TS-7143-00諾氟沙星膠囊工藝驗證方案

1、四川辰龍制藥有限公司驗證方案頁 碼： 22文件編碼：TS-719143-00版 本 號： 00題 目：諾氟沙星膠囊工藝驗證方案驗證項目名稱： 驗證方案編號： 驗證類別： 同步驗證項目負責人： 驗證小組主要成員：部門生技部工程部質(zhì)量管理部質(zhì)量管理部質(zhì)量管理部姓名職位經(jīng)理設備管理員QA監(jiān)控員QC檢驗員驗證管理員驗證領導小組審查匯簽：姓 名部 門職務或崗位簽字日期？總經(jīng)理質(zhì)量管理部經(jīng)理生技部經(jīng)理工程部經(jīng)理質(zhì)量管理部QC主管質(zhì)量管理部QA主管生技部車間主任1主題內(nèi)容本方案規(guī)定了諾氟沙星膠囊生產(chǎn)工藝的驗證方法及標準。2適用范圍本方案適用于諾氟沙星膠囊生產(chǎn)工藝驗證。3概述3.1 簡介：公司改建固體口服制劑

2、生產(chǎn)車間，膠囊劑生產(chǎn)線目前試生產(chǎn)品種為諾氟沙星膠囊。為確認按制訂的諾氟沙星膠囊生產(chǎn)工藝規(guī)程進行操作，能始終生產(chǎn)出質(zhì)量穩(wěn)定可靠的合格產(chǎn)品，特制訂本驗證方案對諾氟沙星膠囊生產(chǎn)工藝進行驗證。我們對諾氟沙星膠囊的生產(chǎn)過程中的粉碎過篩、總混、充填、泡罩和外包裝等重點生產(chǎn)工序進行驗證。把每一操作工序段作為一個驗證小節(jié)，每項小節(jié)包括單元項目、目的、執(zhí)行文件、評估項目及標準、檢驗方法、驗證記錄等幾個方面。為避免記錄重復，批生產(chǎn)記錄作為原始操作記錄備查，驗證方案中只記錄重點控制項目、重點數(shù)據(jù)。在諾氟沙星膠囊試生產(chǎn)的同時對生產(chǎn)工藝進行三個批次的驗證。3.2 驗證產(chǎn)品基本信息3.2.1藥品名稱：² 產(chǎn)品名

3、稱：諾氟沙星膠囊² 漢語拼音名：Nuofushaxing Jiaonang² 英文名：Norfloxacin Capsules3.2.2藥品規(guī)格：0.1g3.2.3產(chǎn)品劑型：硬膠囊劑3.2.4產(chǎn)品代碼：C0073.2.5批記錄編號：*3.2.6本次驗證工藝步驟粉碎過篩 配料 總混 充填 泡罩 外包裝 3.2.7處方和依據(jù)批投料處方 諾氟沙星 50 淀粉 50 制成 50萬粒依據(jù)藥品標準：中國藥典2010年版二部批準文號：國藥準字H510204554驗證范圍及目的4.1驗證范圍本驗證草案適用于諾氟沙星膠囊的生產(chǎn)工藝驗證，依據(jù)本次驗證的目的，在本次驗證中將要研究的工藝步驟如下：

4、序號工藝步驟簡述驗證范圍1粉碎過篩將諾氟沙星膠囊原輔料過相應目數(shù)的振蕩篩適用 不適用2總混將整好的顆粒與外加輔料在混合機中混合均勻適用 不適用3充填隨時檢查膠囊外觀，每隔15分鐘抽查一次裝量差異并作好記錄；充填過程的前、中、后各檢查并記錄一次充填機的各運行參數(shù)適用 不適用4泡罩按每板裝12粒進行包裝，要求熱封嚴密，批號清晰，無破損及沖切歪斜適用 不適用5外包裝將包裝好的、半成品進行成品包裝適用 不適用4.2驗證目的本產(chǎn)品工藝驗證方案的目的在于為評價諾氟沙星膠囊生產(chǎn)系統(tǒng)要素和生產(chǎn)過程中可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的各種生產(chǎn)工藝變化因素提供系統(tǒng)的驗證計劃，用以證明產(chǎn)品及其生產(chǎn)質(zhì)量管理文件規(guī)定的工藝條件、操作程

5、序、設備、原材料能適合生產(chǎn)需要，以保證實現(xiàn)在正常的生產(chǎn)條件下，按現(xiàn)生產(chǎn)工藝規(guī)程生產(chǎn)出符合質(zhì)量標準的諾氟沙星膠囊，并確認生產(chǎn)過程的穩(wěn)定性及生產(chǎn)系統(tǒng)的可靠性。 本方案確定了在實際操作條件下需要監(jiān)控的關鍵工藝參數(shù)和變量，概括了對中間品樣品的取樣與檢測要求，并規(guī)定工藝監(jiān)控及產(chǎn)品檢測的可接受標準。為避免記錄重復，批生產(chǎn)記錄作為原始記錄備查，驗證方案中只記錄重點控制項目、重點結(jié)果和數(shù)據(jù)。5實施驗證人員及職責部門人員姓名職責及分工生技部經(jīng)理組織確認文件（方案及報告）的起草，指導確認的實施。并對確認報告結(jié)論作出評價與建議車間主任組織現(xiàn)場確認方案的實施質(zhì)量管理部驗證管理員負責確認工作的組織與協(xié)調(diào)QC主管負責驗證

6、方案中檢驗方法的審核及檢驗操作的準確執(zhí)行QA主管負責驗證方案的審核。QA監(jiān)控員負責監(jiān)督驗證方案的實施。QC檢驗員負責對控制點進行抽樣檢查，出據(jù)檢驗報告。工程部設備管理員負責驗證方案中設備操作方法的審核及監(jiān)督實施，負責驗證所需儀器、設備的校驗。驗證領導小組總經(jīng)理負責確認/確認文件（方案及報告）的審批。質(zhì)量部經(jīng)理生技部經(jīng)理工程部經(jīng)理QC主管QA主管車間主任6驗證實施所需的條件對硬件設施（廠房設施、HVAC系統(tǒng)、反滲透純化水系統(tǒng)、壓縮空氣系統(tǒng)、關鍵生產(chǎn)設備等）已經(jīng)確認合格；生產(chǎn)所用主要原輔料、包裝材料供應廠家均經(jīng)過審計合格；計量器具經(jīng)校驗合格、生產(chǎn)用物料經(jīng)檢驗符合廠定質(zhì)量標準；相關人員經(jīng)培訓合格并取

7、得上崗證，符合工藝驗證前提條件。7培訓在驗證實施前組織人員培訓。參加培訓的人員應有參加驗證的生產(chǎn)人員和生產(chǎn)管理人員；參加驗證的質(zhì)量監(jiān)督人員、質(zhì)量檢驗人員；參加驗證的生產(chǎn)操作人員。培訓的內(nèi)容應有驗證方案、生產(chǎn)工藝規(guī)程等。培訓記錄見附表一8變更和偏差處理驗證過程中如果出現(xiàn)偏差和變更，應立即通知確認與驗證小組并對偏差和變更進行詳細記錄（參見偏差處理單，變更處理單），分析偏差產(chǎn)生的根本原因并提出解決方法。所有偏差和變更得到有效處理后，驗證方可進入下一步驟。偏差處理單和變更處理單經(jīng)過批準后其原件必須附在驗證報告中。變更和偏差處理記錄 本次確認無變更和偏差情況 本次確認發(fā)生變更和偏差差情況 出現(xiàn)階段變更和

8、偏差說明處理措施處理結(jié)果備注檢查人/日期： 復核人/日期：9驗證的步驟9.1方法9.1.1工藝驗證與驗證批放行此次驗證為同步驗證。本次驗證中變更的物料及使用的入庫序號參見下表。參考文件*原輔料名稱物料編號入庫序號第一批第二批第三批諾氟沙星Y079淀 粉F001F010-022#明膠空心膠囊本次工藝驗證進行3個連續(xù)而且成功的批次。驗證批為正常生產(chǎn)批量：24萬粒/批。驗證批產(chǎn)品必須經(jīng)過驗證測試結(jié)果分析，符合放行要求，且驗證報告被批準后，才可以放行。由于本次驗證沒有對處方、工藝步驟、工藝參數(shù)進行變更，因此對于每個驗證批的產(chǎn)品可以在測試結(jié)果合格、經(jīng)過分析符合放行要求和認證通過等的前提下，形成報告支持放

9、行。9.1.2下表列出了在工藝驗證批次中將要使用的所有物料合格供戶。原輔料名稱物料編號生產(chǎn)商諾氟沙星Y079 淀粉F001 F010-022#明膠空心膠囊 備注：9.1.3工藝流程圖 物料 工序 檢驗 入庫 中間站諾氟沙星 粉碎、過篩配料 淀粉過篩 80目 80目混合2#空心膠囊充填待包裝膠囊內(nèi)包裝材料鋁塑包裝外包裝材料入庫外包裝注： 虛線框內(nèi)為D級潔凈區(qū)；溫度：1826 ；濕度：45%65% 。9.1.4關鍵工藝參數(shù)點下面驗證內(nèi)容一致的項目工藝階段關鍵的工藝參數(shù)與變量參數(shù)設定值/目標值（范圍）粉碎過篩粉碎、過篩物料平衡率99.4100%粉碎、過篩收率99.0100%混合時間15分鐘轉(zhuǎn)速轉(zhuǎn)動、

10、擺動11次/分充填充填機速度1520轉(zhuǎn)/分裝量差異±10.0%泡罩分裝工藝參數(shù)上加熱溫度：135 下加熱溫度：135熱合溫度：160 壓縮空氣：0.7Mpa密封性無滲透現(xiàn)象數(shù)量12粒/板 外包裝成品質(zhì)量標準所有項目各項指標應合格9.2驗證內(nèi)容9.2.1單元驗證項目：粉碎過篩工序工藝步驟主要設備批記錄對應步驟粉碎過篩、稱量、配料40B-X型萬能粉碎機、WS-515型振蕩篩諾氟沙星膠囊粉碎過篩批生產(chǎn)記錄9.2.1.1目的² 確認所使用的原輔料均過相應目數(shù)的篩網(wǎng)，且篩網(wǎng)無破損。9.2.1.2執(zhí)行文件² 稱量SOP、粉碎過篩SOP、配料SOP² 40B-X型萬能

11、粉碎機使用、維護保養(yǎng)SOP、WS-515型振蕩篩使用、維護保養(yǎng)SOP9.2.1.3驗證項目、檢查方式及可接受標準工藝過程驗證項目檢查方式可接受標準粉碎過篩設備性能確認設備運行是否穩(wěn)定。設備運行應穩(wěn)定、可靠，無異?，F(xiàn)象發(fā)生。粉碎過篩篩網(wǎng)目數(shù)粉碎過篩完成后，用80目數(shù)標準篩過篩檢查。應全部通過標準篩。過篩后篩網(wǎng)有無破損過篩后觀察篩網(wǎng)有無破損。篩網(wǎng)應完好無損。物料平衡粉碎過篩完成后計算每種物料的平衡率。物料平衡率99.4%100.0%。物料收率粉碎過篩完成后計算每種物料的收率。² 原料：99.0100² 輔料：99.5100。9.2.1.4結(jié)果記錄事先確定的制造工藝參數(shù)及變量記錄

12、在批記錄中，相關測試結(jié)果記錄在附件 表二9.2.2單元驗證項目：總混工藝步驟主要設備批記錄對應步驟投料、總混、出料SYH-1000型三維運動混合機諾氟沙星膠囊總混批生產(chǎn)記錄 9.2.2.1目的² 證明按規(guī)定的工藝生產(chǎn)操作能夠持續(xù)及穩(wěn)定地將混合物混合均勻，并分裝到料桶中的中間體活性成分是均勻分布的，是符合中間產(chǎn)品質(zhì)量標準的。² 在總混過種中確認設備的穩(wěn)定性。9.2.2.2執(zhí)行文件² 稱量SOP、總混SOP² SYH-1000型三維運動混合機使用、維護保養(yǎng)SOP9.2.2.3驗證項目、檢查方式及可接受標準工藝過程驗證項目檢查方式可接受標準總混總混機運行穩(wěn)定性

13、確認總混機運行穩(wěn)定性。總混機運行應平穩(wěn)，無異常情況發(fā)生混合速度石英鐘對照記錄每分鐘轉(zhuǎn)動擺動數(shù)次。轉(zhuǎn)動擺動11次/分顆粒均勻性規(guī)定總混的時間完成后放出樣品至料桶內(nèi)，靜置5分鐘后取樣按諾氟沙星膠囊中間產(chǎn)品質(zhì)量、中間產(chǎn)品檢驗操作規(guī)程進行含量均勻性考察。² 取樣位置：用取樣器分別在三桶的上中下取樣測試。參見下圖² 取樣量：每個樣約30g（3倍檢測量），第一、三、五桶分別取樣取樣示意圖：上中下9個點含量均勻性：平均標準偏差A+1.8S15物料平衡率。計算總混前后物料平衡率。物料平衡率應為：99.5-100%9.2.2.4結(jié)果記錄事先確定的制造工藝參數(shù)及變量記錄在批記錄中，相關測試結(jié)果

14、記錄在附件 表三9.2.3單元驗證項目：充填工序工藝步驟主要設備批記錄對應步驟充填、拋光NJP-1200A3型全自動膠囊充填機、YJP-型膠囊拋光機 諾氟沙星膠囊充填批生產(chǎn)記錄9.2.3.1目的² 確認充填過程中設備的穩(wěn)定性；² 證明ZJP-1200A3型全自動膠囊充填機能夠持續(xù)及穩(wěn)定地在以8001000粒分鐘的速度制備出符合中間產(chǎn)品質(zhì)量標準的半成品。9.2.3.2執(zhí)行文件² 稱量SOP、充填SOP、諾氟沙星膠囊中間產(chǎn)品質(zhì)量標準² JP-1200A3型全自動膠囊充填機使用、維護保養(yǎng)SOP、YJP-型膠囊拋光機使用、維護保養(yǎng)SOP9.2.3.3驗證項目、檢

15、查方式及可接受標準工藝過程驗證項目檢查方式可接受標準充填設備運行穩(wěn)定性確認設備運行穩(wěn)定性。設備運行應平穩(wěn)，無異常情況發(fā)生。充填速度記錄充填機每分鐘轉(zhuǎn)數(shù)。充填速度：1030轉(zhuǎn)分鐘。充填膠囊質(zhì)量充填機調(diào)試正常在生產(chǎn)過5分鐘、10分鐘、15分鐘、20分鐘、生產(chǎn)結(jié)束前按諾氟沙星膠囊中間產(chǎn)品質(zhì)量標準及檢驗操作規(guī)程進行檢驗。檢驗項目包括膠囊外觀、裝量差異、溶出度。² 膠囊外觀應整潔，不得有黏結(jié)、變形、滲漏或囊殼破裂現(xiàn)象。² 溶出度：限度為標示量的75%。² 裝量差異：限度為±9.0%。物料平衡計算壓片前后物料平衡率。平衡率：97.0-100%。9.2.3.4結(jié)果記錄

16、事先確定的制造工藝參數(shù)及變量記錄在批記錄中，相關測試結(jié)果記錄在附件 表四9.2.4單元驗證項目：泡罩包裝工藝步驟主要設備批記錄對應步驟泡罩、包裝DPB250型泡罩包裝機諾氟沙星膠囊泡罩包裝批生產(chǎn)記錄9.2.4.1目的² 確認泡罩過程中設備的穩(wěn)定性；² 證明DPB250型泡罩包裝機能夠按設定的工藝參數(shù)持續(xù)及穩(wěn)定地在制備出符合中間產(chǎn)品質(zhì)量標準的半成品。9.2.4.2執(zhí)行文件² 泡罩SOP、泡罩包裝密封性檢查SOP² DPB250型泡罩包裝機使用、維護保養(yǎng)SOP 9.2.4.3驗證項目、檢查方式及可接受標準工藝過程驗證項目檢查方式可接受標準泡罩包裝確認設備運行

17、的穩(wěn)定性確認生產(chǎn)過程中設備穩(wěn)定性。泡罩包裝機運行應平穩(wěn)，無異常情況發(fā)生。泡罩包裝工藝參數(shù)可控性在生產(chǎn)過程中的5分鐘、10分鐘、20分鐘、生結(jié)束前檢查并記錄控制表上橫、縱封溫度、真空度、熱合溫度等。² 壓縮空氣壓力0.7Mpa。² 上加熱板溫度135±2 、下加熱板溫度135±2、熱封溫度160±2。² 真空度0.7Mpa。包裝品外觀在生產(chǎn)過程在的5分鐘、10分鐘、20分鐘、生結(jié)束前分別抽取檢查藥板外觀。PVC硬片與鋁箔復合處嚴密、平整、網(wǎng)紋清晰、無起皺；泡罩位置適中、端正；不得有壓穿和分離現(xiàn)象；泡罩完整、光潔、挺括；無缺粒、污粒。裝量

18、生產(chǎn)過程的前、中、后階段分別抽樣6板進行裝量檢查每板應裝12粒膠囊。密封生產(chǎn)過程的前、中、后階段各取樣6板按泡罩包裝密封性檢查SOP進行密封性檢查樣品應在真空度為80±13Kpa條件下，保持30秒，無液體滲入泡罩。物料平衡率計算內(nèi)包裝前后物料平衡率平衡率：98.0-100%。9.2.4.4結(jié)果記錄事先確定的制造工藝參數(shù)及變量記錄在批記錄中，相關測試結(jié)果記錄在附件 表五10附件表一 培訓記錄表二 粉碎過篩工藝驗證記錄表三 總混工藝驗證記錄表四 充填工藝驗證記錄表五 泡罩包裝工藝驗證記錄附件 表一：培訓記錄培 訓 時 間培 訓 內(nèi) 容培 訓 對 象培 訓 講 師主辦部門被 培 訓 人 員 簽 名序號姓名部門及崗位附件 表二：粉碎過篩驗證記錄驗證項目可接受標準驗證結(jié)果判定批號：批號：批號：粉碎過篩設備運行穩(wěn)定性篩網(wǎng)目數(shù)過篩后篩網(wǎng)有無破損物料平衡率物料收率結(jié)論:記錄人/日期： 復核人/日期：附件 表三：總混驗證記錄工藝過程驗證項目驗證結(jié)果判定批號：批號：批號：總混總混機穩(wěn)定性總混機轉(zhuǎn)數(shù)顆粒外觀 顆粒均勻性物料平衡率結(jié)論:記錄人/日期： 復核人/日期：附件 表四：充填驗證記錄批號：