兒童急性淋巴細(xì)胞白血病治療方案演進(jìn)

1、兒童急性淋巴細(xì)胞白血病治療方案演進(jìn) 【關(guān)鍵詞】 兒童 急性淋巴 細(xì)胞白血病兒童急性淋巴細(xì)胞性白血病（Acute Lymphoblastic Leukemia, ALL）是兒童時(shí)期最常見的惡性腫瘤，從上世紀(jì)50年代開始，兒童ALL化療藥物間不斷優(yōu)化組合，化療方案不斷更新，并且依照不同危險(xiǎn)度分組來選擇合適的化療方案，兒童ALL的治療效果得到極大提高。到上世紀(jì)90年代，發(fā)達(dá)國家兒童ALL的5年無事生存率（eventfree survival，EFS）達(dá)到70%80%，總體治愈率近80%，最新的研究結(jié)果表明不久的將來兒童ALL的治愈率可達(dá)90%以上。 兒童ALL的治療效果之所以能夠取得如此明顯的進(jìn)步，

2、主要?dú)w功于以下四方面工作：（1）更準(zhǔn)確的危險(xiǎn)度分型，按型選用化療方案；（2）化療藥物合理組合，在保證療效的同時(shí)，對危險(xiǎn)度較低的兒童ALL病人降低了治療強(qiáng)度并控制整個(gè)治療時(shí)間，從而減少藥物毒性；（3）改進(jìn)了庇護(hù)所預(yù)防措施，采用全身大劑量甲氨蝶呤（HDMTX，5 g/m2）結(jié)合鞘內(nèi)注射，減少髓外復(fù)發(fā)同時(shí)，使相當(dāng)一部分患兒可以免除以往顱腦預(yù)防性放療，即使需要放療者也降低了放療劑量，從而減少了治療相關(guān)死亡率和放療的遠(yuǎn)期毒副作用，提高了生存質(zhì)量；（4）強(qiáng)有力的支持治療，減少了化療相關(guān)死亡的發(fā)生。1 化療方案的變更 在兒童ALL的治療發(fā)展過程中，以下兩個(gè)中心的化療方案對整個(gè)兒童ALL的治療方案有著深遠(yuǎn)的影

3、響。1.1 美國St. Jude兒童研究醫(yī)院方案 St. Jude兒童研究醫(yī)院30年間4個(gè)時(shí)期的化療方案經(jīng)歷了以下變更1：（1）聯(lián)合化療開創(chuàng)期（時(shí)期，19621966）聯(lián)合化療（combination chemotherapy）優(yōu)于順序性單藥化療（sequential administration of single agents），化療藥物劑量足量優(yōu)于半量，通過這一調(diào)整病人的血液學(xué)緩解時(shí)間得到延長，但是這一階段亞臨床腦膜白血病的防治尚未取得進(jìn)展，當(dāng)時(shí) 高怡瑾，2000年于復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院（原上海醫(yī)科大學(xué)）獲兒科學(xué)博士學(xué)位?，F(xiàn)任復(fù)旦大學(xué)兒科醫(yī)院血液腫瘤中心副主任，碩士生導(dǎo)師。曾先后在香港中文

4、大學(xué)威爾斯親王醫(yī)院兒科學(xué)系、美國德州MD Anderson腫瘤中心兒科學(xué)系和美國Medical Center of Common Wealth University Virginia兒科學(xué)系進(jìn)修，并在奧地利Innsbruck醫(yī)科大學(xué)Tyrolean腫瘤研究所完成博士后工作。主要專注于兒童白血病、淋巴瘤和組織細(xì)胞疾病的臨床治療和研究，近年開始涉足兒童實(shí)體瘤的治療，尤其是兒童骨腫瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤和視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的化療。Email: 。5EFS只有9%左右，大部分兒童都在兩年之內(nèi)復(fù)發(fā)或發(fā)生其他不良事件；（2）控制腦膜白血病期（時(shí)期，19671979）對ALL患兒頭顱進(jìn)行預(yù)防性2 400 cGy的

5、放射治療，并對有腦膜白血病的患兒進(jìn)行鞘內(nèi)甲氨蝶呤（MTX）注射，此期病人的5EFS由9%提高至36%，獲得很大進(jìn)步；（3）強(qiáng)化化療階段引入大劑量MTX并在化療方案中加入了鬼臼類化療藥物（時(shí)期III，19791983）將大劑量MTX全身性應(yīng)用，新引入的鬼臼類化療藥物減少了腫瘤細(xì)胞對常規(guī)化療藥物耐藥的問題，另外加上預(yù)防卡氏肺包蟲病的治療，5EFS在原先的基礎(chǔ)上又增加了17%；（4）擴(kuò)大強(qiáng)化治療期（時(shí)期IV，19841988）所有病人誘導(dǎo)緩解后進(jìn)行早期強(qiáng)化治療，且交替使用非交叉耐藥的藥物，此期的5EFS達(dá)到了71%。當(dāng)然，取得如此顯著的進(jìn)展，離不開護(hù)理、抗感染治療以及針對化療副作用方面的支持治療進(jìn)展

6、，但化療方案的改善顯而易見是占主導(dǎo)地位的。在St. Jude兒童研究醫(yī)院最近發(fā)表的XIIIB臨床方案中，兒童ALL病人的5EFS已達(dá)80.8%，8EFS達(dá)78.6%，鬼臼類化療藥物5年累積相關(guān)二次腫瘤發(fā)生率則僅為1.8%2。1.2 BFM方案 ALLBFM（BerlinFrankfurtMunster）是德國柏林法蘭克福蒙斯特急性淋巴細(xì)胞白血病研究協(xié)作組的簡稱，該機(jī)構(gòu)在過去30多年一直致力于兒童ALL的研究和臨床治療，為兒童ALL研究做出了巨大貢獻(xiàn)。與St. Jude兒童研究醫(yī)院的治療方案比較，BFM協(xié)作組的方案為多中心的臨床研究，病例數(shù)大，結(jié)果更具有說服力，是很多國家（包括發(fā)達(dá)國家和發(fā)展中國

7、家）制定兒童ALL治療方案的樣板。 該協(xié)作組對兒童ALL治療的研究總結(jié)體現(xiàn)在以下四個(gè)方面3：（1）對于所有兒童ALL病人（即使是低危組病人）都實(shí)施再強(qiáng)化治療（reintensificacion），BFM的再強(qiáng)化治療包括了phase A的地塞米松/柔紅霉素/長春新堿/門冬酰胺酶和phase B的環(huán)磷酰胺/阿糖胞苷/硫鳥嘌呤/MTX鞘內(nèi)注射；（2）對于腦膜白血病的預(yù)防性放療，放療劑量可以減少到12 Gy，甚至可以由強(qiáng)化化療階段的全身大劑量MTX應(yīng)用和鞘內(nèi)注射所替代；（3）將包括維持治療在內(nèi)的全部治療時(shí)間延長至24個(gè)月，這樣比原來18個(gè)月的治療方案更能減少全身復(fù)發(fā)的發(fā)生；（4）對潑尼松治療窗（7天潑

8、尼松單藥治療加上第一天鞘內(nèi)MTX注射）反應(yīng)不佳的病人（大概占到10%）復(fù)發(fā)可能性極大，預(yù)后很差。通過上述幾個(gè)方面的工作，自1981年至1995年，BFM治療協(xié)作組中8pEFS由65.8%上升為75.9%，包括中樞復(fù)發(fā)在內(nèi)的累積復(fù)發(fā)率由10.1%降至5.0%以下，孤立的中樞復(fù)發(fā)也由5.3%下降到1.1%。 2 關(guān)于青少年ALL的治療 青少年白血病是廣義兒童（018歲）白血病中的一個(gè)特殊部分，即年齡在1218歲的白血?。▏庥行┵Y料定義為1421歲），在很多ALL治療方案中，都將年齡10歲作為一個(gè)高危因素。青少年介于兒童和成人之間，在治療上各有差異，有的國家地區(qū)選用兒童方案治療，而有的則將其歸入成

9、人組治療。國外有研究資料表明青少年ALL用兒童方案治療遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過用成人方案治療的效果。A.Testi的回顧性研究中比較了青少年ALL采用AIEOP（兒童方案）和GIMEMA（成人方案）各自的治療療效，發(fā)現(xiàn)兒童方案比成人方案治療效果更好（EFS 78% vs47%），在其他一些類似研究中也有相同的結(jié)論。然而，即使采用兒童白血病方案治療，青少年白血病組的預(yù)后也不及兒童白血病組好。為研究其原因和治療對策，COG在2000年成立青少年腫瘤研究委員會(huì)，英國及歐洲BFM 協(xié)作組也積極開展對青少年ALL的研究，發(fā)現(xiàn)青少年ALL具有自己獨(dú)特的臨床、生物學(xué)和流行病學(xué)等特點(diǎn)。COG 和BFM研究資料表明，與兒童白血

10、病比較，青少年ALL中的T細(xì)胞白血病較多、t（9；22）發(fā)生率較高、中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累較多，而預(yù)后良好因素如染色體多倍體、t（12；21）、普通B 淋巴細(xì)胞表型等在青少年白血病中卻相對少見。除去青少年白血病的臨床生物學(xué)特征影響化療療效以外，青少年的青春期發(fā)育、自我認(rèn)知、獨(dú)立性、性發(fā)育、教育情況及依從性等特點(diǎn)，導(dǎo)致青少年白血病治療不僅僅需要包括軀體疾病治療，更應(yīng)同步進(jìn)行心理、家庭和社會(huì)等多方面的干預(yù)和治療。3 關(guān)于嬰兒ALL治療 嬰兒急性白血?。↖nfantile Acute Leukemia, IAL）是一種特殊類型的白血病，它包括了AML和ALL。嬰兒ALL（一般定義為年齡在12個(gè)月以下的AL

11、L）并不常見，大約占所有兒童ALL的2%4%，并且與大年齡兒童ALL在生物學(xué)上有差別。雖然少見，但其預(yù)后相對很差，復(fù)發(fā)率和治療相關(guān)死亡率高，這些仍然是血液腫瘤治療者所面臨的一大挑戰(zhàn)。 MLL基因重排在嬰兒ALL中的陽性率較高，應(yīng)用不同的檢測方法得出其陽性率在70%80%之間，而在其他兒童中一般為2%4%，它被視為不良的預(yù)后因素之一。多個(gè)研究組統(tǒng)計(jì)得出具有MLL基因重排的嬰兒ALL應(yīng)用不同化療方案的長期EFS在18%34%之間，遠(yuǎn)較兒童ALL的治療效果差。有研究表明，嬰兒ALL的白血病細(xì)胞在體外試驗(yàn)中對多種常用化療藥物耐藥，而對Arac和2CDA敏感。DanaFarber腫瘤研究協(xié)會(huì)應(yīng)用大劑量A

12、rac治療嬰兒ALL，其4EFS達(dá)到54%。但由于是小范圍、單中心研究，具體療效有待進(jìn)一步研究。而英國報(bào)道將造血干細(xì)胞移植用于嬰兒ALL的治療，在第一次誘導(dǎo)緩解期，移植的同時(shí)并用大劑量化療，而對照組僅用大劑量化療，結(jié)果4EFS移植組高于對照組，相應(yīng)的病死數(shù)少于對照組。但是12例接受移植的病例中存活者并不比對照組多。此外，這種小樣本的研究，病例的選擇上存在一定偏倚，因此，在第一次緩解期內(nèi)進(jìn)行干細(xì)胞移植的治療效果還存在爭議。 鑒于嬰兒ALL的分子生物學(xué)特性MLL基因重排的高發(fā)生率，靶向治療不失為一種有希望的新治療方法。目前已有體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)FLT3抑制劑與傳統(tǒng)化療藥物一起具有協(xié)同抗白血病細(xì)胞的作用，

13、但這些僅僅是臨床前期的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)，真正用于臨床還需時(shí)日。 在過去的幾十年里，兒童ALL診斷和治療取得了很大進(jìn)展，但同時(shí)也存在很多問題需要解決。從診治進(jìn)展中我們不難得出一些體會(huì)：基于危險(xiǎn)度分層的化療可以顯著改善治療結(jié)果，所以，對診斷的進(jìn)一步完善及通過多中心臨床試驗(yàn)不斷改進(jìn)化療方案是血液腫瘤工作者的工作目標(biāo)和重點(diǎn)?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】 1 Rivera GK, Pinkel D, Simone JV, et al. Treatment of acute lymphoblastic leukemia 30 years experience at St. Jude childrens research hospital J. New England Journal of medcine,1993, 329: 12891295.2 Pui CH, Sandlund JT, Pei D, et al. Improved outcome for children with acute lymphoblastic leukemia: results of Total Therapy Study XIIIB at St. Jude Childrens Research Hospital J. Bl