西布曲明的合成改進

1、    西布曲明的合成改進        摘要報道5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑西布曲明(sibutramine)合成方法的改進.關鍵詞肥胖癥；西布曲明；合成改進An Improvement on Synthesis of SibutramineShen JingShan HuijunWu Song（Institute of Materia Medica,Peking Union Medical College,Chinese Academy of Medical Sc

2、iences,Beijing 100050）AbstractThe 5-hydroxytryptamine and noradrenaline reuptake inhibitorsibutramine was synthesized by an improved route.This route optimized the synthetic process,the total yield was 48%.Key wordsobesity;sibutramine;improvement on synthesis西布曲明(sibutramine)是Knoll公司于1997年上市的一種5-羥色胺

3、和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，臨床上用于肥胖癥的治療.其化學名為N-1-1-(4-氯苯基)環(huán)丁基-3-甲基丁基-N,N-二甲胺一水合物鹽酸鹽.該化合物的合成文獻1已有報道.作者在參考文獻的基礎上，簡化了合成工藝，省去了若干不必要的操作步驟，從而既降低了成本又提高了收率（總收率：48% ，比文獻法總收率提高了9%）.合成路線見1.文獻1中，化合物（2），（3）均需在接近真空的條件下減壓蒸餾得到純品.試驗表明，用其粗品直接投入下步反應并未影響終產物的純度與質量，反因簡化了操作而使收率提高.該文獻還要求在合成化合物(2)的Grignard反應中通氮氣保護.經試驗，通不通氮氣對此反應并無顯著影響，故本文

4、中Grignard反應略去了氮氣保護步驟.此外，在終產物的成鹽反應中，不需加文獻所載的乙二醇二甲醚.使游離堿與鹽酸溶液共熱即析出結晶.Fig.1The route of synthesis1實驗部分元素分析用意大利Carlo Erba 1106型元素分析儀測定，105干燥.1H-NMR用AM-300型超導核磁共振儀(Bruker公司)測定，DMSO-d61收率：74%）.1.21-1-(4-氯苯基)環(huán)丁基-3-甲基丁胺(2)的制備將1-(4-氯苯基)環(huán)丁腈(1)50 g(0.26 mol)溶于180 mL干燥甲苯中，將此溶液滴入異丁基溴化鎂溶液中異丁基溴63.3 g(0.462 mol)、鎂粉

5、9.6 g(0.395 mol)、無水乙醚180 mL.滴加時乙醚通過蒸餾除去，蒸餾速度與滴加速度大致相等.滴畢，乙醚亦蒸除，內溫升至于90時停止蒸餾.混合物在90攪拌18 h.稍冷卻，將反應物加到30 g(0.79 mol)熱硼氫化鈉/1000 mL異丙醇的懸浮液中，得到的混合物加熱回流6 h ，室溫放置18 h后蒸干溶劑.殘余物加1000 mL水混勻，放置30 min,乙酸乙酯提取(300 mL×3).酯層水洗(200 mL×2)，無水硫酸鎂干燥.蒸干溶劑，得淡黃色油狀物(2)65.0 g,粗品收率：99%（文獻1收率：76%）.1.3N-1-1-(4-氯苯基)環(huán)丁基-

6、3-甲基丁基-N,N-二甲胺(3)的制備 慢慢將190 mL甲酸加到攪拌下、冰浴冷卻的63 g(0.25 mol)化合物(2)中,然后加38 mL甲醛溶液(37%40%)，于9095加熱1 h后再加38 mL甲醛溶液，于9095繼續(xù)加熱19 h .反應物冷至室溫后滴入400 g冰與270 mL氫氧化鈉(16 mol/L)溶液的混合物中,乙醚提取(200 mL×4),醚層用飽和氯化鈉溶液洗滌(80 mL×2)并水洗(80 mL×2),無水硫酸鎂干燥.蒸干乙醚，得棕紅色油(3)69.1 g，粗品收率：98.7%（文獻1收率：84%）.1.4N-1-1-(4-氯苯基)環(huán)

7、丁基-3-甲基丁基-N,N-二甲胺一水合鹽酸鹽(4)的合成將65 g化合物(3)與65 mL濃鹽酸(5 mol/L)的混合物加熱，析出沉淀.于4靜置3 h，過濾,乙酸乙酯洗滌，室溫真空干燥，得白色結晶(4)54.4 g,mp 193194,收率：70.0%.(總收率：48%).(文獻1mp 191192,總收率：39%).其結構經元素分析、1H-NMR及IR確證.元素分析C17H26ClN*HCl，計算值(%):C 64.55,H 8.59,N 4.43,Cl 22.42;實測值(%):C 64.29,H 8.40,N 4.40,Cl 22.27.1H-NMR :0.95dd,6H,CH(CH

8、3)2,1.35dd,2H,CH2CH(CH)3,1.61.8(m,2H,CH2),1.85m,1H,CH(CH3)2,2.02(s,3H,NCH3),2.30(m,2H,CH2),2.59(m,2H,CH2),2.78(s,3H,NCH3),3.75(t,1H,CHBuN),7.427.60(m,4H,ArH),9.45(br,1H,NH+)文獻11H-NMR 360 MHz:0.99overlapping dd,6H,CH(CH3)2,1.36overlapping dd,2H,CH2CH(CH)3,1.65(m,1H,CH),1.80(m,1H,CH),1.90m,1H,CH(CH3)2

9、,2.07(d,3H,NCH3),2.252.35(m,2H,CH2),2.62.75(m,2H,CH2),2.79(d,3H,NCH3),3.79(t,1H,CHBuN),7.46(m,2H,ArH),7.49(m,2H,ArH),9.89.95(br,1H,NH+);IR cm-1：2962 and 2862(CH3,CH2 and CH stretch),2702(NH stretch),1493(aromatic CC stretch),1471(isobutyl CH2 stretch),1406(NCH3 bend),1369(isobutyl CH3 bend),1093(p-s

10、ubstituted aromatic),1011(aromatic CH in plane bend),834 and 823(aromatic CH out of plane bend).文獻1 IR cm-1：2963 and 2866(CH3,CH2 and CH stretch),2700(NH stretch),1492(aromatic CC stretch),1483 and 1474(isobutyl CH3 bend and CH2 scissor),1428 and 1407(NCH3 bend),1395 and 1370(isobutyl CH3 bend),1092(P-substituted aromatic),1011(aromatic CH in plane bend),834 and 823(aromatic CH out of plane bend).申靜（現址：海南醫(yī)學院，?？?570102）單慧軍（中國醫(yī)學科學院 中國協(xié)和醫(yī)科大學藥物研究所開發(fā)室，北京 100050）吳松（中國醫(yī)學科學院 中國協(xié)和醫(yī)科大學藥物研究所開發(fā)室，北京 100050）參考文獻1，Jeffery JE,Kerrigan F,Miller TK,et al.Synthesis