胸腺肽的認識與對比

1、2016“” ”編輯編輯pptppt 幾種不同的胸腺肽藥物幾種不同的胸腺肽藥物“” ”編輯編輯ppt胸腺激素類免疫調節(jié)劑發(fā)展胸腺激素類免疫調節(jié)劑發(fā)展 -胸腺肽胸腺肽 胸腺肽最早是由雪蘭諾公司從小牛胸腺提取的一種胸腺因子,1980年在意大利上市,爾后在歐美注冊和臨床。生產廠家已超過百余家，國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）已核準下發(fā)了389個注射劑生產批文，有8家企業(yè)生產口服制劑。胸腺肽的主要劑型有：凍干粉針劑、注射液、腸溶片、腸溶膠囊和胸腺肽氯化鈉注射液5種?！啊?”編輯編輯ppt胸腺激素類免疫調節(jié)劑發(fā)展胸腺激素類免疫調節(jié)劑發(fā)展 -胸腺肽胸腺肽但由于胸腺肽有效成分不明確、含量低、含致敏大分子蛋

2、白，不符合WHO對免疫調節(jié)劑的五項標準（1、化學成分明確；2、易于降解；3、刺激適中；4、不致癌，致畸變；5、無累積毒性，無不良反應及后繼作用），因而療效低、安全性差，不良反應尤其是嚴重過敏反應頻繁發(fā)生，由此引發(fā)了國家藥品不良反應監(jiān)測中心對該類藥品進行通報。 “” ”編輯編輯ppt胸腺激素類免疫調節(jié)劑發(fā)展胸腺激素類免疫調節(jié)劑發(fā)展 -胸腺五肽胸腺五肽在對胸腺素類藥物的研制中，科學家通過化學合成的方法制造出了胸腺生成素，并在此基礎上進一步開發(fā)了胸腺五肽。1985年，胸腺五肽在意大利以商品名“Timunox”上市。1997年，我國研發(fā)合成胸腺五肽，隨后四川源基制藥、北京雙鷺藥業(yè)、丹東醫(yī)創(chuàng)藥業(yè)等企業(yè)的

3、產品也獲準生產。截至2006年6月，SFDA已核準36家企業(yè)生產胸腺五肽原料藥及其注射劑。胸腺五肽的主要劑型有：凍干粉針劑、注射液“” ”編輯編輯ppt胸腺激素類免疫調節(jié)劑發(fā)展胸腺激素類免疫調節(jié)劑發(fā)展 -胸腺肽胸腺肽1(T1) 在上世紀末，意大利賽生公司的產品“胸腺肽1”已進入我國市場，而且在國外也已在30多個國家獲得批準上市。2002年底，SFDA批準成都地奧九泓、海南雙成藥業(yè)、海南中和藥業(yè)生產原料藥及注射劑。胸腺肽1(T1)的主要劑型有：粉針劑“” ”編輯編輯ppt胸腺類制劑的發(fā)展胸腺類制劑的發(fā)展 普通胸腺肽 安全性大大提高 胸腺五肽 安全性和療效都實現了質的飛躍 胸腺肽胸腺肽11被被20

4、10版藥典收載：版藥典收載：安全，有效，質量可控安全，有效，質量可控“” ”編輯編輯ppt胸腺肽胸腺肽11受到高度認可受到高度認可被2010版中國藥典收載 胸腺肽、胸腺五肽未被收入進入國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2009年版） 胸腺肽、胸腺五肽、亮菌甲素、香菇多糖、免疫核糖核酸等均未進入 進入中國國家處方集 收錄于腫瘤項下“” ”編輯編輯ppt 神經神經- -內分泌系統(tǒng)主要通過神經纖維、神經遞質和激素調節(jié)內分泌系統(tǒng)主要通過神經纖維、神經遞質和激素調節(jié)免疫系統(tǒng)功能；免疫系統(tǒng)則通過分泌多種細胞因子，反饋信息，免疫系統(tǒng)功能；免疫系統(tǒng)則通過分泌多種細胞因子，反饋信息，調節(jié)神經調節(jié)神經

5、- -內分泌系統(tǒng)。內分泌系統(tǒng)。 “” ”編輯編輯ppt胸腺肽類激素種類及功能胸腺肽類激素種類及功能“” ”編輯編輯ppt（一）（一）氨基酸的結構通式氨基酸的結構通式天然氨基酸在結構上的共同特點為：(1). 與羧基相鄰的-碳原子上都有一個氨基，因而稱為-氨基酸(2). 除甘氨酸外,其它所有氨基酸分子中的-碳原子都為不對稱碳原子,所以：A.氨基酸都具有旋光性。B.每一種氨基酸都具有D-型和L-型兩種立體異構體。目前已知的天然蛋白質中氨基酸都為L-型。“” ”編輯編輯ppt氨基酸的氨基酸的構型和存在形式構型和存在形式構型（用構型（用D、L表示）：表示）： -氨基酸通式氨基酸通式R-CH-COOHNH

6、2除甘氨酸，天然除甘氨酸，天然 - -氨基酸都是有旋光的，而且都是氨基酸都是有旋光的，而且都是L L型的。型的。COOHNH2HRCOOHH2NHRCHOHOHCH3L型型 -氨基酸氨基酸D型型 -氨基酸氨基酸 L-甘油醛甘油醛“” ”編輯編輯pptNH2-CH-CHOOH甘甘氨氨酸酸NH2-CH-CHOOH甘甘氨氨酸酸NH-CH-CHOHO OH甘甘氨氨酸酸+-HOH甘氨酰甘氨酸甘氨酰甘氨酸肽鍵NH2-CH-C-N-CH-COOHHHHONH2-CH-C-N-CH-COOHHHHO（二）肽：（二）肽： 肽鍵是肽鍵是由一個氨基酸的由一個氨基酸的 -羧基與另一個氨基羧基與另一個氨基酸的酸的 -氨

7、基脫水縮氨基脫水縮合而形成的化學鍵合而形成的化學鍵。“” ”編輯編輯ppt蛋白質的分子結構包括蛋白質的分子結構包括 一級結構一級結構(primary structure)二級結構二級結構(secondary structure)三級結構三級結構(tertiary structure)四級結構四級結構(quaternary structure)高級高級結構結構“” ”編輯編輯ppt蛋白質的一級結構指多肽鏈中氨基酸的排列蛋白質的一級結構指多肽鏈中氨基酸的排列順序。順序。一、蛋白質的一級結構一、蛋白質的一級結構(Primary structure）主要的化學鍵主要的化學鍵肽鍵肽鍵，有些蛋白質還包括二

8、硫鍵。，有些蛋白質還包括二硫鍵。 “” ”編輯編輯ppt15202528AlaAsp AlaAla Val Asp Thr SerSer GluThrThrLysAspLeuLysLysGluValValGlu Glu Ala Glu AsnIleLysGlu-OHAc-胸腺肽胸腺肽11化學合成的化學合成的2828個氨基酸組成的多肽個氨基酸組成的多肽, , 純度純度 99.8% 99.8% 正常人血清濃度為正常人血清濃度為400-1000pg/ml400-1000pg/ml105“” ”編輯編輯ppt二、蛋白質的二級結構二、蛋白質的二級結構蛋白質分子中某一段肽鏈的局部空間蛋白質分子中某一段肽鏈

9、的局部空間結構，即該段肽鏈主鏈骨架原子的相對空結構，即該段肽鏈主鏈骨架原子的相對空間位置，并不涉及氨基酸殘基側鏈的構象間位置，并不涉及氨基酸殘基側鏈的構象 。 主要的化學鍵主要的化學鍵： 氫鍵氫鍵 “” ”編輯編輯ppt ( (二）主鏈構象的分子模型二）主鏈構象的分子模型 - -螺旋螺旋 ( -helix ) - -折疊折疊 ( -pleated sheet ) - -轉角轉角 ( -turn ) 無規(guī)卷曲無規(guī)卷曲 ( random coil ) “” ”編輯編輯ppt1. 1. - -螺旋螺旋左手和右手螺旋左手和右手螺旋“” ”編輯編輯ppt2. 2. - -折疊折疊在-折疊中，-碳原子總是

10、處于折疊的角上，氨基酸的R基團處于折疊的棱角上并與棱角垂直，兩個氨基酸之間的軸心距為0.35nm. -折疊結構的氫鍵主要是由兩條肽鏈之間形成的；也可以在同一肽鏈的不同部分之間形成。幾乎所有肽鍵都參與鏈內氫鍵的交聯，氫鍵與鏈的長軸接近垂直。-折疊有兩種類型。一種為平行式，即所有肽鏈的N-端都在同一邊。另一種為反平行式，即相鄰兩條肽鏈的方向相反?！啊?”編輯編輯ppt3. -轉角轉角 - -轉角轉角在-轉角部分，由四個氨基酸殘基組成.四個形成轉角的殘基中，第三個一般均為甘氨酸殘基彎曲處的第一個氨基酸殘基的 -C=O 和第四個殘基的 N-H 之間形成氫鍵，形成一個不很穩(wěn)定的環(huán)狀結構。這類結構主要存在

11、于球狀蛋白分子中?！啊?”編輯編輯ppt超二級結構超二級結構 ； （三）超二級結構和結構域（三）超二級結構和結構域“” ”編輯編輯ppt三、蛋白質的三級結構三、蛋白質的三級結構整條肽鏈中全部氨基酸殘基的三維空間的排整條肽鏈中全部氨基酸殘基的三維空間的排布位置。布位置。四、蛋白質的四級結構四、蛋白質的四級結構蛋白質分子中各亞基的空間排布及亞基接蛋白質分子中各亞基的空間排布及亞基接觸部位的布局和相互作用，稱為蛋白質的四級觸部位的布局和相互作用，稱為蛋白質的四級結構。結構?！啊?”編輯編輯ppt一級結構一級結構二級結構二級結構三級結構三級結構亞基亞基四級結構四級結構總結：蛋白質分子從一級結構到高級結

12、構總結：蛋白質分子從一級結構到高級結構“” ”編輯編輯ppt“” ”編輯編輯ppt胸腺肽胸腺肽11與普通與普通胸腺肽的比較胸腺肽的比較注：胸腺肽實際有效成分就是胸腺肽注：胸腺肽實際有效成分就是胸腺肽1，但含量極低（不到0.6%）“” ”編輯編輯ppt從工藝上說，普通胸腺肽以動物胸腺為原料，經過搗碎、從工藝上說，普通胸腺肽以動物胸腺為原料，經過搗碎、提取、離心、過濾，分裝。提取、離心、過濾，分裝。普通胸腺肽所標示的普通胸腺肽所標示的20mg20mg、50mg50mg等，實際上是總蛋白含量。等，實際上是總蛋白含量。也就是含氮物質總量。在新的試行標準中，為提高質量，也就是含氮物質總量。在新的試行標準

13、中，為提高質量，規(guī)定必須含有一定比例的胸腺肽規(guī)定必須含有一定比例的胸腺肽11。這實際上從另一方面證明普通胸腺肽中實際真正起作用的這實際上從另一方面證明普通胸腺肽中實際真正起作用的是胸腺肽是胸腺肽11，但可惜的是普通胸腺肽中胸腺肽，但可惜的是普通胸腺肽中胸腺肽11的含量的含量只有只有0.6%0.6%左右。左右?！啊?”編輯編輯ppt胸腺肽胸腺肽11與與胸腺五肽的比較胸腺五肽的比較注：胸腺五肽給藥方式和劑量國內外相差極大，缺少循證醫(yī)學證據支持注：胸腺五肽給藥方式和劑量國內外相差極大，缺少循證醫(yī)學證據支持“” ”編輯編輯ppt胸腺肽胸腺肽11與胸腺五肽最大的不同在于胸腺肽與胸腺五肽最大的不同在于胸腺

14、肽11是人體內是人體內源性物質，與體內的胸腺肽源性物質，與體內的胸腺肽11結構和活性都完全一致，都結構和活性都完全一致，都是是2828肽。肽。而胸腺五肽卻不是人體內源性物質，只是胸腺生成素而胸腺五肽卻不是人體內源性物質，只是胸腺生成素IIII的的一個片段，胸腺生成素一個片段，胸腺生成素IIII是是4949肽，五肽卻是只有肽，五肽卻是只有5 5個氨基酸個氨基酸的寡肽，連蛋白質的的寡肽，連蛋白質的3 3級結構都不具有，很難說其具有胸腺級結構都不具有，很難說其具有胸腺生成素生成素IIII的全部活性?？赡苷驗槿绱耍咫膬H在中國和的全部活性?？赡苷驗槿绱?，五肽僅在中國和意大利被批準上市。意大利被批準

15、上市?！啊?”編輯編輯ppt15202528AlaAsp AlaAla Val Asp Thr SerSer GluThrThrLysAspLeuLysLysGluValValGlu Glu Ala Glu AsnIleLysGlu-OHAc-ZADAXIN(ZADAXIN(胸腺肽胸腺肽1)1)注射液注射液化學合成的化學合成的2828個氨基酸組成的多肽個氨基酸組成的多肽, , 純度純度 99.8% 99.8% 正常人血清濃度為正常人血清濃度為400-1000pg/ml400-1000pg/ml105“” ”編輯編輯ppt 細胞因子及受體方面細胞因子及受體方面 T細胞的增生及分化方面細胞的增生及

16、分化方面 白介素白介素2（IL2）的濃度）的濃度 干擾素（干擾素（IFN ）的濃）的濃 度度 高親和力高親和力IL2受體的表達受體的表達 干擾素（干擾素（IFN ）的濃）的濃 度度CD3， CD4及及CD8細胞的增生細胞的增生 由地塞大米松誘發(fā)的胸腺細胞凋亡由地塞大米松誘發(fā)的胸腺細胞凋亡激活激活NK細胞活性細胞活性 CFU的前體細胞數目的前體細胞數目“” ”編輯編輯ppt“” ”編輯編輯ppt“” ”編輯編輯ppt胸腺肽胸腺肽11增加增加Th1 Th1 亞型亞型 Andreone et al (2001) Journal of Viral Hepatitis 8: 194-201* p 0.0

17、5CD4Th1 細胞分泌細胞分泌 IL-2, INF Th2 細胞分泌細胞分泌 IL-4, IL-1IL-205001000ControlZDXIFNZDX + IFNIL-4050100150ControlZDXIFNZDX + IFN*HCV陽性病人的外周單核細胞經胸腺肽1培育Th1在抗肝炎治療中是清除病毒所必需“” ”編輯編輯ppt“” ”編輯編輯ppt胸腺肽胸腺肽11增加增加NFkBNFkB轉錄因子表達轉錄因子表達“” ”編輯編輯ppt胸腺肽胸腺肽1 (1 (胸腺肽胸腺肽1)1)啟動人體免疫機制來抗病毒、抗啟動人體免疫機制來抗病毒、抗癌癌增加靶細胞增加靶細胞MHC-I類抗原的表達類抗原

18、的表達直接抑制病毒的復制直接抑制病毒的復制直接抑制腫瘤細胞生長的作用直接抑制腫瘤細胞生長的作用增產增產 NK , CD4+,CD8+,Th1 增加增加IL-2,INF-,IL-2R胸腺肽胸腺肽1的雙重作用機制的雙重作用機制免疫調節(jié)機制免疫調節(jié)機制直接抗病毒、腫瘤機制直接抗病毒、腫瘤機制“” ”編輯編輯pptSTEM CELLNK CELL胸腺肽胸腺肽11作用機制作用機制靶細胞靶細胞靶細胞靶細胞CD4+ T-CELLCD8+ T-CELL IL-2, INF-Th1CTL間接作用p促進T細胞的增生和分化p促進細胞因子的表達(IL-2、INF、IL2R）直接作用p增強MHC-I類抗原表達p直接抑制

19、病毒的復制p增強谷胱苷肽的水平“” ”編輯編輯ppt胸腺肽胸腺肽1的作用機制的作用機制“” ”編輯編輯ppt胸腺肽胸腺肽1的臨床應用的臨床應用1、在慢性病毒性肝炎治療中的應用、在慢性病毒性肝炎治療中的應用2、在腫瘤治療中的應用、在腫瘤治療中的應用3、在免疫功能低下人群中作為疫苗增強劑的、在免疫功能低下人群中作為疫苗增強劑的 應用應用4、在其他領域中的應用、在其他領域中的應用 各種免疫功能缺陷和異常患者往往伴隨有免疫功能低下各種免疫功能缺陷和異?；颊咄殡S有免疫功能低下,因此因此胸腺素胸腺素1在臨床上已開始被應用于治療重癥感染、慢性腎炎、在臨床上已開始被應用于治療重癥感染、慢性腎炎、紅斑狼瘡、

20、風濕或類風濕性關節(jié)炎及艾滋病等疾病的治療中紅斑狼瘡、風濕或類風濕性關節(jié)炎及艾滋病等疾病的治療中,且且均表現出不同程度的臨床療效均表現出不同程度的臨床療效.“” ”編輯編輯ppt胸腺肽胸腺肽a1的合成工藝的合成工藝胸腺肽a1是一條由28個氨基酸構成的肽鏈，人工合成時，是將首個氨基酸固定于固體樹脂上，通過28步反應(含末端乙酰化一步)，將其他27個氨基酸一個個分別按序列接上，然后將整條肽鏈自樹脂上“切割”下來，得到的粗品再進入純化階段，經多級次色譜柱分離，最終得到純度極高的胸腺肽a1單體。以上是對采用固相多肽合成技術生產胸腺胸腺肽肽a1的最簡單描述。首先，任何化學反應均受化學平衡常數的制約，每一步

21、反應收率均100；假設肽合成反應的每一步收率均達到90，則連續(xù)28步反應之后終產品收率僅5(09的28次方)；其次，在經歷如此多步合成反應之后，終產品中混雜的各步反應中間體種類近乎天文數字，為得到高純度胸腺肽a1單體，勢必進行多級多次純化，每次純化過程又都涉及產品收率問題，目標肽分子在純化過程中的損失在所難免。 “” ”編輯編輯ppt磁共振成像（MRI） 證實一： 在氨基酸58間有樣折疊結構進口胸腺肽1具有獨特的二維空間結構“” ”編輯編輯ppt磁共振成像（MRI） 證實二： 在氨基酸1724間形成的樣螺旋形結構進口胸腺肽1具有獨特的二維空間結構“” ”編輯編輯ppt相互作用后可引發(fā)產生一連串

22、的生物學效應：相互作用后可引發(fā)產生一連串的生物學效應：1.1.增強淋巴細胞分泌白介素（增強淋巴細胞分泌白介素（IL-2IL-2）、）、 及及 干擾素；干擾素；2.2.增強淋巴細胞表膜增強淋巴細胞表膜IL-2IL-2受體的表達作用；受體的表達作用；3.3.增強增強NKNK細胞的驀集及殺傷能力；細胞的驀集及殺傷能力；4 4.增強混合性淋巴細胞的反應。增強混合性淋巴細胞的反應。 二維空間結構二維空間結構是與淋巴細胞膜結合首要條件是與淋巴細胞膜結合首要條件“” ”編輯編輯ppt胸腺肽胸腺肽11中所有氨基酸均為左旋中所有氨基酸均為左旋形式形式“” ”編輯編輯ppt胸腺肽胸腺肽1與仿制品的區(qū)別與仿制品的區(qū)

23、別“” ”編輯編輯ppt胸腺肽胸腺肽1與胸腺五肽的區(qū)別與胸腺五肽的區(qū)別“” ”編輯編輯pptHBVHBV的治療選擇的治療選擇胸腺肽胸腺肽1NK+-+-拉米夫定拉米夫定LamivudineRegev A, Schiff ER. Drug therapy for hepatitis B. Adv Intern Med 2001;46:107-35.“” ”編輯編輯ppt 乙肝病毒本身并不引起明顯的肝細胞損傷。肝細胞的損傷主要是由乙肝病毒本身并不引起明顯的肝細胞損傷。肝細胞的損傷主要是由免疫病理引起的，也就是機體的免疫反應在清除免疫病理引起的，也就是機體的免疫反應在清除HBV的過程中造成了肝的過程中

24、造成了肝細胞的損傷。細胞的損傷?！啊?”編輯編輯ppt胸腺肽1顯著誘導PBMC細胞2，5寡腺甘酸合成酶（2-5OAS）的增加；聯合二者更有相乘的作用（2-5OA是一種抗病毒蛋白）。(mmol/ml)p0.05*p0.05*p0.01*2-5 OAS胸腺肽胸腺肽11通過增加通過增加Th1,Th1,降低降低Th2Th2免疫反應治療慢乙肝免疫反應治療慢乙肝胸腺肽胸腺肽11顯著誘導顯著誘導2-5OAS2-5OAS的增加的增加*A.Gramenzi et al. Hepatology,Vol 42,No.4,suppl.1,2005“” ”編輯編輯ppt干擾素a誘導PBMC細胞分泌IL-4。胸腺肽1顯著

25、降低IL-4水平，而干擾素誘導IL-4分泌增加。*與控制組比較*與干擾素組比較(pg/ml)IL-4(10U/ml)(10ug/ml)p0.05*p0.01*A.Gramenzi et al. Hepatology,Vol 42,No.4,suppl.1,2005胸腺肽胸腺肽11通過增加通過增加Th1,Th1,降低降低Th2Th2免疫反應治療慢乙肝免疫反應治療慢乙肝胸腺肽胸腺肽11顯著降低顯著降低IL-4IL-4的生成的生成“” ”編輯編輯ppt單用治療慢乙肝（薈萃分析）單用治療慢乙肝（薈萃分析）治療結束隨訪612月時評估 ; 完全反應：ALT復常 + DNA 陰轉或HbeAg + DNA20

26、16“” ”編輯編輯pptppt慢乙肝的聯合治療慢乙肝的聯合治療“” ”編輯編輯ppt* p=0.3780 * p=0.3780# p=0.4000 # p=0.0012 p=0.0344 p=0.0119中山醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院傳染科：林炳亮中山醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院傳染科：林炳亮 黃桂梅黃桂梅 楊紹基等楊紹基等“” ”編輯編輯ppt胸腺肽1與干擾素的持續(xù)反應率比較。本研究再次證實胸腺肽1停藥后的持續(xù)反應率增加。3131484846462727胸腺肽胸腺肽11干擾素干擾素胸腺肽胸腺肽11治療治療e e抗原陽性慢乙肝的中國報告抗原陽性慢乙肝的中國報告停藥停藥6 6個月后胸腺肽個月后胸腺肽11持續(xù)

27、應答率仍保持良好持續(xù)應答率仍保持良好*You J. et al World J Gastroenterol.2006 Nov 7(41):6715-21“” ”編輯編輯ppt小結內毒素炎性介質細菌感染肝細胞損傷T 1微循環(huán)障礙“” ”編輯編輯ppt （黃（黃自存等）自存等）N18 T 1 1.6mg 隔天或隔天或 BIW 1月月200018001600140012001000 80030201000.1250.0268.911.28.823.818.721.781320041208治療前后有顯著差異，所有指標治療前后有顯著差異，所有指標P0.01 g/ml“” ”編輯編輯ppt“” ”編輯編輯

28、ppt“” ”編輯編輯ppt胸腺肽胸腺肽1聯合干擾素治療慢丙肝（薈聯合干擾素治療慢丙肝（薈萃分析）萃分析） 治療結束治療結束隨訪隨訪6月月 ALT復常復常RNA（-）ALT復常復常RNA( -）1.Rasi8/1511/155/156/152.Sherman13/3113/33 3.Moscarella12/17 5/17 4.Sherman*4/103/10 5.Rasi*4/64/63/63/66.徐道振徐道振*6/196/197/197/197.馬為民等馬為民等6/106/10 8周大橋等周大橋等14/2014/20 匯總匯總67/12857/11320/5716/40* *對INF無應

29、答或復發(fā)病人*不能耐受INF副作用者，單用T1，為期一年“” ”編輯編輯ppt胸腺肽胸腺肽11適用于下列感染人群適用于下列感染人群細菌引起的高熱持續(xù)不退病人免疫低下創(chuàng)口難愈病人有嚴重感染史者年老體弱的患者欲行重大手術者“” ”編輯編輯ppt胸腺肽胸腺肽1增加巨噬細胞及中性粒增加巨噬細胞及中性粒細胞吞噬及殺菌能力細胞吞噬及殺菌能力取自無感染的小鼠支氣管肺泡巨噬細胞和外周中性細胞取自無感染的小鼠支氣管肺泡巨噬細胞和外周中性細胞, ,預先用預先用T1T1培養(yǎng)培養(yǎng), ,后暴露于后暴露于孢子孢子, ,測定吞噬能力和殺孢子能力測定吞噬能力和殺孢子能力* *Thymosin and Dendritic cells in Aspergilosis.Blood,1 June 2004,volume 103,No. 11, 4237Thymosin and Dendritic cells in Aspergilosis.Blood,1 June 2004,volume 103,No. 11, 4237808040400 010