智力低下的遺傳成因、再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及干預(yù)措施

1、智力低下的遺傳成因、再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及干預(yù)措施The Genetic Cause of Mental Retardation and Prevention周鳳娟 Zhou Fengjuan (平?jīng)鲠t(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校 甘肅平?jīng)?44000)摘要：本文概述了智力低下的遺傳成因，包括染色體畸變、單基因突變、多基因遺傳、線粒體基因突變及其它智力低下新成因，分析了各種遺傳因素引起的智力低下的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，并提出了相應(yīng)的干預(yù)措施，以期為智力低下的診斷、治療和預(yù)防提供科學(xué)的依據(jù)。關(guān)鍵詞：智力低下 遺傳成因 再發(fā)風(fēng)險(xiǎn) 干預(yù)智力低下是指發(fā)生發(fā)育時(shí)期內(nèi)（發(fā)育時(shí)期一般指18歲以下）， 智力功能明顯低于平均水平，同時(shí)伴有適應(yīng)性行為

2、缺陷的一組疾病。智商（IQ）低于人群均值2.0標(biāo)準(zhǔn)差(人群的IQ均值定為100，一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差的IQ值為15)，一般IQ在70（或75）以下即為智力明顯低于平均水平。適應(yīng)性行為包括個(gè)人生活能力和履行社會(huì)職責(zé)兩方面。智力低下又稱“智障”、“弱智”、“智力殘疾”、“精神發(fā)育殘疾”等。由于我國(guó)人口基數(shù)大，“智力低下”患者的總?cè)藬?shù)也多。 “智力低下”在我國(guó)人群中的發(fā)生率為2.2%。它嚴(yán)重影響著我國(guó)的人口素質(zhì)，給社會(huì)和家庭帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和精神負(fù)擔(dān)，給患者的一生帶來(lái)無(wú)盡的痛苦。許多“智力低下”癥為先天性疾病，患者除智力低下外，還常伴有臟器發(fā)育異常及肢體殘疾等癥狀，由遺傳因素和環(huán)境因素多種原因引起。本文從遺

3、傳方面對(duì)智力低下的遺傳成因、再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分析，并提出了相應(yīng)的干預(yù)措施，以期為智力低下的診斷、治療和預(yù)防提供科學(xué)的依據(jù)。 1 智力低下的遺傳成因智力低下的形成原因很多，許多成因又難以鑒別，從遺傳因素來(lái)看，引起智力低下的病因有以下幾種：1.1 染色體畸變?nèi)旧w畸變包括染色體數(shù)目異常和結(jié)構(gòu)異常兩大類，它涉及染色體數(shù)目或染色體節(jié)段上基因群的增減或位置的轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致個(gè)體發(fā)育遲緩智力低下。染色體畸變破壞了遺傳物質(zhì)相互作用的平衡關(guān)系，使細(xì)胞的遺傳功能受到損害，影響細(xì)胞物質(zhì)代謝、個(gè)體發(fā)育，大多會(huì)導(dǎo)致智力低下。 染色體數(shù)目畸變 染色體數(shù)目畸變分為常染色體數(shù)目畸變和性染色體數(shù)目畸變。常染色體數(shù)目畸變是引起智力低下的

4、最主要原因，從原理上講22對(duì)常染色體都有可能發(fā)生畸變，但由于常染色體數(shù)目畸變存在多個(gè)基因缺陷，嚴(yán)重影響胚胎發(fā)育，多在胎兒期夭亡，致使在存活的智力低下患兒中，以21三體綜合征最常見，群體發(fā)病率為1/600-1/800。21三體綜合征又稱為先天愚型，分為完全型核型為47，XX（XY）+21、嵌合型核型為47，XX（XY）+21/46，XX（XY）和易位型核型為46，XX（XY），-14，+t（14q；21q）三種類型。完全型21三體綜合征病情嚴(yán)重，IQ值在2035之間，適應(yīng)性行為存在嚴(yán)重缺陷。嵌合型根據(jù)細(xì)胞異?？寺∷急壤笮?，智力低下的程度可有所不同，IQ值在3570之間。易位型雖然染色體總數(shù)正

5、常，但少了一條正常的14號(hào)染色體，多了一條由14和21號(hào)染色體長(zhǎng)臂組成的易位大染色體，實(shí)際上等于多了一條21號(hào)染色體，其智力低下的程度類似于完全型21三體綜合征。除21三體綜合征外，13三體綜合征、18三體綜合征等C組、D組、E組染色體數(shù)目增多都可引起嚴(yán)重的智力低下，且D組、E組染色體體積大，攜帶基因數(shù)目多，增加一條會(huì)導(dǎo)致多發(fā)畸形，故患兒存活時(shí)間短，多在幼兒期死亡。性染色體數(shù)目畸變是指人類的性染色體數(shù)目異常引起，這類病的共同特征是性發(fā)育不全或智力發(fā)育障礙。如先天性卵巢發(fā)育不全綜合征（核型為45，X或46，XX /45，X），先天性睪丸發(fā)育不全綜合征（核型為47，XXY或46，XY/47，XXY

6、），超雌綜合征（核型為47，XXX），超雄綜合征（核型47，XYY）等等都有輕度的智力低下、人格異常等癥狀。 染色體結(jié)構(gòu)畸變?nèi)旧w結(jié)構(gòu)畸變分為常染色體結(jié)構(gòu)畸變和性染色體結(jié)構(gòu)畸變。常染色體結(jié)構(gòu)畸變?yōu)?-22對(duì)常染色體結(jié)構(gòu)異常，比較常見的有貓叫綜合征，為第五號(hào)常染色體短臂部分缺失所致，核型為46,XX(XY),del(5)(p15)?；純河刑禺悪C(jī)警表情，特殊似貓叫的哭聲，智力低下非常嚴(yán)重，IQ值在20左右，可以活到成年。本病在智力低下兒童中約占1%.5%，在常染色體結(jié)構(gòu)異常中占重要地位。性染色體結(jié)構(gòu)畸變是指人類的性染色體結(jié)構(gòu)異常引起，如脆性X綜合征，患者的X染色體在Xq27- q28的交界處有呈細(xì)

7、絲樣部位，稱脆性部位，核型可表示為46，fraX（ q27- q28）。這種結(jié)構(gòu)畸變影響大腦的皮質(zhì)和邊緣系統(tǒng)發(fā)育，從而出現(xiàn)了以智力低下為主的臨床癥狀。男性患病率1/1250，僅次于先天愚型，智力低下程度為中度到重度，女性攜帶者有輕度智力低下；另先天性卵巢發(fā)育不全綜合征也可因染色體結(jié)構(gòu)畸變引起，核型有46，XXp-、46，XXq-等。 攜帶者相當(dāng)一部分具有染色體異常的個(gè)體，并無(wú)臨床癥狀，稱染色體異常攜帶者，如倒位攜帶者和平衡易位攜帶者。這些攜帶者婚后可有不育、流產(chǎn)、死產(chǎn)、新生兒死亡，并可生出有嚴(yán)重畸形和智力低下的患兒，有的類型攜帶者分娩畸形兒和智力低下兒的可能性高達(dá)100%。據(jù)夏家輝等的調(diào)查，攜

8、帶者在我國(guó)的發(fā)生率為0.47%，即106對(duì)夫妻中就有一方為攜帶者。因此攜帶者也是智力低下的遺傳成因之一。1.2 單基因突變 常染色體隱性遺傳 由于常染色體上隱性基因突變所引起，比較常見的有智力低下癥狀的疾病有苯丙酮尿癥、半乳糖血癥、黑朦性白癡、精氨酸血癥、粘多糖累積癥型、部分白化病等。存活的兒童中以苯丙酮尿癥最常見。苯丙酮尿癥屬氨基酸代謝障礙，是由于基因突變導(dǎo)致苯丙氨酸羥化酶缺乏，使苯丙氨酸積聚，一部分轉(zhuǎn)化為苯丙酮酸，過(guò)量的苯丙酮酸積聚在腦積液中影響大腦的發(fā)育，積聚的苯丙氨酸還抑制酪氨酸脫羧酶活性，影響多巴胺、去甲腎上腺素和腎上腺素的合成，這三種物質(zhì)是維持神經(jīng)系統(tǒng)正常發(fā)育不可缺少的物質(zhì)?；純撼?/p>

9、生時(shí)無(wú)顯著異常，3-4個(gè)月開始出現(xiàn)智力發(fā)育障礙，未治療者將發(fā)展成白癡。 常染色體顯性遺傳 由于常染色體上顯性基因突變所引起，如遺傳性舞蹈癥。該病常于30-45歲時(shí)緩慢起病?；颊哂写竽X基底神經(jīng)節(jié)的變性，可引起廣泛的腦萎縮。臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性加重的舞蹈樣不自主運(yùn)動(dòng)和智能障礙。 X連鎖隱性遺傳 由于X染色體上隱性基因突變所引起，男患者多于女患者，如自殘綜合癥。患者大腦癱瘓，智力遲鈍、舞蹈樣動(dòng)作，有強(qiáng)迫性自殘行為。1.3 多基因遺傳多基因遺傳病受遺傳和環(huán)境雙重因素的影響，家族性智力低下就屬于多基因遺傳病。在患病家族中，由于父母雙方所帶的致病基因數(shù)目不同，基因經(jīng)分離和自由組合傳給后代，受多基因控制的家族性

10、智力低下患者，無(wú)論是同胞姊妹之間，還是無(wú)親緣關(guān)系的的個(gè)體之間，智力低下的程度有很大不同，智商水平可在30-80之間，智商水平受患者所帶致病基因的數(shù)目控制，致病基因越多，智商水平越低。1.4 線粒體基因突變線粒體內(nèi)存在自己的遺傳系統(tǒng)，由于缺乏修復(fù)系統(tǒng)，線粒體DNA突變率比核DNA高10-20倍，線粒體基因突變會(huì)引起線粒體遺傳病，這些疾病中有些有智力低下的癥狀。如肌陣攣性癲癇伴碎紅纖維病，線粒體肌病腦病伴乳酸中毒及腦卒中樣發(fā)作綜合癥，慢性進(jìn)行性眼外肌麻痹、神經(jīng)病伴共濟(jì)失調(diào)和視網(wǎng)膜色素變性等病都有程度不同的智力低下，且隨著年齡的增大進(jìn)行性加重。線粒體遺傳病有明顯的母系遺傳特征，患者的母系親屬常表現(xiàn)一

11、定癥狀。1.5 智力低下新病因 英國(guó)分子醫(yī)學(xué)研究所的弗林特博士及其同事研究發(fā)現(xiàn)，染色體端部的DNA排列發(fā)生異常重組，會(huì)導(dǎo)致兒童智力發(fā)育遲緩，而所觀察的智力發(fā)育正常的兒童中，則沒有觀察到任何類似的DNA排列異常?？茖W(xué)家認(rèn)為，以前無(wú)法解釋的一些兒童智力低下現(xiàn)象可能由此原因引起?？茖W(xué)家的研究還發(fā)現(xiàn)，在染色體端部的DNA排列異常的智力低下兒童中，約有一半人的父母中至少一方的染色體上存在類似的異常排列。2 智力低下的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)2.1染色體畸變引起智力低下的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)染色體畸變主要發(fā)生在親代配子的形成過(guò)程中，在人群中一般都是散發(fā)的，如果父母完全正常，再生一個(gè)患兒的風(fēng)險(xiǎn)實(shí)際就是群體發(fā)病率。流行病學(xué)調(diào)查表明，母親

12、的生育年齡與三體綜合征的發(fā)病率呈正相關(guān)，高齡孕婦，特別是40歲以上者生育患兒的比例明顯升高（1：50-1：100），少數(shù)有生育力的智力低下患者的子女將有50%的患病可能。雙親之一是平衡易位攜帶者時(shí)，后代的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高。2.2 單基因突變引起智力低下的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)2.2.1常染色體隱性遺傳此類患者都是隱性純合子，其父母都是攜帶者，一對(duì)攜帶者夫婦子代每胎再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是1/4，表型正常的子代是攜帶者的概率是2/3；但都是攜帶者；若夫婦一方患病，另一方是攜帶者，子代再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是1/2。2.2.2 常染色體顯性遺傳此類患者多為雜合子，若夫妻中一方患病，子代每胎的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)都是1/2；若夫妻雙方都患病，子代的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)

13、為3/4，夫妻都正常，子代再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為0，但要注意不規(guī)則顯性遺傳及延遲性顯性遺傳的情形。2.2.3 X連鎖隱性遺傳此類病的男性發(fā)病率高于女性，女性患者都是隱性純合子，男性患者是半合子。若夫患病，妻正常，兒女再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是0，女兒都是攜帶者；若夫正常，妻患病，兒子再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是1，女兒為0，女兒都是攜帶者；若夫正常，妻為雜合子，兒子再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是1/2，女兒為0，女兒都是攜帶者；若夫患病，妻為雜合子，兒女再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)都是1/2。2.3 多基因遺傳病的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)多基因遺傳病再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)比單基因病復(fù)雜，要綜合考慮以下因素：群體發(fā)病率；親屬等級(jí)；已有患病人數(shù)；遺傳度；病情輕重等。2.4 線粒體遺傳病再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)線粒體遺傳病

14、的主要特征為母系遺傳，若父患病，母正常，子女均正常；若父正常，母患病，子女均有患病可能。3 智力低下的干預(yù)措施預(yù)防智力低下的根本途徑是針對(duì)病因采取措施，才能使預(yù)防更加有效。3.1 遺傳代謝檢查及遺傳咨詢 提倡適齡婚育，對(duì)有遺傳性智力低下病史家族中的婚齡青年，應(yīng)在婚前、孕前進(jìn)行染色體檢查、一些相關(guān)酶活性或代謝產(chǎn)物的檢測(cè)，及早發(fā)現(xiàn)攜帶者，避免近親婚配及兩個(gè)隱性致病基因攜帶者婚配，防止X-連鎖遺傳病的交叉遺傳。禁止癡呆患者結(jié)婚生育 甘肅省及其他一些省份提出地方法規(guī), 禁止癡呆患者結(jié)婚生育.，這是杜絕導(dǎo)致智力低下的異常染色體和基因向后代垂直傳遞的最有效措施。3.2 產(chǎn)前診斷是對(duì)胚胎或胎兒在出生前是否患

15、有某種遺傳病或先天畸形做出的診斷。如用羊膜穿刺術(shù)、絨膜吸取術(shù)、臍帶穿刺術(shù)進(jìn)行染色體分析、酶和蛋白質(zhì)檢測(cè)、性染色質(zhì)檢查，通過(guò)檢查對(duì)畸形胚胎或胎兒做選擇性流產(chǎn)，以降低智力低下患兒的發(fā)病率。3.3 新生兒遺傳性代謝疾?。ㄈ绫奖虬Y、半乳糖血癥）的篩查對(duì)篩查出的高危新生兒進(jìn)行隨訪，早期發(fā)現(xiàn)疾病，給予治療，對(duì)有智力低下癥狀的遺傳性代謝疾病的患兒來(lái)講，治療得越早，智力越接近正常水平。尤其應(yīng)該注意，早期食物搭配、營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)和適當(dāng)?shù)沫h(huán)境刺激對(duì)智力發(fā)育也有良好作用。2.3.2 對(duì)有患兒的家庭給以有效的幫助，禁止對(duì)小兒忽視和虐待，保持家庭結(jié)構(gòu)完整，使智力低下兒童的功能有所改進(jìn)。參考文獻(xiàn) 1.2.3,2006:48

16、-80,104-133.作者簡(jiǎn)介：周鳳娟 女 生于1963年，1984年畢業(yè)于西北師范大學(xué)生物系，同年在甘肅平?jīng)鲠t(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校從事醫(yī)用生物學(xué)及醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)教學(xué)工作至今，2000-2002年在蘭州醫(yī)學(xué)院進(jìn)修，1999年晉升副教授職稱。Email：此稿專投生物學(xué)通報(bào)The Genetic Cause of Mental Retardation and PreventionAbstract：This article summarizes the genetic cause of mental retardation ，including chromosome aberration ，monogene mutation ，polygenic