靶向藥物的分類及適應(yīng)癥

1、.靶向藥物的分類及適應(yīng)癥靶向藥物的分類及適應(yīng)癥教授教授. Targeted TherapiesErlotinibBevacizumabSunitinibSorafenibSorafenibChemotherapyPanitumumabCetuximabTemsirolimusInhibition of programmed cell death (apoptosis)Tumor cell proliferationTumor cell invasion metastasisDevelopment of tumor vasculature (angiogenesis).w目前已知有目前已知有31

2、條細胞信號通路、條細胞信號通路、432個信號個信號蛋白的蛋白的679個磷酸化位點個磷酸化位點.w19971997年年, ,抗抗CD20CD20利妥昔單克隆抗體利妥昔單克隆抗體( ( 美羅華美羅華) ) 標(biāo)志著腫瘤靶向治療的開始標(biāo)志著腫瘤靶向治療的開始w100100余種在臨床驗證中余種在臨床驗證中.臨床常用靶點藥物臨床常用靶點藥物.端粒及端粒酶、端粒及端粒酶、DNA 拓撲異拓撲異構(gòu)酶、泛素途徑調(diào)控因子構(gòu)酶、泛素途徑調(diào)控因子 其他其他 同源重組、基因敲除同源重組、基因敲除 修復(fù)、去除致病基因修復(fù)、去除致病基因 反義寡核苷酸，反義寡核苷酸，SiRNA 抑制突變基因產(chǎn)物形成抑制突變基因產(chǎn)物形成 致病基

3、因致病基因 MRP, LRP,GST,PKC,TopoII等等XR9576 P-gp 腫瘤耐藥腫瘤耐藥 Marimastat 基質(zhì)金屬蛋白酶基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP) 腫瘤轉(zhuǎn)移、侵襲腫瘤轉(zhuǎn)移、侵襲 Angiostatin,Endostatin 血管生成抑制因子血管生成抑制因子 Bevacizumab VEGF,PDGF,FGF,TGF 血管生成血管生成 R115777, BAY 43-9006 MAPK BAY 43-9006，ISIS 5132 raf kinase ZD1839,STI571,OSI-774,trastuzumab EGFR，PDGFR等等 Ras途徑途徑 ISIS 3521

4、, SCH66336, LY317615 PKC 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 G3139,Forminivirson/ Bcl2,P53, C-myc, P21,TRAIL 細胞凋亡細胞凋亡 HMK1275 抑制抑制CDK，cyclin活性活性 細胞增殖細胞增殖 代表藥物代表藥物 作用機制或靶點作用機制或靶點 作用的主要環(huán)節(jié)作用的主要環(huán)節(jié) 按藥物作用機制、靶點不同按藥物作用機制、靶點不同.腫瘤靶向藥物分類腫瘤靶向藥物分類小分子化合物：小分子化合物：易瑞沙（吉非替尼）、特羅凱（厄洛替尼）、多吉易瑞沙（吉非替尼）、特羅凱（厄洛替尼）、多吉美（索拉非尼）、格列衛(wèi)（伊馬替尼）、索坦（舒尼替尼）等美（索拉

5、非尼）、格列衛(wèi)（伊馬替尼）、索坦（舒尼替尼）等口服給藥，運輸儲存要求簡單，生產(chǎn)成本低口服給藥，運輸儲存要求簡單，生產(chǎn)成本低單抗大分子類單抗大分子類：美羅華（利妥昔單抗）、赫賽?。ㄇ字閱慰梗⒚懒_華（利妥昔單抗）、赫賽?。ㄇ字閱慰梗?、愛必妥（西妥昔單抗）和安維汀（貝伐單抗）等愛必妥（西妥昔單抗）和安維?。ㄘ惙慰梗┑?靜脈給藥，運輸儲存要求高，生產(chǎn)成本高靜脈給藥，運輸儲存要求高，生產(chǎn)成本高.靶向性原理靶向性原理小分子化合物小分子化合物：理化結(jié)合，類理化結(jié)合，類似配體似配體/ /受體結(jié)合，通常和激受體結(jié)合，通常和激酶的酶的ATPATP結(jié)合位點特異性結(jié)合結(jié)合位點特異性結(jié)合抗體抗體：通過抗體通過抗

6、體- -抗原特抗原特異性結(jié)合異性結(jié)合.小分子靶向藥物小分子靶向藥物w作用于在腫瘤形成過程中作用于在腫瘤形成過程中起重要作用的基因或蛋白質(zhì)起重要作用的基因或蛋白質(zhì)的化的化合物合物w目前多數(shù)是一些目前多數(shù)是一些酶的抑制劑酶的抑制劑，例如表皮生長因子受體酪氨，例如表皮生長因子受體酪氨酸激酶家族抑制劑酸激酶家族抑制劑.重要靶點：蛋白激酶重要靶點：蛋白激酶w人類有人類有 518518種蛋白激酶，種蛋白激酶，9090種酪氨酸激酶種酪氨酸激酶w在各種腫瘤中相互交織在各種腫瘤中相互交織Manning G, et al. Science 2002;298:191234.蛋白酶抑制劑與各種酶結(jié)合情況蛋白酶抑制劑與

7、各種酶結(jié)合情況volume 10 number 4 ， 2009 nature immunology.抗抗EGFR類藥物類藥物.Ciardiello F. N Engl J Med 2008;358:1160-1174EGFREGFR活化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑活化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑.N Engl J Med 2008;358:1160-1174 抗抗EGFREGFR單抗的作用機制單抗的作用機制.TKNormal EGFR FunctionTKATPATPCell ProliferationAntiapoptosisAngiogenesisGene TranscriptionCell Cycle Progres

8、sion+配體受體結(jié)配體受體結(jié)合合受體二聚化受體二聚化ATP結(jié)合結(jié)合受體磷酸化受體磷酸化信號傳導(dǎo)信號傳導(dǎo)細胞細胞膜膜.TKTKEGFR 小分子靶向藥物小分子靶向藥物ATPTKIs：腫瘤細胞死亡腫瘤細胞死亡NivolummabNivolummab.目前批準上市的目前批準上市的EGFR EGFR 抑制劑抑制劑K-RAS野生型結(jié)直腸癌野生型結(jié)直腸癌, 頭頸部頭頸部鱗癌鱗癌全人源型單抗（全人源型單抗（IgG2）Panitumumab帕尼單抗帕尼單抗K-RAS野生型結(jié)直腸癌野生型結(jié)直腸癌, 頭頸部頭頸部鱗癌，鱗癌，NSCLC人鼠嵌合型單抗（人鼠嵌合型單抗（IgG1）Cetuximab昔妥西單抗昔妥西單抗

9、NSCLC可逆性可逆性TKI (quinazoline-derivative molecule）Gefitinib吉非替尼吉非替尼NSCLC；胰腺癌；胰腺癌可逆性可逆性TKI (quinazoline-derivative molecule）Erlotinib厄羅替尼厄羅替尼批準適用癥批準適用癥分子特性分子特性藥物藥物 N Engl J Med 2008;358:1160-1174.EGFR EGFR 抑制劑的功能和藥理學(xué)特點抑制劑的功能和藥理學(xué)特點不能不能可以?？梢?。ADCC作用是某些單抗的抗瘤機制之一，如作用是某些單抗的抗瘤機制之一，如cetuximab；但是在；但是在panitumuma

10、b沒有發(fā)現(xiàn)沒有發(fā)現(xiàn)激活宿主免疫反應(yīng)激活宿主免疫反應(yīng)有關(guān)有關(guān)有可能，因為目前還不了解有可能，因為目前還不了解EGFR胞外區(qū)突變情況胞外區(qū)突變情況活性與活性與EGFR突變有突變有關(guān)關(guān)可以可以可以可以抑制抑制EGFR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)不可以（但不可逆抑制劑可以誘導(dǎo)不可以（但不可逆抑制劑可以誘導(dǎo)EGFR下調(diào)、下調(diào)、降解）降解）可以可以誘導(dǎo)誘導(dǎo)EGFR內(nèi)化、下內(nèi)化、下調(diào)、降解調(diào)、降解抑制細胞增殖（抑制細胞增殖（G0-G1停滯），余同前停滯），余同前抑制腫瘤細胞增殖（抑制腫瘤細胞增殖（G1停滯）；抑制停滯）；抑制VEGF產(chǎn)生，產(chǎn)生，從而抑制腫瘤誘導(dǎo)的血管形成和腫瘤細胞侵犯；并從而抑制腫瘤誘導(dǎo)的血管形成和腫瘤

11、細胞侵犯；并可能加強細胞毒藥物的活性，增加放療效果可能加強細胞毒藥物的活性，增加放療效果對細胞影響對細胞影響與與ATP競爭性結(jié)合胞內(nèi)競爭性結(jié)合胞內(nèi)TK區(qū)域，抑制受體磷酸區(qū)域，抑制受體磷酸化，大多是可逆的；不可逆的正在臨床試驗中化，大多是可逆的；不可逆的正在臨床試驗中與胞外受體結(jié)合，阻止配體與受體結(jié)合形成二具體與胞外受體結(jié)合，阻止配體與受體結(jié)合形成二具體機制機制可以抑制可以抑制EGFR家族一個或多個受體，有的同時家族一個或多個受體，有的同時還可以抑制其它生長因子受體（如還可以抑制其它生長因子受體（如VEGFR）EGFR特異性特異性靶點特異性靶點特異性低分子化合物（低分子化合物（400-600kD

12、）重組免疫球蛋白重組免疫球蛋白(150-180kD)結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)口服（一般口服（一般qd）靜脈（靜脈（qW or Biw）給藥途徑給藥途徑小分子酪氨酸激酶抑制劑小分子酪氨酸激酶抑制劑單抗單抗特點特點 N Engl J Med 2008;358:1160-1174.EGFR EGFR 抑制劑在肺癌中的應(yīng)用抑制劑在肺癌中的應(yīng)用.NSCLC已進入驅(qū)動基因決定已進入驅(qū)動基因決定治療選擇的時代治療選擇的時代Horn L, Pao W. J Clin Oncol 2009;26:42325K-K-rasrasEGFREGFRB-rafB-rafHer2Her2PIK3PIK3CACAALKALKMETMET

13、UnknownUnknownAdenocarcinoma 1999Adenocarcinoma 1999組織病理決定化療選擇組織病理決定化療選擇Adenocarcinoma 2010Adenocarcinoma 2010以腫瘤驅(qū)動基因作為靶點的治療選擇以腫瘤驅(qū)動基因作為靶點的治療選擇.中國和日本腺癌中中國和日本腺癌中EGFR突變驅(qū)動基因突變驅(qū)動基因50%50%1. Wu, et al. JSMO 20112. Mitsudomi, et al. JJCO 2010日本2中國1.2015NCCN指南：晚期指南：晚期NSCLC治療路徑治療路徑NCCN guideline NSCLC 2015.V1

14、晚期晚期NSCLC明確組織學(xué)分型；足夠的組織標(biāo)本進行分子檢測明確組織學(xué)分型；足夠的組織標(biāo)本進行分子檢測鱗癌鱗癌腺癌、大細胞癌、組織分型不明確的腺癌、大細胞癌、組織分型不明確的NSCLCEGFR突變檢測；突變檢測；ALK突變；突變；ROS1陽性；陽性；RETEGFR突變突變(+)ALK基因基因(+)EGFR突變突變(-)ALK基因基因(-)ALK基因未知基因未知EGFR突變未知突變未知不推薦常規(guī)進行不推薦常規(guī)進行EGFR突變與突變與ALK檢檢測，除非在不吸煙和測，除非在不吸煙和獲取小活檢標(biāo)本的患獲取小活檢標(biāo)本的患者者PS0-2分患者進分患者進入一線化療入一線化療進入一線治療進入一線治療PS0-2

15、分患者進分患者進入一線化療入一線化療PS0-2分患者進入分患者進入一線化療一線化療明確明確組織學(xué)類組織學(xué)類型型明確明確分子分型分子分型.EGFR常見和罕見突變的檢測常見和罕見突變的檢測EGFR突變狀態(tài)檢測突變狀態(tài)檢測EGFR M+外顯子外顯子19Del19外顯子外顯子21L858R外顯子外顯子18 G719x外顯子外顯子20 S768I外顯子外顯子21L861QShepherdFA, et al. ASCO 2015 poster 7539外顯子外顯子20 T790M.IPASS臨床研究結(jié)果Tony S. Mok et al. Gefitinib or CarboplatinPaclitaxe

16、l in Pulmonary Adenocarcinoma. N Engl J Med 2009;361:947-57.IPASS臨床研究結(jié)果Tony S. Mok et al. Gefitinib or CarboplatinPaclitaxel in PulmonaryAdenocarcinoma. N Engl J Med 2009;361:947-57.BR.21: 厄羅替尼提高厄羅替尼提高OS 、PFSShepherd, NEJM 2005; 353:123-132* Erlotinib granted FDA approval in November 2004 *.吉非替尼或厄羅替

17、尼吉非替尼或厄羅替尼 對于對于EGFREGFR突變的晚期突變的晚期NSCLCNSCLC患者患者, , 一線選擇吉非替尼或厄一線選擇吉非替尼或厄洛替尼治療洛替尼治療 對于無對于無EGFREGFR突變晚期突變晚期NSCLCNSCLC患者患者, ,采用聯(lián)合化療作為一線采用聯(lián)合化療作為一線治療治療.728875761729688824823762EGFR突變情況：突變情況：3016 例分析例分析EJC 2006 42 17.從從2 2個病例開始個病例開始病例病例1：吳：吳*，女，女，78歲，歲，2014年年8月確診為肺腺癌多發(fā)骨轉(zhuǎn)移，月確診為肺腺癌多發(fā)骨轉(zhuǎn)移，EGFR基因突變檢測：基因突變檢測：L86

18、1Q。于。于2014年年8.18、8.28、9.3三次檢測血中腫瘤標(biāo)三次檢測血中腫瘤標(biāo)志物志物CEA均均 1000ng/ml。病例病例2：陳：陳*，女，女，67歲，歲，2011年年7月確診為肺腺癌多發(fā)骨轉(zhuǎn)移，月確診為肺腺癌多發(fā)骨轉(zhuǎn)移，EGFR基因突變檢測：基因突變檢測：L858R，T790M。于。于2011年年7.11、8.20、二次檢測血中、二次檢測血中腫瘤標(biāo)志物腫瘤標(biāo)志物CEA均增高，但均增高，但 小于小于100ng/ml。.罕見突變者的罕見突變者的PFS明顯低于經(jīng)典突變者（明顯低于經(jīng)典突變者（7.7 VS 11.4）OS也少了也少了10.6月月.Exon19和和21的經(jīng)典突變和罕見突變（

19、各的經(jīng)典突變和罕見突變（各2種）患者種）患者的的PFS曲線對比曲線對比.EGFR TK Inhibitors: RashwClinical predictor: RashPhase II trial of erlotinib in NSCLC 57 ptsAcneiform rash occurred in 75%Clark, ASCO 2003 Abstract 786.Phase III Trials INTACT-1, INTACT-2, TALENT, TRIBUTEwGefitinib/ erlotinib + 化療化療 與與 單獨化療治療單獨化療治療NSCLC相比相比 沒有顯沒有顯

20、示任何優(yōu)勢示任何優(yōu)勢 w但是但是 erlotinib吉西他濱吉西他濱 治療進展性治療進展性胰腺癌胰腺癌的的期臨床試驗期臨床試驗( PA3( PA3試驗試驗) ) 顯示顯示中位生存期中位生存期較單用吉西他濱組延長較單用吉西他濱組延長 .1、耐藥突變：、耐藥突變：T790M突變（突變（50%）：）： FDA 2015.11月批準月批準 Osimertinib( AZD9291)2、旁路激活：、旁路激活：MET基因擴增（基因擴增（20%）3、原因不明、原因不明EGFR-TKI 繼發(fā)耐藥繼發(fā)耐藥.肺癌其它驅(qū)動基因肺癌其它驅(qū)動基因w1、Her-2基因突變基因突變(2%)w2、BRAF V600E基因突變

21、基因突變(2%)w3、C-MET基因突變基因突變w4、ROS-1基因融合（基因融合（2%）w5、RET基因融合（基因融合（1%）.NSCLCNSCLC臨床亞組的不同反應(yīng)臨床亞組的不同反應(yīng) 特羅凱特羅凱(BR.21)易瑞沙易瑞沙(ISEL)Response rateResponse rate女女 vs 男男14 Vs 614 Vs 615 vs 515 vs 5腺癌腺癌 vs 其它其它14 vs 414 vs 412 vs 512 vs 5亞洲人亞洲人 vs 其他其他19 vs 819 vs 812 vs 712 vs 7不吸煙不吸煙 vs 吸煙吸煙25 vs 425 vs 418 vs 518

22、 vs 5N Engl J Med. 2005;353:123-132. Lancet. 2005;366:1527-1537. .0%0%1 1 大細胞癌大細胞癌20%20%1515 腺鱗癌腺鱗癌0%0%3333 鱗癌鱗癌44.2% 44.2% 5252 腺癌腺癌4.5%4.5%6666 吸煙吸煙65.7%65.7% 3535 不吸煙不吸煙48.3%48.3% 2929 女女16.7% 16.7% 7272 男男25.7%25.7%101101 NSCLCsNSCLCsEGFREGFR突變率突變率總數(shù)總數(shù) 臨床特征臨床特征 Clinical Oncology (2006) 18: 635.

23、西妥昔單抗在結(jié)直腸癌中的應(yīng)用西妥昔單抗在結(jié)直腸癌中的應(yīng)用.RAS蛋白與蛋白與EGFRwRAS蛋白是EGFR通路的關(guān)鍵信號蛋白，可影響細胞增殖w阻斷EGFR可阻斷該通路wKRAS基因突變可導(dǎo)致RAS蛋白持續(xù)激活，從而使EGFR阻斷無效w在45%的患者中出現(xiàn)KRAS突變，稱為KRAS突變型；不存在KRAS突變的KRAS野生型，約占55%Adapted from Roberts Der. Oncogene 2007Ras 突變: CRC (45%) 胰腺癌 (90%) 乳頭狀甲狀腺癌 (60%) NSCLC (30%)EGFR 過度表達: CRC (2777%) 胰腺癌 (3050%) 肺癌 (40

24、80%) NSCLC (1491%)MAPKMEKRafRasTGF-Grb2SosEGFR細胞增生.PFS KRAS wild-type0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0024681012141618MonthsProgression-free survival estimateCetuximab + FOLFIRIFOLFIRIKRAS wild-type (n=348) HR=0.68; p=0.017 mPFS Cetuximab + FOLFIRI: 9.9 months mPFS FOLFIRI: 8.7 months1-year PFS rate2

25、5% vs 43%NEJM 2009.PFS KRAS mutantKRAS mutant (n=192) HR=1.07; p=0.47 mPFS Cetuximab + FOLFIRI: 7.6 months mPFS FOLFIRI: 8.1 months0246810121416Months0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Progression-free survival estimateVan Cutsem, NEJM 2009Cetuximab + FOLFIRIFOLFIRI.臨床研究證實：對于臨床研究證實：對于KRAS突變的突變的mCRC患者，

26、患者，EGFR抑制劑不能獲得更好的生存獲益抑制劑不能獲得更好的生存獲益Van Cutsem, et al. ASCO GI 2010.其他生物標(biāo)志物對西妥昔單抗療效可能的影響其他生物標(biāo)志物對西妥昔單抗療效可能的影響每個基因突變狀態(tài)檢測后，有效率增加的效果圖每個基因突變狀態(tài)檢測后，有效率增加的效果圖KRAS檢測檢測KRAS突變率：突變率：41.2%PIK ex. 20檢測檢測KRAS/BRAF/NRAS野生型中野生型中PIK ex.20突變率：突變率：3.1%BRAF檢測檢測KRAS野生型中野生型中BRAF突變率：突變率： 7.2%NRAS檢測檢測KRAS/BRAF野生型中野生型中NRAS突變率

27、突變率 ：4.8%四基因野生型比例：四基因野生型比例： 50.4%RR:24.2%RR:36.3%RR:38.4%RR:39.9%RR:41.2%De Roock W, et, al. Lancet Oncology 2010; 11(8):753-62綠色代表有效患者的比例，紅色代表無應(yīng)答者，第一個柱狀圖為未檢測基因人群的有效率，下半部分的柱狀圖代表突變型腫瘤的有效率，上半部分柱狀圖代表野生型腫瘤的有效率.新新RASRAS狀態(tài)狀態(tài)外顯子外顯子1外顯子外顯子2外顯子外顯子3外顯子外顯子4NRAS外顯子外顯子1外顯子外顯子2外顯子外顯子3外顯子外顯子4KRAS121359611171461213

28、5961117146新型新型RAS突變突變：在：在KRAS exon2野生型患者中，在野生型患者中，在KRAS 外顯子外顯子3、4或或NRAS基因外顯子基因外顯子2、3、4中仍可存在低頻突變，突變比占中仍可存在低頻突變，突變比占KRAS WT中近中近20%定義：定義：RAS野生野生： KRAS外顯子外顯子2野生，且野生，且KRAS外顯子外顯子3、4和和NRAS外顯子外顯子1、2、3、 4都野生都野生RAS突變突變： 任意任意KRAS外顯子外顯子2、3、4或或NRAS外顯子外顯子2、3、4突變突變.4.3%外顯子外顯子 1外顯子外顯子 2外顯子外顯子 3外顯子外顯子 4外顯子外顯子 2外顯子外顯

29、子 3外顯子外顯子 4KRASNRAS12 1312 136114659 61117 146外顯子外顯子 1FIRE3 RAS基因突變檢測基因突變檢測1. Heinemann, et al. ESMO 20134.9%3.8%2%0%突變比例突變比例突變比例突變比例KRAS外顯子外顯子2野生型中：野生型中：16%為為RAS突突變患者變患者.月月WT = 外顯子外顯子2, 3和和4中的中的KRAS和和NRAS WT; MT = 外顯子外顯子2, 3或或4中的任何中的任何KRAS與與NRAS MTPRIME n=108OS P=0.305PRIME n=108 PFSp=0.326PRIMEPRI

30、ME研究研究:RAS:RAS突變狀態(tài)對于帕尼單抗治療生存影響突變狀態(tài)對于帕尼單抗治療生存影響KRAS野生野生RAS突變的患者，突變的患者，PFS及及OS在數(shù)值上甚至不優(yōu)于化療在數(shù)值上甚至不優(yōu)于化療Pan+CTPan+CTCTCT.Suoyou 所有轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者需檢測所有轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者需檢測ras突變狀態(tài)（包括突變狀態(tài)（包括k-ras和和nras），至少），至少k-ras外顯子外顯子2狀態(tài)需明狀態(tài)需明確?？赡艿脑?，確?？赡艿脑?，k-ras其他外顯子（其他外顯子（E3和和E4）和）和nras突變狀態(tài)都需明確。突變狀態(tài)都需明確。K-ras狀態(tài)不明或者狀態(tài)不明或者nras突變的患者不應(yīng)使用西

31、妥昔或者帕尼單抗突變的患者不應(yīng)使用西妥昔或者帕尼單抗最新最新NCCN指南指南2014版版V3.抗抗EGFREGFR單抗敏感性分子標(biāo)記單抗敏感性分子標(biāo)記wEGFR 的表達情況、突變情況不能預(yù)測單抗療效的表達情況、突變情況不能預(yù)測單抗療效w全全Ras、BRAF 突變突變: 抗抗EGFR單抗對單抗對CRC無效無效wP-TEN 在進一步臨床驗證中在進一步臨床驗證中.1.1.伊馬替尼伊馬替尼其它靶點藥物其它靶點藥物.伊馬替尼伊馬替尼 慢粒慢粒w為一種合成的苯氨嘧啶衍生物，主要治療慢粒和為一種合成的苯氨嘧啶衍生物，主要治療慢粒和GISTGISTw慢粒的慢粒的BcrBcr- -ablabl嵌合蛋白屬非受體酪

32、氨酸激酶嵌合蛋白屬非受體酪氨酸激酶w格列衛(wèi)單藥能使格列衛(wèi)單藥能使98% 98% 的慢粒白血病人獲臨床血液學(xué)的完全緩解的慢粒白血病人獲臨床血液學(xué)的完全緩解.伊馬替尼伊馬替尼 GISTGISTwGIST細胞表達細胞表達KIT受體酪氨酸激酶受體酪氨酸激酶 w超過超過90% GIST患者中出現(xiàn)患者中出現(xiàn)KIT突變突變w7.5%PDGFRA(血小板衍化生長因子受體血小板衍化生長因子受體)突變突變 .Heinrich et al. Hum Pathol. 2002;33:484.Corless et al. Proc Am Assoc Cancer Res. 2003;44. Abstract R4447

33、.GISTGIST中中 KIT KIT 和和 PDGFRA PDGFRA 突變突變細胞膜細胞質(zhì)細胞質(zhì)外顯子外顯子 11 (67.5%)11 (67.5%)外顯子外顯子 9 (11%)9 (11%)外顯子外顯子 13 (0.9%)13 (0.9%)外顯子外顯子 17 (0.5%)17 (0.5%)外顯子外顯子 1212 (0.9%)(0.9%)外顯子外顯子 18 (6.3%)18 (6.3%)KITPDGFRA79.9%Kit79.9%Kit突變突變, 7.5%PDGFRA, 7.5%PDGFRA突突變。變?？偼蛔兟士偼蛔兟? 87.4%外顯子外顯子 14 (0.3%)14 (0.3%).GIS

34、T的突變類型與的突變類型與患者對格列衛(wèi)治療的反應(yīng)患者對格列衛(wèi)治療的反應(yīng)（1）KIT外顯子外顯子11突變患者：受益率突變患者：受益率90（2）KIT外顯子外顯子9突變患者：受益率突變患者：受益率70%（3）無）無KIT和和PDGFR突變患者：受益率近突變患者：受益率近 40%，沒有，沒有PR和和CR病人病人 （4）PDGFR突變患者（病理診斷為突變患者（病理診斷為CD117陰性）：陰性）：PR40% ASCO 2005.基因型可指導(dǎo)基因型可指導(dǎo)GlivecGlivec的治療劑量的治療劑量Heinrich et al, ASCO 2005, Abs 0007(years)0123401020304

35、05060708090100ONNumber of patients at risk :Treatment67 11894531168 1301136722400 mg800 mgProgression free survivalPatients harboring Kit exon 11 mutations(months)048121620242832360102030405060708090100ONNumber of patients at risk :Treatment2627141096431021312621201814986400 mg800 mgProgression free

36、 survivalPatients harboring KIT exon 9 mutations800mg400mg800mg400mg外顯子外顯子11外顯子外顯子9.w除伊馬替尼對除伊馬替尼對CMLCML的療效異常顯著外的療效異常顯著外, ,大部分靶向藥物大部分靶向藥物的有效率基本都相對較低的有效率基本都相對較低w原因是大多數(shù)實體腫瘤都是多靶點多環(huán)節(jié)的調(diào)控過程原因是大多數(shù)實體腫瘤都是多靶點多環(huán)節(jié)的調(diào)控過程.2. 2. 索拉非尼索拉非尼.63索拉非尼（索拉非尼（Sorafenib , Nexavar Sorafenib , Nexavar ）多吉美）多吉美多吉美作用于多吉美作用于RAF/MEK

37、/ERK RAF/MEK/ERK 抑制抑制腫瘤細胞的增殖腫瘤細胞的增殖多吉美作用于多吉美作用于VEGFR VEGFR 和和PDGFRPDGFR，抑制腫瘤血管，抑制腫瘤血管生成生成Wilhelm SM et al. Clin Can Res. 2003;9 (suppl). Abstract A78.腫瘤細胞腫瘤細胞血管內(nèi)皮細胞血管內(nèi)皮細胞Growth Factor ReceptetVEGFR/PDGFR.06054484236302418126隨隨 機機 入入 組組 時時 間間 (周周) 無無 疾疾 病病 進進 展展 患患 者者 百百 分分 數(shù)數(shù)00.250.500.751.00中位無進展生存

38、期中位無進展生存期索拉非尼索拉非尼= 24 weeks安慰劑安慰劑 = 12 weeks危險比危險比 (S/P) = 0.44p-value 10 : 10 拷貝數(shù)拷貝數(shù)無基因擴增無基因擴增: 3: 3拷貝數(shù)拷貝數(shù)臨界值臨界值: : 不包括不包括死亡時間死亡時間 ( (月數(shù)月數(shù)) )Log rank p0.001Log rank p0.001淋巴結(jié)陰性淋巴結(jié)陰性1008060402000 12 24 36 48 60 72死亡時間死亡時間 ( (月數(shù)月數(shù)) )HER2 HER2 基因基因 3 30%的腫瘤細胞膜強染色 10%的腫瘤細胞膜強染色ISH陽性 HER2/CEP17比值2.2 平均HE

39、R2拷貝數(shù)6個 HER2/CEP17比值2.0，直接判定為HER2陽性 HER2/CEP17比值2.0，平均HER2拷貝數(shù)6.0個，直接判定為HER2陽性 HER2/CEP17比值2-5 cmBCIRG 0062-5 cm5 cm0.00.52.51.01.52.00-2 cmN9831 / B-310-2 cm5 cmACDH2 cmDCarboH10+ nodesDCarboHN-N+N+BCIRG 006N-ACDHN-HERAHRSlamon et al 2006 Perez et al 2007; Smith et al 2007.無論年齡大小，赫賽汀均顯示無論年齡大小，赫賽汀均顯示

40、DFSDFS獲益獲益35-49 years0.00.52.51.01.52.0HERA35 years50-59 years60 yearsN9831 / B-3140 years60 years40-49 years50-59 yearsFavours HerceptinFavours no HerceptinHRPerez et al 2007; Smith et al 2007.12.貝伐單抗貝伐單抗 Bevacizumab.Angiogenesis Role in Tumor Growth .Bevacizumab 93% 93% 人源化人源化 能夠識別多種能夠識別多種 VEGFVEG

41、F 阻斷阻斷VEGFVEGF信號傳導(dǎo)信號傳導(dǎo) 阻斷腫瘤血管生成阻斷腫瘤血管生成Bevacizumb P PP P VEGFXGrowthProliferationMigrationSurvivalX.貝伐珠單抗維持治療的機制：貝伐珠單抗維持治療的機制：腫瘤組織中腫瘤組織中VEGF持續(xù)并穩(wěn)定表達持續(xù)并穩(wěn)定表達VEGFVEGFbFGFTGF-1VEGFbFGFTGF-1PLGFVEGFbFGFTGF-1PLGFPD-ECGFVEGFbFGFTGF-1PLGFPD-ECGFPleiotrophin.貝伐珠單抗貝伐珠單抗mCRC維持治療維持治療相關(guān)研究相關(guān)研究貝伐珠單抗貝伐珠單抗+卡培他濱卡培他濱初始

42、初始未治療的未治療的mCRC患者患者 貝伐珠單抗貝伐珠單抗 + XELOX (6 周期周期)STOP and GO貝伐珠單抗單藥貝伐珠單抗單藥貝伐珠單抗貝伐珠單抗 + XELOX (6周期周期)MACRO貝伐珠單抗貝伐珠單抗+厄洛替尼厄洛替尼貝伐貝伐+FOLFOX7/XELOX2/FOLFIR(612 周期周期)DREAM貝伐貝伐+XELOXCAIRO3貝伐貝伐+卡培他濱卡培他濱貝伐貝伐 5-FU/LV或卡培他濱或卡培他濱XELOX/FOLFOX+ 貝伐再次誘導(dǎo)貝伐再次誘導(dǎo)直至二次進展直至二次進展PD1AIO0207*PD1* 正在進行的研究正在進行的研究XELOX/FOLFOX+ 貝伐誘導(dǎo)貝

43、伐誘導(dǎo)(24 周周)貝伐珠單抗貝伐珠單抗 + XELOX.維持治療研究：維持治療研究：CAIRO3CAIRO3（2013 ASCO2013 ASCO）Koopman M, et al. 2013 ASCO Abstract 3502.l維持治療維持治療卡培他濱卡培他濱 625 mg/m2 bid, 連續(xù)連續(xù)貝伐珠單抗貝伐珠單抗 7.5 mg/kg iv, d1, q3wl研究前誘導(dǎo)治療：研究前誘導(dǎo)治療：XELOX+貝伐貝伐 q3w x 6卡培他濱卡培他濱 1000 mg/m2 bid, op. d1-14奧沙利鉑奧沙利鉑 130 mg/m2 iv, d1貝伐珠單抗貝伐珠單抗 7.5 mg/kg

44、 iv, d1觀察觀察卡培他濱卡培他濱+貝伐珠單抗貝伐珠單抗PD再次使用再次使用XELOX+貝伐貝伐PDPFS1PFS2 組織學(xué)確認的組織學(xué)確認的mCRC 年齡年齡18歲歲 WHO PS 0-1 6個周期個周期XELOX+貝伐一貝伐一線治療后線治療后SD/RR 可進一步接受可進一步接受XELOX+貝貝伐治療伐治療 轉(zhuǎn)移灶不可接受根治性切轉(zhuǎn)移灶不可接受根治性切除除 (N=558)主要主要研究研究終點：終點：PFS2TT2PD.貝伐珠單抗貝伐珠單抗 + 低劑量卡培他濱低劑量卡培他濱(8.5個月個月PFS1)優(yōu)化一線治療：貝伐珠單抗聯(lián)合卡培他濱維持優(yōu)化一線治療：貝伐珠單抗聯(lián)合卡培他濱維持CAIRO3

45、貝伐珠單抗貝伐珠單抗 + XELOX(4.5 個月個月 誘導(dǎo)誘導(dǎo))PD10月月71312345689101112.wBevacizumab聯(lián)合聯(lián)合GP(GEM/DDP)GP(GEM/DDP)方案在一線治療晚期非鱗癌的方案在一線治療晚期非鱗癌的NSCLCNSCLC的的期臨床研究，延長期臨床研究，延長 PFSPFSJ Clin Oncol, 2007, 25(18suppl)Bevacizumab NSCLC.Bevacizumab NSCLCwE4599 E4599 試驗試驗: : 貝伐單抗貝伐單抗+ + 紫杉醇紫杉醇+ + 卡鉑治療卡鉑治療B B 期和期和期的非鱗期的非鱗 NSCLCNSCLC

46、與單純化與單純化療相比療相比 w可使有效率從可使有效率從10% 10% 提高到提高到27% 27% w中位無進展生存期從中位無進展生存期從4.5 4.5 個月提高到個月提高到6.4 6.4 個月個月w中位生存時間從中位生存時間從10.2 10.2 個月提高到個月提高到12.5 12.5 個月個月Relapse or Stage IV and medically or surgically unresectable Clinical trial Sunitinib 1 Temsirolimus (1 for poor-prognosis patients, 2B for selected pat

47、ients of other risk groups) Bevacizumab + IFNa a 1 High-dose IL-2 for selected patients Nexavar for selected patients And best supportive care Clinical trial (preferred) Temsirolimus (1 for poor-prognosis patients, 2B for selected patients of other risk groups) Sunitinib Nexavar Chemotherapy 3: gemcitabine or capecitabine or floxuridine or 5-FU or doxorubicin (in sarcomatoid only) And best supportive carePredominant clear-cell histologyNon-clear cell histologyDisease ProgressionFirst-line