抑郁癥經(jīng)顱磁治療的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)

1、經(jīng)顱磁治療抑郁癥的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)機(jī)制朱俊娟內(nèi)容研究目的研究方法結(jié)果結(jié)論討論研究背景盡管經(jīng)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)（DLPFC）部位的rTMS治療已用來(lái)治療抑郁癥，但其作用機(jī)制尚不明確。抑郁癥存在額頂葉中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)（CEN）和內(nèi)側(cè)前額葉默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的異常（DMN）。-直接作用：刺激部位下皮層組織的神經(jīng)元去極化-重復(fù)TMS對(duì)神經(jīng)功能可產(chǎn)生更持久的影響，涉及N-甲基-D-天冬氨酸受體信號(hào)傳導(dǎo)，可增強(qiáng)神經(jīng)可塑性-除局部作用外，對(duì)左側(cè)DLPFC的TMS刺激也調(diào)節(jié)更遠(yuǎn)部位腦區(qū)的功能-TMS可能通過(guò)調(diào)節(jié)刺激部位及其下游突觸的連接強(qiáng)度，改善皮質(zhì)腦網(wǎng)絡(luò)的功能連接，起到改抗抑郁作用。TMS是治療抑郁癥的一個(gè)有效工具，包括對(duì)藥物治療

2、反應(yīng)較差的難治性抑郁癥對(duì)于藥物療效不佳和/或不能耐受藥物副反應(yīng)的患者來(lái)說(shuō)，TMS是一個(gè)很好的選擇。近年來(lái)的Meta分析研究發(fā)現(xiàn)TMS治療抑郁癥的效應(yīng)值為0.390.55。默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)（DMN）人腦內(nèi)部存在在空間和時(shí)間上相互分離且有自發(fā)神經(jīng)活動(dòng)的功能網(wǎng)絡(luò)，包括默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)及中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)DMN確切功能尚不明確，可能與思考、對(duì)周圍環(huán)境及自省狀態(tài)的監(jiān)測(cè)及情景記憶的提取等有關(guān)DMN主要包括內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)、后扣帶回、以及后頂葉皮質(zhì)的多個(gè)（主要是內(nèi)側(cè)）區(qū)域。抑郁狀態(tài)時(shí)，DMN的活性改變與膝下扣帶皮質(zhì)及其他邊緣區(qū)域活性變化有關(guān)。中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)（CEN）CEN在調(diào)節(jié)注意、工作記憶及決策決定上上起重要作用。包括背外側(cè)前額葉

3、皮質(zhì)和后頂葉皮質(zhì)的多個(gè)（大多為側(cè)向）的區(qū)域。DMN和CEN兩個(gè)網(wǎng)絡(luò)間有著密切的關(guān)系。在某些情況下，兩者活性呈反相關(guān)性。在DLPFC相關(guān)的認(rèn)知控制任務(wù)中，DMN活性被抑制。TMS刺激對(duì)DLPFC活性的影響與fMRI 下DLPFC-DMN間功能連接的變化同時(shí)發(fā)生早期TMS治療抑郁癥主要在左側(cè)DLPFC，因在抑郁癥時(shí)這一區(qū)域功能減弱；而膝下前扣帶回（sgACC）等默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)區(qū)域功能活動(dòng)增強(qiáng)。TMS對(duì)DMN及CEN這兩個(gè)網(wǎng)絡(luò)功能連接的影響尚未知。研究目的研究假設(shè)：1)TMS通過(guò)改善CEN和DMN兩個(gè)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)及網(wǎng)絡(luò)間的異常功能連接模式，起到緩解抑郁的效果；2)治療前異常的功能連接模式可作為治療后療效判斷的預(yù)

4、測(cè)因素。通過(guò)健康對(duì)照隊(duì)列研究，評(píng)估TMS治療對(duì)CEN和DMN網(wǎng)絡(luò)活性的影響及其與治療反應(yīng)的關(guān)系。方法研究對(duì)象入組標(biāo)準(zhǔn)，符合DSM-IV修訂版：重性抑郁發(fā)作(MDD)診斷標(biāo)準(zhǔn)雙相障礙II抑郁發(fā)作診斷標(biāo)準(zhǔn)難治性抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)*排除雙相I型躁狂發(fā)作，及其他精神病性發(fā)作排除標(biāo)準(zhǔn)：排除幽閉恐懼癥史，癲癇史或其他神經(jīng)障礙史，引起意識(shí)喪失的頭部外傷，金屬植入物，心臟起搏器，宮內(nèi)避孕器或支架，目前懷孕或處于哺乳期共入組門(mén)診患者17例（平均年齡42.317.3歲，男性占18%）,35例健康對(duì)照（平均年齡3616歲，男性占34% ）兩組在年齡、性別方面無(wú)顯著性差異所有被試入組前均簽署知情同意書(shū)方法TMS治療模式刺

5、激頻率：10Hz刺激部位：左DLPFC每次治療時(shí)間：37.5min（脈沖3000,30s一個(gè)工作周期，持續(xù)4s，停26s）次數(shù)：25次，為期五周在基線治療前及治療完成后的13天內(nèi)使用HAMD24量表進(jìn)行評(píng)定。TMS治療強(qiáng)度及HAMD減分率變化方法磁共振數(shù)據(jù)采集機(jī)器：3.0T 磁共振機(jī)，GE公司患者在治療前（平均在治療前2.82.1天）及治療后（1.41.3天）各進(jìn)行掃描一次，健康對(duì)照僅掃描一次。掃描序列參數(shù)：靜息態(tài)序列：FOV=240mm,TR=2s，TE=40ms,matrix=64x64, 掃描層數(shù)28層。T1加權(quán)結(jié)構(gòu)掃描：三維磁化準(zhǔn)備快速梯度回波成像(MP-RAGE ) FOV=256m

6、m, matrix=256x256.方法磁共振數(shù)據(jù)分析預(yù)處理：包括頭動(dòng)校正，空間平滑，時(shí)間濾波，去線性漂移，去除白質(zhì)時(shí)間序列信號(hào)、腦脊液等干擾信號(hào)等 -1例患者由于偽影信號(hào)丟失被排除。功能連接分析采用種子相關(guān)分析法：左DLPFC，sgACC感興趣區(qū)(ROI)：DMN，CEN網(wǎng)絡(luò)內(nèi)功能連接圖：DLPFC:CEN；sgACC:DMN網(wǎng)絡(luò)間功能連接圖：DLPFC:DMN；sgACC:CEN方法統(tǒng)計(jì)學(xué)方法協(xié)方差分析：比較患者與對(duì)照組的功能連接的差異，將年齡、性別、頭動(dòng)作為協(xié)變量重復(fù)測(cè)量方差分析：分析TMS對(duì)功能連接的作用根據(jù)治療前后HAMD減分率及基線功能連接圖中位數(shù)值將患者分成兩組，用來(lái)確定基線功能

7、連接圖是否可作為療效預(yù)測(cè)因子。雙樣本T檢驗(yàn)經(jīng)多重校正檢驗(yàn)，設(shè)定P值0.01結(jié) 果人口學(xué)特征本研究共入組17例難治性抑郁癥患者，均完成5周的rTMS治療病例組與對(duì)照組在年齡，性別，或fMRI頭動(dòng)變化上均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異治療前后病例組fMRI掃描頭動(dòng)變化無(wú)顯著差異。TMS對(duì)抑郁癥療效TMS治療前后比較，患者HAMD減分率獲得平均9.1%的改善（SD=7.5, t =4.92, p =0.0002 ）根據(jù)HAMD減分率變化，分成對(duì)治療有顯著療效的患者組與無(wú)明顯療效的患者組，兩組在年齡、性別、基線HAMD值、刺激強(qiáng)度、抗抑郁藥治療失敗次數(shù)等方面無(wú)顯著性差異。TMS對(duì)CEN功能連接的作用(一)TMS對(duì)CEN

8、功能連接的作用(二)TMS對(duì)DMN功能連接的作用(一)TMS對(duì)DMN功能連接的作用(二)TMS對(duì)CEN與DMN間功能連接的作用sgACC與CEN功能連接：治療前sgACC與尾狀核，雙側(cè)后頂葉區(qū)域的功能連接顯著增強(qiáng)，經(jīng)治療后未得到明顯改善TMS對(duì)CEN與DMN間功能連接的作用sgACC與CEN功能連接：經(jīng)治療后異常增強(qiáng)的功能連接未得到明顯改善TMS對(duì)CEN與DMN間功能連接的作用DLPFC與DMN間功能連接：sgACC預(yù)測(cè)TMS的抗抑郁療效根據(jù)HAMD減分率中位數(shù)將患者分為對(duì)TMS治療反應(yīng)強(qiáng)的治療組及反應(yīng)弱的治療組 TMS治療反應(yīng)與DLPFC和CEN或DMN網(wǎng)絡(luò)間的功能連接無(wú)相關(guān)性sgACC與雙

9、側(cè)前額葉及后頂葉的功能連接越強(qiáng)，其治療后癥狀改善越明顯（在控制了年齡，性別，抑郁嚴(yán)重程度，抗抑郁藥治療失敗史等臨床變量之后）基線sgACC功能連接強(qiáng)度及其與多個(gè)DMN和CEN區(qū)域的連接強(qiáng)度活性可作為T(mén)MS療效預(yù)測(cè)的獨(dú)立因子。sgACC預(yù)測(cè)TMS的抗抑郁療效sgACC預(yù)測(cè)TMS的抗抑郁療效結(jié)論首次通過(guò)治療前后靜息態(tài)fMRI掃描來(lái)評(píng)估左DLPFC部位的TMS治療對(duì)抑郁癥患者功能連接網(wǎng)絡(luò)影響的研究。TMS選擇性地調(diào)節(jié)CEN和DMN內(nèi)部及兩者相互間的功能連接，基線sgACC功能連接強(qiáng)度可預(yù)測(cè)TMS治療反應(yīng)。TMS對(duì)膝下扣帶回功能連接的調(diào)節(jié)，可能是其抗抑郁作用的一個(gè)重要機(jī)制。討論基線時(shí)DMN內(nèi)存在膝下扣

10、帶回連接活性的顯著增強(qiáng)，與既往在sgACC及DMN其他腦區(qū)結(jié)構(gòu)形態(tài)學(xué)、腦組織葡萄糖代謝、神經(jīng)元活性差異等方面研究的結(jié)果一致。既往關(guān)于抑郁癥靜息態(tài)fMRI的研究也顯示DMN功能連接增強(qiáng)。DMN功能連接的異常與自我反省力及情緒調(diào)節(jié)缺陷有關(guān)。討論本研究發(fā)現(xiàn)CEN功能連接活性降低，其病理機(jī)制目前尚不明確。CEN功能連接的改變導(dǎo)致記憶及注意缺損，引起抑郁障礙的相關(guān)認(rèn)知障礙癥狀。既往研究發(fā)現(xiàn)，將健康志愿者暴露于慢性應(yīng)激中，會(huì)產(chǎn)生與上述記憶認(rèn)知缺損相似的結(jié)果，但在應(yīng)激研究中，只要撤除應(yīng)急源，這種缺損便是可逆的。CEN這種功能連接的異常表明抑郁癥存在易復(fù)發(fā)的獨(dú)立心境狀態(tài)罹患因素。這一假設(shè)尚需通過(guò)大樣本隊(duì)列縱向

11、跟蹤研究來(lái)驗(yàn)證。討論本研究結(jié)果有助于理解TMS可能的抗抑郁作用機(jī)制：結(jié)果證實(shí)研究假設(shè)TMS參與調(diào)節(jié)皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)功能連接。顯示TMS作用的神經(jīng)解剖特異性：對(duì)DMN功能連接增強(qiáng)有改善作用，卻對(duì)CEN功能連接降低無(wú)效果。l高頻TMS可提高刺激部位的皮層興奮性，通過(guò)長(zhǎng)時(shí)程多次刺激可調(diào)節(jié)突觸強(qiáng)度。lPET及EEG研究表明TMS可調(diào)節(jié)較遠(yuǎn)程皮質(zhì)部位活性，如前額葉內(nèi)側(cè)皮質(zhì)，在左DLPFC刺激下的DMN其他靶區(qū)域。lTMS可通過(guò)對(duì)刺激部位的直接作用及其對(duì)周圍區(qū)域的輻射作用，降低抑郁癥DMN內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)的高功能連接狀態(tài)。討論TMS對(duì)CEN的低功能連接狀態(tài)無(wú)改善作用，確切原因尚不明確?？赡茉颍簂DLPFC刺激位點(diǎn)可能終止興奮性錐體細(xì)胞或抑制性中間神經(jīng)元的活性，從而導(dǎo)致突觸強(qiáng)度的增強(qiáng)或減弱。lEEG和fMRI研究顯示TMS對(duì)皮層既定區(qū)域的作用是受該皮層先前的功能狀態(tài)的影響。l抑郁癥高頻rTMS的治療作用可能主要表現(xiàn)為使異常增強(qiáng)的連接減弱，而對(duì)弱的功能連接無(wú)增強(qiáng)作用。上述一致結(jié)果表明膝下扣帶回皮質(zhì)與DMN功能連接的異常增強(qiáng)是抑郁癥的病理生理機(jī)制，是TMS治療反應(yīng)的預(yù)測(cè)因素。討論本研究結(jié)果表明TMS不僅使DMN間功能連接趨向正常，且調(diào)節(jié)DMN和CEN間的相互作用。TMS治療促使DLPFC和DMN內(nèi)側(cè)前額葉間的形成反向關(guān)聯(lián)模式新近的同步TM