調(diào)節(jié)反應(yīng)掖的PH值到12，此過(guò)程中嚴(yán)格控溫在10以下。中和完畢，再攪拌10分鐘，靜置20分鐘，抽出上面的乙酸乙酯層，下面的水層用乙酸乙酯反復(fù)提取5次，每次均攪拌10分鐘，靜置20分鐘，再分層。合并有機(jī)層，分出少量水層后，用10的氯化鈉水溶液洗滌兩次，每次攪拌5分鐘，靜置20分鐘，分去水層后，將乙酸乙酪層轉(zhuǎn)入干燥罐，加入天水硫酸鈉干燥過(guò)夜。（四）、13乙酰巰基2（S）甲基丙酰基L脯氨酸二環(huán)己基胺鹽的制備 （一）工藝原理 上步反應(yīng)產(chǎn)物是1（3乙酰巰基2(S)甲基丙?；㎜脯氨酸和I（3乙酰巰基2(S)甲基丙?；㎜脯氨酸的混合物，兩者是一對(duì)差向異構(gòu)體，其化學(xué)性質(zhì)和物理性質(zhì)均存在一定的

14、差異，利用這些差異可完成這對(duì)差向異構(gòu)體的分離。13乙酰巰基2甲基丙?；鵍脯氨酸是酸性化合物，可與多種有機(jī)堿成鹽，2(S)體和2(R)體所成的鹽在特定溶劑中的溶解度有時(shí)會(huì)存在一定的區(qū)別，可通過(guò)過(guò)濾、游離等步驟實(shí)現(xiàn)2(S)體與2(R)體的分離。 2S)體和2(R)體的混合物在無(wú)水乙氰中與二環(huán)己基胺反應(yīng)，得相應(yīng)的胺鹽。兩種差向異構(gòu)體的胺鹽在乙暗中的溶解度有明顯的差別，2(R)體銨鹽的溶解度遠(yuǎn)高于2(S)體胺鹽的溶解度，在溶劑乙脂用量適當(dāng)且溫度較低(10Y以下)的情況下，2(s)體肢鹽溶于乙清中而2(S)體胺鹽以結(jié)晶形式析出，經(jīng)過(guò)過(guò)濾得到13乙酰琉基2(5)甲基丙酰基I6脯氨酸二環(huán)己基胺鹽結(jié)晶。 在以

15、上操作中，使用的溶劑乙睛必須嚴(yán)格無(wú)水，同時(shí)反應(yīng)設(shè)備也必須經(jīng)過(guò)嚴(yán)格干燥。乙氰中含有水分，兩種差向異構(gòu)體胺鹽的溶解度會(huì)發(fā)生變化，使產(chǎn)品的質(zhì)量和收率均明顯下降，同時(shí)晶體變粘，過(guò)濾困難。在冷凍降溫結(jié)晶過(guò)程中，降溫速度不宜過(guò)快，且應(yīng)避免過(guò)多攪拌，以防結(jié)晶細(xì)小或吸附雜質(zhì)，造成產(chǎn)品質(zhì)量的下降。為確保2(S)體肢鹽結(jié)晶的純度，將過(guò)濾得到的粗品晶體用無(wú)水乙脂重結(jié)晶精制，過(guò)濾得精品結(jié)晶。精品結(jié)晶經(jīng)過(guò)干燥，測(cè)定樣品的熔點(diǎn)和比旋度，當(dāng)mp187188， a67。時(shí)，產(chǎn)品質(zhì)量合格，直接用于下步反應(yīng)，而熔點(diǎn)或比旋度有一項(xiàng)不合格，需使用無(wú)水異丙醇重結(jié)晶精制，直到產(chǎn)品質(zhì)量合格為止。 上步反應(yīng)得到的13乙酰巰基2(S)甲基丙酰

16、基脯氨酸和13乙酰巰基2(R)甲基丙?；鵌L脯氨酸的混合物未經(jīng)純化直接使用，二環(huán)己基胺需經(jīng)過(guò)重新蒸餾后方可使用。脯氨酸與二環(huán)己基胺的摩爾比為1：11。L脯氨酸 (上步反應(yīng)原料)、無(wú)水乙脂(第一次加入)、二環(huán)己基胺和無(wú)水乙脂(第二次加入)等原料的重量配比為1：6104：1732：6908。（二）工藝過(guò)程： 將干燥好的2(S)體和2(R)體混合物的乙酸乙酯提取液轉(zhuǎn)入到充分干燥過(guò)的反應(yīng)罐中，攪拌下減壓蒸除乙酸乙配，加熱溫度控制在50以下，乙酸乙酯蒸汽溫度為40左右。至無(wú)乙酸乙酯蒸出以后，繼續(xù)加熱保溫50以下約30分鐘，以使乙酸乙酯全部除凈。降溫至40左右，加入無(wú)水乙睛攪拌30分鐘?？刂埔簻貫?842

17、，滴加二環(huán)己基胺(經(jīng)重新蒸餾)調(diào)節(jié)溶液的pH值至70。停止加熱，自然降溫到室溫，再通入冰鹽水冷卻到10以下，停止攪拌，保持此溫度放置8小時(shí)。抽濾析出的結(jié)晶，將濾液吸凈，以最大限度地除去2(R)體的二環(huán)己基胺鹽。將濾干的2(S)體二環(huán)己基胺鹽晶體的粗品轉(zhuǎn)入重結(jié)晶罐，加入計(jì)量的干燥乙脂，攪拌下加熱回流30分鐘，自然冷卻到室溫后，再以冰鹽水冷卻到10以下，保持此溫度8小時(shí)。抽濾，用少量冷卻到10以下的無(wú)水乙氰洗滌。產(chǎn)物經(jīng)干燥后測(cè)定其熔點(diǎn)相比旋度，合格者宜接用于下步反應(yīng)。不合格品經(jīng)過(guò)充分干燥的異丙醇加熱回流30分鐘(異丙醇的用量需視產(chǎn)品的質(zhì)量而定)，攪拌下自然冷卻降溫至室溫，再以冰鹽水冷卻到10以下保

18、持6小時(shí)。抽濾、干燥后，復(fù)測(cè)其熔點(diǎn)和比旋光度，合格者交下一崗位，不合格者重復(fù)以上重結(jié)晶操作直至產(chǎn)品合格為止。 （五）、13乙酰硫基2(S)甲基丙?；鵏脯氨酸的制備（一）工藝原理： l（3乙酰琉基2(S)甲基內(nèi)?；㎜脯氨酸二環(huán)己基胺鹽是有機(jī)酸的胺鹽，呈近中性。向其水溶液中加入適量的無(wú)機(jī)酸，與二環(huán)己基胺成鹽，使l（3乙酞巰基2(S)甲基丙酰基L脯氨酸游離出來(lái)。常用的無(wú)機(jī)酸，如硫酸、鹽酸、磷酸等，可用于這一游離反應(yīng)，但由于酸性較強(qiáng)，使13乙酰琉基2(S)甲基丙?；鵏脯氨酸的穩(wěn)定性受到影響故反應(yīng)通常需要在低溫下進(jìn)行，操作不夠方便。選用酸式鹽硫酸氫鉀替代無(wú)機(jī)酸，利用其硫酸氫根的園性與二環(huán)己基胺成鹽，1

19、（3乙酰巰基2(S)甲基丙?；鵏脯氨酸游離出來(lái)。由于采用上述方法得到的13乙酰琉基2(5)甲基丙?；眻@比較粘稠，過(guò)濾效果不夠理想，同時(shí)l3乙酞琉基2(5)甲基丙?；鵏脯氨酸在水中有一定的溶解度，因此需加入乙酸乙酯反復(fù)提取，直至水層經(jīng)薄層層析檢查確認(rèn)無(wú)游離的l（3乙酰琉基2(S)甲基丙?；㎜脯氨園后，方可停止萃取，以減少產(chǎn)品的損失。 l（3乙酰琉基2(S)甲基丙?；㎜脯氨酸二環(huán)己基胺鹽與硫酸氫鉀的摩爾比為1：2。1（3乙酰筑基2(S)甲基丙?；鵯脯氨酸二環(huán)己基胺鹽、硫酸氫鉀、水和乙酸乙酯的重量配比為1：0621：77：91(折純)：（二）工藝過(guò)程：將計(jì)算量水的l3抽入游離罐，攪拌下將1（

20、3乙酰琉基2(S)甲基丙?；㎜脯氨酸二環(huán)己基胺鹽加入罐中。在不銹鋼桶內(nèi)加計(jì)量的硫酸氫鉀，再將余下的23的計(jì)量水加入，攪拌使固體全部溶解。當(dāng)游離罐內(nèi)原料混合均勻后，快速將硫酸氫鉀水溶液加入，隨后抽入計(jì)量的乙酸乙酪，室溫下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)液轉(zhuǎn)入提取罐中，分出水層，酪層轉(zhuǎn)移到儲(chǔ)罐。水層抽回提取罐，用乙酸乙酪反復(fù)提取5次，每次攪拌5分鐘，靜置分層30分鐘。合并酯層于儲(chǔ)罐中，加入無(wú)水硫酸鈉干燥6小時(shí)。六、卡托普利的制備（一）工藝原理： 13乙酰巰基2(S)甲基丙?；鵏脯氨園經(jīng)水解除去巰基的保護(hù)基乙?；憧芍频媚繕?biāo)化合物卡托普利。水解反應(yīng)的條件對(duì)產(chǎn)品的收率和質(zhì)量有著明顯的影響。使用氫氧化鈉或碳酸鈉等強(qiáng)

21、堿水溶液進(jìn)行水解，在脫除乙?；耐瑫r(shí)，往往還可導(dǎo)致分子內(nèi)酰胺鍵的斷裂，引起一系列的副反應(yīng)，使產(chǎn)品的收率降低，質(zhì)量也明顯下降。 以5mol/L的氨水替代強(qiáng)堿水溶液，可選擇性地切斷CS鍵，而不影響CN鍵，形成13疏基2(S)甲基丙?；鵌6脯氨酸的銨鹽。再經(jīng)過(guò)鹽酸酸化，得到13琉基2(S)甲基丙?；鵏脯氨酸，即卡托普利。在氨解的過(guò)程中，硫基不斷生成，由于琉基在空氣中極易被氧化而形成二硫鍵化合物，反應(yīng)物應(yīng)與空氣隔離，同時(shí)在反應(yīng)體系中加入鋅粉作為還原劑以防止氧化的發(fā)生。在使用濃鹽酸中和時(shí)，滴加速度不能過(guò)快，否則會(huì)因局部酸性過(guò)強(qiáng)或溫度升高發(fā)生水解等副反應(yīng)。 在此步反應(yīng)中，原料l3乙酰琉基2(S)甲基丙?；?/p>

22、L脯氨酸未經(jīng)純化直接使用，上步原料13乙酰琉基2(5)甲基丙酞基L脯氨酸二環(huán)己基胺鹽與5moyL氨水、乙酸乙酯的重量配比為1；4382；19852。鋅粉的用量通常為13乙酰琉基2(S)甲基丙?；鵏脯氨酸二環(huán)己基胺鹽投料量的5左右(重量百分?jǐn)?shù))。（二）工藝過(guò)程 將干燥好的游離反應(yīng)提取液抽濾到氨解罐中，干燥劑以適量的無(wú)水乙酸乙酪洗滌23次，洗滌液轉(zhuǎn)入氨解罐。開(kāi)動(dòng)水泵減壓，攪拌下控溫在50以下蒸出乙酸乙酪，當(dāng)無(wú)酯流出時(shí)，再將濃縮液保溫?cái)嚢?0分鐘，以使乙酸乙酯徹底除去。濃縮完畢，將內(nèi)溫降到室溫。將稱量好的氨水加入反應(yīng)罐中，隨后立即加入鋅粉，蓋緊反應(yīng)罐，攪拌10分鐘后，室溫放置4小時(shí)。將反應(yīng)液的溫度降

23、至10以下，在攪拌下緩緩滴加濃鹽酸，調(diào)節(jié)到pH 2，保持此溫度放置40分鐘。將反應(yīng)液轉(zhuǎn)入提取罐，再將計(jì)量乙酸乙酯分五次加入反應(yīng)液中提取產(chǎn)物攪拌時(shí)間為10分鐘，靜置時(shí)間為20分鐘分出酯層。合并乙酸乙酯提取液，加入元水硫酸鈉干燥6小時(shí)。將干燥好的乙酸乙酪提取液抽回氨解罐(事前必須徹底洗凈并干燥)。開(kāi)動(dòng)水泵減壓，控制液溫在50以下在攪拌下蒸出乙酸乙酯，當(dāng)無(wú)乙酸乙酯流出時(shí)，再將濃縮液保溫?cái)嚢?0分鐘。濃縮完畢，稍冷卻后解除真空，盡快將油狀濃縮物轉(zhuǎn)入不銹鋼桶中，用4倍于原料重量的乙酸乙酪洗滌反應(yīng)罐并加入不銹鋼桶中立即密閉不銹鋼桶，在5左右冷凍至結(jié)晶完全析出。抽濾，將結(jié)晶用乙酸乙酯洗滌兩次。晶體濾干后，轉(zhuǎn)

24、入真空干燥箱減壓下于50左右干燥2小時(shí)。按照藥典的要求檢驗(yàn)成品的質(zhì)量，合格者為卡托普利成品，故人塑料袋中密封避光保存；不合格者則以干燥的乙酸乙酪重結(jié)晶至合格為止。五 原輔材料的制備及三廢處理綜合應(yīng)用一、原料硫代乙酸的制備（一）工藝原理 在卡托普利的生產(chǎn)工藝中，硫代乙酸是重要的起始原料，它可以通過(guò)硫化氫與乙酸酐反應(yīng)制得。硫化氫通?？梢杂闪畠r(jià)易得的硫化亞鐵出發(fā)與兩摩爾的鹽酸反應(yīng)來(lái)制備，還可以采用硫鐵礦(Fe3S4)。市售的硫化亞鐵往往其含量為70左右，有約30的氧化鐵等各種雜質(zhì)。由于部分雜質(zhì)可與鹽酸反應(yīng)而消耗鹽酸，在實(shí)際生產(chǎn)中，硫化亞鐵(經(jīng)折純)和鹽酸小氯化氫的滓爾比為1：3。根據(jù)同離子效應(yīng)原理，

25、氯化氫的過(guò)量，有利于降低硫化氫在反應(yīng)液中的溶解度，使硫化氫更易逸出。氯化氫在水中的溶解度明顯高于硫化氫，鹽酸稍稍過(guò)量并不會(huì)導(dǎo)致氯化氫的放出。在濃鹽酸與硫化亞鐵的反應(yīng)過(guò)程中，溫度應(yīng)保持在45Y左右。溫度過(guò)低則反應(yīng)速度慢，且硫化氫不易逸出；溫度過(guò)高，水分大量揮發(fā)，影響下面的反應(yīng)。在通入硫化反應(yīng)罐之前，硫化氫必須經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的干燥。在乙酸酐與硫化氫的反應(yīng)中，加入一定量的毗暖作為催化劑可縮短反應(yīng)時(shí)間并提高反應(yīng)收率。砒啶可與乙酸酐形成N乙酰砒啶鎓離子，降低了羰基碳原子的電荷密度，使它更易受到親核試劑峨HS-的進(jìn)攻.由于硫化氫并不能完全被吸收利用，故需要使用過(guò)量的硫化亞鐵，乙酸酐與硫化亞鐵的摩爾比為1：2。此

26、反應(yīng)的溫度以50左右為宜。產(chǎn)物的純化過(guò)程包括減壓蒸餾制得粗品和常壓蒸餾制備精品兩個(gè)步驟.。（二）工藝過(guò)程 將計(jì)量的水和硫化亞鐵加人硫化氫發(fā)生罐中，與此同時(shí)，將計(jì)算量的乙酸酐和砒啶加入到硫化反應(yīng)罐中，兩個(gè)反應(yīng)液分別攪拌加熱到45。向硫化氫發(fā)生罐中滴加濃鹽酸，硫化氫放出，經(jīng)過(guò)無(wú)水氯化鈣干燥后，通入硫化罐反應(yīng)液中?？刂频渭訚恹}酸的速度，保持液溫為45左右，約34小時(shí)加畢，然后再保溫?cái)嚢?小時(shí)。通氣完畢，將溶液降溫到20左右。在通人硫化氫的過(guò)程中，硫化反應(yīng)液的溫度需控制在5055，同時(shí)低速攪拌，以促進(jìn)硫化氫的吸收。通硫化氫結(jié)束后，再控溫50攪拌反應(yīng)1小時(shí)。 開(kāi)啟水泵將反應(yīng)罐的真空調(diào)到0.0650.07

27、0MPa，液溫控制在90以下，收集70以下的餾分為硫代乙酸的粗產(chǎn)物。將硫代乙酸粗品轉(zhuǎn)入精餾罐中，常壓下控制液溫為95105，調(diào)節(jié)適當(dāng)?shù)幕亓鞅龋占?096的餾分，為硫代乙酸的精餾產(chǎn)品，含硫代乙酸的量為75以上，直接用于3乙酰巰基2甲基丙酸的制備。二、綜合利用與“三廢”治理 在以硫代乙酸為原料制備卡托普利的工藝過(guò)程中，產(chǎn)生了多種副產(chǎn)物和“三廢”，需要進(jìn)行綜合利用和“三廢”治理。本節(jié)僅選擇幾個(gè)重要項(xiàng)目作簡(jiǎn)單介紹。(一) 原料硫代乙酸制備過(guò)程中的“三廢”治理 在原料硫代乙酸的制備工藝過(guò)程中，主要有廢氣硫化氫、廢液硫化氫發(fā)生反應(yīng)殘液和硫代乙酸蒸餾殘液等產(chǎn)生，需要加以治理。 硫化氫是有惡臭的無(wú)色氣體，在

28、水中溶解度不大，所形成的硫氫酸是弱酸，具有較強(qiáng)的還原性。在空氣中含有0.1的硫化氫使可使人頭痛、眩暈，大量吸入會(huì)造成昏迷或死亡。在制備硫代乙酸的過(guò)程中，需嚴(yán)格檢杏硫化氫發(fā)生、干燥和吸收各反應(yīng)罐和管路、閥門，防止硫化氫泄露，如發(fā)現(xiàn)泄露，必須及時(shí)修理。硫化反應(yīng)罐排出的尾氣含有一定量的硫化氫，必須使用20的氫氧化鈉水溶液吸收兩次后方可對(duì)空排放。 硫化氫發(fā)生反應(yīng)殘液是含有氯化氫、硫化氫等揮發(fā)性無(wú)機(jī)酸和硫化亞鐵、氯化亞鐵等鐵鹽的水溶液，呈強(qiáng)酸性，并有少量固體不溶物懸浮其中，具有強(qiáng)烈的刺激氣味和腐蝕性。在反應(yīng)結(jié)束后，冷卻攪拌下加人20的氫氧化鈉溶液中和至pH 7后，加大量水稀釋后排放。 硫代乙酸減壓蒸餾和

29、常壓蒸餾的殘液中，主要含有乙酸、乙酸酐和少量硫代乙酸等酸性有機(jī)物。蒸餾操作結(jié)束后，先將殘液降溫到30以下，再加入氫氧化鈉水溶液攪拌，待中和到pH 7后作為污水徘放。(二) 3乙酸巰基2甲基丙酸制備過(guò)程中的“三廢”治理在3乙酰巰基2甲基丙酸蒸餾過(guò)程中，有低沸點(diǎn)餾分產(chǎn)生，其中主要含有過(guò)量的硫代乙酸和雜質(zhì)乙酸，直接用于制備硫代乙酸的常壓蒸餾操作中，回收硫代乙酸。（三）3乙酰巰基2甲基丙酸氯制備過(guò)程中的“三廢”治理 3乙酰巰基2甲基丙酰氯的制備是通過(guò)3乙酰琉基2甲基丙酸的氯化反應(yīng)完成的，所使用的氯化劑是二氯亞硯。二氯亞礬具有強(qiáng)烈的刺激氣味，易與空氣中的水分反應(yīng)分解為氯化氫和二氧化硫，表現(xiàn)出一定的腐蝕性

30、，在操作過(guò)程中必須嚴(yán)防泄露，并防止與水接觸，以免發(fā)生爆炸。在氯化反應(yīng)中有大量氯化氫和二氧化硫尾氣生成，需經(jīng)過(guò)氯化鈣干燥后以20的氫氧化鈉水溶液吸收兩次，方可徘空。 在蒸餾過(guò)程中，首先是低真空回收過(guò)量的二氯亞砜，蒸餾層氣中含有氯化氫、二氧化硫和少量二氯亞硯，必須經(jīng)過(guò)20的氫氧化鑰水溶液吸收后再排放。在高真空蒸餾的過(guò)程中，有低沸點(diǎn)餾分和少量蒸餾殘液出現(xiàn)，將兩者合并，加入下批蒸餾液中再次蒸蒸餾 ，待蒸餾殘液積累到一定量時(shí)，加入大量水稀釋后排放。（四) 1（3乙酰巰基2(S)甲基丙酰基)L脯氨酸與l(3乙酰巰基2（R)甲基丙?；?L脯氨酸混合物制備過(guò)程中的“三廢”治理在1(3乙酰巰基2(S)甲基丙?；?/p>

31、)L脯氦酸與1（3乙酰巰基2(R)甲基丙?；?L脯氨酸混合物制備過(guò)程所產(chǎn)生的主要廢棄物是乙酸乙酯提取后所余水層、乙酸乙酯層洗滌液和乙酸乙酯層的干燥劑無(wú)水硫酸鈉。乙酸乙酯提取后所余的水層中主要含有氯化鈉等無(wú)機(jī)鹽、3乙酰巰基2甲基丙酰氯水解得到的有機(jī)酸鹽、少量的L脯氨酸和鹽酸以及殘余的乙酸乙酯，整個(gè)水溶液呈酸性。乙酸乙酪層洗滌液是氯化鈉水溶液，其中含有乙酸乙酯有機(jī)物。將乙酸乙酪提取后所余水層、乙酸乙酯層洗滌液和乙酸乙酪層的干燥劑無(wú)水硫酸鈉合并，加入堿液中和到PH7左右，再經(jīng)過(guò)生物氧化分解其中的有機(jī)物后，方可排放。(五) 13乙酰巰基2（S）甲基丙?；鵏脯氨酸二環(huán)己基胺鹽制備過(guò)程中的“三廢”處理 1

32、3乙酰疏基2(S)甲基丙?；鵏脯氨酸二環(huán)己基胺鹽在乙氰中的溶解度遠(yuǎn)低于2(R)體胺鹽的溶解度，低溫下可結(jié)晶析出，經(jīng)過(guò)過(guò)濾得到2(S)體胺鹽晶體。在結(jié)晶母液中，主要含有2(R)體胺鹽、少量的2(S)體胺鹽及其他雜質(zhì)。 對(duì)結(jié)晶母液減壓蒸餾回收乙脂，經(jīng)充分干燥后可重復(fù)使用。減壓蒸餾的殘余物為略顯粘稠的固體，其主要成分是13乙酰琉基2(R)甲基丙?；鵏脯氨酸二環(huán)己基胺鹽，同時(shí)還有二環(huán)己基胺、2(S)體胺盆和其他雜質(zhì)。將減壓蒸餾的殘余物與少量的水混合，攪拌下加入20的氫氧化鈉水溶液，調(diào)至PHl2，加熱到50攝氏度，攪拌反應(yīng)1小時(shí)，反應(yīng)過(guò)程中適當(dāng)補(bǔ)加氫氧化鈉溶液保持PH值在12左右。降至室溫，加入環(huán)己烷攪

33、拌萃取水層三次，合并有機(jī)層，加入無(wú)水硫酸鎂干燥過(guò)夜，常壓蒸出環(huán)己烷后，殘余物經(jīng)KoH干燥后，減壓蒸餾回收二環(huán)己基膚，可重復(fù)使用。剩余的水層經(jīng)過(guò)過(guò)濾除去固體雜質(zhì)，于pHl2以上加熱回流4小時(shí)水解碳氮鍵，得L脯氨酸的鈉鹽。冷卻至室溫后加入鹽酸中和到pH6.3，過(guò)濾得到析出的L脯氨酸粗品，濾液調(diào)到中性后排放。將L脯氨酸粗品與少量水混合進(jìn)行重結(jié)晶，經(jīng)活性炭脫色后，冷卻后得L脯氨酸結(jié)晶，干燥后可重復(fù)使用。重結(jié)晶母液中仍含有L脯氨酸，可反復(fù)用作重結(jié)晶溶劑數(shù)次，至雜質(zhì)含量較高而影響重結(jié)晶產(chǎn)物的質(zhì)量時(shí)，經(jīng)生物氧化后可直接排放。 為保證2(S)體胺鹽晶的純度，需將2(S)體胺鹽粗品用無(wú)水乙醇重結(jié)晶精制，重結(jié)晶母液可在下次反應(yīng)中替代乙脂用于溶解2(S)體和2(R)體的混合物。所得產(chǎn)物若熔點(diǎn)或比旋度不合格，可用無(wú)水異丙醇重結(jié)晶，精制重結(jié)晶母液經(jīng)蒸餾可回收異丙醇套用。(六) 1（3乙酚笛基2（S)甲基丙?；㎜脯氨酸制備過(guò)程中“三廢”治理 在1（