化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則

1、指導(dǎo)原則編號:【H】G P H6-1化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則二五年三月目 錄一、概述 (1二、穩(wěn)定性研究設(shè)計的要點 (1(一樣品的批次和規(guī)模 (1(二包裝及放置條件 (2(三考察時間點 (2(四考察項目 (2(五分析方法 (3三、穩(wěn)定性研究的試驗方法 (3(一影響因素試驗 (41.1高溫試驗 (41.2高濕試驗 (41.3光照試驗 (5(二加速試驗 (5(三長期試驗 (6(四藥品上市后的穩(wěn)定性研究 (6四、穩(wěn)定性研究的結(jié)果 (7(一貯存條件的確定 (7(二包裝材料/容器的確定 (7(三有效期的確定 (7五、名詞解釋 (7六、參考文獻 (8七、附錄 (9(一國際氣候帶 (9(二低溫和凍融試

2、驗 (10(三穩(wěn)定性研究報告的一般內(nèi)容 (10八、著者 (11化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則一、概述藥品的穩(wěn)定性是指原料藥及制劑保持其物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)性質(zhì)的能力。穩(wěn)定性研究目的是考察原料藥或制劑的性質(zhì)在溫度、濕度、光線等條件的影響下隨時間變化的規(guī)律,為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件和有效期的確定提供科學(xué)依據(jù),以保障臨床用藥安全有效。穩(wěn)定性研究是藥品質(zhì)量控制研究的主要內(nèi)容之一,與藥品質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立緊密相關(guān)。穩(wěn)定性研究具有階段性特點,貫穿藥品研究與開發(fā)的全過程,一般始于藥品的臨床前研究,在藥品臨床研究期間和上市后還應(yīng)繼續(xù)進行穩(wěn)定性研究。本文為一般性原則,具體的試驗設(shè)計和評價

3、應(yīng)遵循具體問題具體分析的原則。二、穩(wěn)定性研究設(shè)計的要點穩(wěn)定性研究的設(shè)計應(yīng)根據(jù)不同的研究目的,結(jié)合原料藥的理化性質(zhì)、劑型的特點和具體的處方及工藝條件進行。(一樣品的批次和規(guī)模一般地,影響因素試驗采用一批樣品進行,加速試驗和長期試驗采用三批樣品進行。穩(wěn)定性研究應(yīng)采用一定規(guī)模生產(chǎn)的樣品,以能夠代表規(guī)模生產(chǎn)條件下的產(chǎn)品質(zhì)量。原料藥的合成工藝路線、方法、步驟應(yīng)與生產(chǎn)規(guī)模一致;藥物制劑的處方、制備工藝也應(yīng)與生產(chǎn)規(guī)模一致。穩(wěn)定性研究中,原料藥的批量應(yīng)達到中試規(guī)模的要求?？诜腆w制劑如片劑、膠囊應(yīng)為10000個制劑單位左右。大體積包裝的制劑(如靜脈輸液等的批量至少應(yīng)為穩(wěn)定性試驗所需總量的10倍。特殊品種、特殊

4、劑型所需數(shù)量,視具體情況而定。(二包裝及放置條件穩(wěn)定性試驗要求在一定的溫度、濕度、光照條件下進行,這些放置條件的設(shè)置應(yīng)充分考慮到藥品在貯存、運輸及使用過程中可能遇到的環(huán)境因素。原料藥和藥物制劑應(yīng)在影響因素試驗結(jié)果基礎(chǔ)上選擇合適的包裝,加速試驗和長期試驗中的包裝應(yīng)與擬上市包裝一致。原料藥可采用模擬小包裝,所用材料和封裝條件應(yīng)與大包裝一致。穩(wěn)定性研究中應(yīng)對各項試驗條件要求的環(huán)境參數(shù)進行控制和監(jiān)測。(三考察時間點由于穩(wěn)定性研究目的是考察藥品質(zhì)量隨時間變化的規(guī)律,因此研究中一般需要設(shè)置多個時間點考察樣品的質(zhì)量變化?？疾鞎r間點應(yīng)基于對藥品性質(zhì)的認(rèn)識、穩(wěn)定性趨勢評價的要求而設(shè)置。如長期試驗中,總體考察時間

5、應(yīng)涵蓋所預(yù)期的有效期,中間取樣點的設(shè)置要考慮藥品的穩(wěn)定性特點和劑型特點。對某些環(huán)境因素敏感的藥品,應(yīng)適當(dāng)增加考察時間點。(四考察項目穩(wěn)定性研究的考察項目應(yīng)選擇在藥品保存期間易于變化,并可能會影響到藥品的質(zhì)量、安全性和有效性的項目,以便客觀、全面地反映藥品的穩(wěn)定性。根據(jù)藥品特點和質(zhì)量控制的要求,盡量選取能靈敏反映藥品穩(wěn)定性的指標(biāo)。一般地,考察項目可分為物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)等幾個方面。具體品種的考察項目設(shè)置應(yīng)參考中國藥典現(xiàn)行版有關(guān)規(guī)定。穩(wěn)定性研究中如樣品發(fā)生了顯著變化,則應(yīng)改變條件再進行試驗。一般來說,原料藥的“顯著變化”應(yīng)包括:1、性狀如顏色、熔點、溶解度、比旋度超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定,及晶型、水

6、分等超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。2、含量測定超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。3、有關(guān)物質(zhì)如降解產(chǎn)物、異構(gòu)體等超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。4、結(jié)晶水發(fā)生變化。一般來說,藥物制劑的“顯著變化”包括:1、含量測定中發(fā)生5%的變化(特殊情況應(yīng)加以說明;或者不能達到生物學(xué)或者免疫學(xué)的效價指標(biāo)。2、任何一個降解產(chǎn)物超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。3、性狀、物理性質(zhì)以及特殊制劑的功能性試驗(如顏色、相分離、再混懸能力、結(jié)塊、硬度、每撳給藥劑量等超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。4、pH值超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定;5、制劑溶出度或釋放度超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。(五分析方法評價指標(biāo)所采用的分析方法應(yīng)經(jīng)過充分的驗證,能滿足研究的要求,具有一定的專屬性、準(zhǔn)確度、精密度等。三、穩(wěn)定性研究的試驗方法根據(jù)研究目的不同,穩(wěn)定性

7、研究內(nèi)容可分為影響因素試驗、加速試驗、長期試驗等。(一影響因素試驗影響因素試驗是在劇烈條件下進行的,目的是了解影響穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑和降解產(chǎn)物,為制劑工藝篩選、包裝材料和容器的選擇、貯存條件的確定等提供依據(jù)。同時為加速試驗和長期試驗應(yīng)采用的溫度和濕度等條件提供依據(jù),還可為分析方法的選擇提供依據(jù)。影響因素試驗一般包括高溫、高濕、光照試驗。一般將原料藥供試品置適宜的容器中(如稱量瓶或培養(yǎng)皿,攤成5mm厚的薄層,疏松原料藥攤成10mm厚的薄層進行試驗。對于口服固體制劑產(chǎn)品,一般采用除去內(nèi)包裝的最小制劑單位,分散為單層置適宜的條件下進行。如試驗結(jié)果不明確,應(yīng)加試兩個批號的樣品。1.1高溫試驗

8、供試品置密封潔凈容器中,在60條件下放置10天,于第5天和第10天取樣,檢測有關(guān)指標(biāo)。如供試品發(fā)生顯著變化,則在40下同法進行試驗。如60無顯著變化,則不必進行40試驗。1.2高濕試驗供試品置恒濕密閉容器中,于25、RH90%±5%條件下放置10天,在第5天和第10天取樣檢測。檢測項目應(yīng)包括吸濕增重項。若吸濕增重5%以上,則應(yīng)在25、RH75±5%下同法進行試驗;若吸濕增重5%以下,且其他考察項目符合要求,則不再進行此項試驗。液體制劑可不進行此項試驗。恒濕條件可采用恒溫恒濕箱或通過在密閉容器下部放置飽和鹽溶液來實現(xiàn)。根據(jù)不同的濕度要求,選擇NaCl飽和溶液(15.5-60,

9、RH75%±1%或KNO3飽和溶液(25,RH92.5%。1.3光照試驗供試品置光照箱或其它適宜的光照容器內(nèi),于照度4500Lx±500Lx條件下放置10天,在第5天和第10天取樣檢測。以上為影響因素穩(wěn)定性研究的一般要求。根據(jù)藥品的性質(zhì)必要時可以設(shè)計其他試驗,如考察pH值、氧、低溫、凍融等因素對藥品穩(wěn)定性的影響。對于需要溶解或者稀釋后使用的藥品,如注射用無菌粉末、溶液片劑等,還應(yīng)考察臨床使用條件下的穩(wěn)定性。(二加速試驗加速試驗是在超常條件下進行的,目的是通過加快市售包裝中藥品的化學(xué)或物理變化速度來考察藥品穩(wěn)定性,對藥品在運輸、保存過程中可能會遇到的短暫的超常條件下的穩(wěn)定性進

10、行模擬考察,并初步預(yù)測樣品在規(guī)定的貯存條件下的長期穩(wěn)定性。加速試驗一般取擬上市包裝的三批樣品進行,建議在比長期試驗放置溫度至少高15的條件下進行。一般可選擇40±2、RH75%±5%條件下進行6個月試驗。在試驗期間第0、1、2、3、6個月末取樣檢測考察指標(biāo)。如在6個月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求或發(fā)生顯著變化,則應(yīng)在中間條件30±2、RH65%±5%同法進行6個月試驗。在對采用不可透過性包裝的含有水性介質(zhì)的制劑,如溶液劑、混懸劑、乳劑、注射液等的穩(wěn)定性研究中可不要求相對濕度。對采用半通透性的容器包裝的藥物制劑,如塑料軟袋裝注射液、塑料瓶裝滴眼液、滴鼻

11、液等,加速試驗應(yīng)在40±2、RH20%±5%的條件下進行。乳劑、混懸劑、軟膏劑、糊劑、凝膠劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑、泡騰片及泡騰顆粒等制劑宜直接采用30±2、RH65%±5%的條件進行試驗。對溫度敏感藥物(需在冰箱中4-8冷藏保存的加速試驗可在25±2、RH60%±5%條件下同法進行。需要冷凍保存的藥品可不進行加速試驗。(三長期試驗長期試驗是在上市藥品規(guī)定的貯存條件下進行,目的是考察藥品在運輸、保存、使用過程中的穩(wěn)定性,能直接地反映藥品穩(wěn)定性特征,是確定有效期和貯存條件的最終依據(jù)。取三批樣品在25±2、RH60%±

12、10%條件進行試驗,取樣時間點在第一年一般為每3個月末一次,第二年每6個月末一次,以后每年末一次。對溫度敏感藥物的長期試驗可在6±2條件下進行試驗;對采用半通透性的容器包裝的藥物制劑,長期試驗應(yīng)在25±2、RH40%±10%的條件下進行,取樣時間同上。(四藥品上市后的穩(wěn)定性研究藥品在注冊階段進行的穩(wěn)定性研究,一般并不是實際生產(chǎn)產(chǎn)品的穩(wěn)定性,具有一定的局限性。采用實際條件下生產(chǎn)的產(chǎn)品進行的穩(wěn)定性考察的結(jié)果,是確認(rèn)上市藥品穩(wěn)定性的最終依據(jù)。在藥品獲準(zhǔn)生產(chǎn)上市后,應(yīng)采用實際生產(chǎn)規(guī)模的藥品繼續(xù)進行長期試驗。根據(jù)繼續(xù)進行的穩(wěn)定性研究的結(jié)果,對包裝、貯存條件和有效期進行進一步

13、的確認(rèn)。藥品在獲得上市批準(zhǔn)后,可能會因各種原因而申請對制備工藝、處方組成、規(guī)格、包裝材料等進行變更,一般應(yīng)進行相應(yīng)的穩(wěn)定性研究,以考察變更后藥品的穩(wěn)定性趨勢,并與變更前的穩(wěn)定性研究資料進行對比,以評價變更的合理性。四、穩(wěn)定性研究的結(jié)果通過對影響因素試驗、加速試驗、長期試驗獲得的藥品穩(wěn)定性信息進行系統(tǒng)的分析,確定藥品的貯存條件、包裝材料/容器和有效期。(一貯存條件的確定應(yīng)綜合影響因素試驗、加速試驗和長期試驗的結(jié)果,同時結(jié)合藥品在流通過程中可能遇到的情況進行綜合分析。選定的貯存條件應(yīng)按照規(guī)范術(shù)語描述。(二包裝材料/容器的確定一般先根據(jù)影響因素試驗結(jié)果,初步確定包裝材料和容器,結(jié)合加速試驗和長期試驗

14、的穩(wěn)定性研究的結(jié)果,進一步驗證采用的包裝材料和容器的合理性。(三有效期的確定藥品的有效期應(yīng)綜合加速試驗和長期試驗的結(jié)果,進行適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計分析得到,最終有效期的確定一般以長期試驗的結(jié)果來確定。由于試驗數(shù)據(jù)的分散性,一般應(yīng)按95%可信限進行統(tǒng)計分析,得出合理的有效期。如三批統(tǒng)計分析結(jié)果差別較小,則取其平均值為有效期,如差別較大則取其最短的為有效期。若數(shù)據(jù)表明測定結(jié)果變化很小,提示藥品是很穩(wěn)定的,則可以不做統(tǒng)計分析。五、名詞解釋驗采用溫度濕度條件為:25±2,60%RH±10%RH,與 ICH 所采用的 條件基本一致. (二低溫和凍融試驗 對于易發(fā)生相分離,黏度減小,沉淀或聚集的藥

15、品需通過低溫或凍融 試驗來驗證其運輸或使用過程中的穩(wěn)定性,作為影響因素試驗的一部分. 具體方法如下: 1低溫試驗應(yīng)包括三次循環(huán),每次循環(huán)應(yīng)在28條件下2天,然后在 40加速條件下考察2天,取樣檢測. 2凍融試驗應(yīng)包括三次循環(huán),每次循環(huán)應(yīng)在-10-20條件下 2 天, 然后在 40加速條件下考察 2 天,取樣檢測. (三穩(wěn)定性研究報告的一般內(nèi)容 一般地,穩(wěn)定性研究部分的申報資料應(yīng)包括以下內(nèi)容: 1,供試藥品的品名,規(guī)格,劑型,批號,生產(chǎn)者,原料藥的來源,生 產(chǎn)日期和試驗開始時間.并應(yīng)明確給出穩(wěn)定性考察中各個批次藥品的批產(chǎn) 量. 2,各穩(wěn)定性試驗的條件,如溫度,光照強度,相對濕度,容器等.應(yīng) 明確包裝/密封系統(tǒng)的性狀,如包材類型,形狀和顏色等. 3,穩(wěn)定性研究中各質(zhì)量檢測方法和指標(biāo)的限度要求. 4,在研究起始和試驗中