淺論醋柳黃酮治療高血壓的研究進(jìn)展

1、淺論醋柳黃酮治療高血壓的研究進(jìn)展         【關(guān)鍵詞】  醋柳黃酮;高血壓;進(jìn)展醋柳黃酮(total flavones of hippophae rhamnoides L, TFH)是一種從野生胡頹子科植物醋柳(俗稱沙棘)的果實(shí)中提取出的一種有效成分。TFH含有7種單體成分，其中以槲皮素(quercetin, Que)及異鼠李素(isorhamnetin, Iso)含量較高。目前，從沙棘中提取的黃酮類化合物TFH已廣泛應(yīng)用于臨床。近年來對(duì)它們的研究日益增多，發(fā)現(xiàn)其有多種藥理活性。黃酮類化合物有廣泛的

2、生物學(xué)活性，并且涉及不同的生物學(xué)調(diào)控機(jī)制，包括抗炎、抗過敏、抗血栓、血管擴(kuò)張、抗癌、抗缺血、抗動(dòng)脈硬化及心血管保護(hù)等多種作用。國(guó)內(nèi)外有很多學(xué)者對(duì)TFH治療高血壓進(jìn)行了諸多研究，本文就醋柳黃酮治療高血壓的機(jī)制及研究進(jìn)展簡(jiǎn)要闡述如下。1 降壓作用機(jī)制1.1 血管舒張作用眾所周知，循環(huán)中的腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)(RAAS)包含一系列可相互作用并產(chǎn)生血管活性的物質(zhì)，在調(diào)節(jié)血壓、維持水鹽穩(wěn)態(tài)平衡等方面起著主要和長(zhǎng)期的作用。TFH及其單體Que、Iso對(duì)血漿及培養(yǎng)的主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞(ASMCs)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)活性有抑制作用;Hackl等1用槲皮素預(yù)處理后的離體動(dòng)脈環(huán)能顯著降低對(duì)緩激肽及血管緊

3、張素(Ang )的收縮反應(yīng)，具有與ACEI類藥物卡托普利類似的效應(yīng)，表明其可以通過抑制血管緊張素來發(fā)揮降壓效應(yīng)。朱福等 重點(diǎn)觀察了TFH、Que、Iso對(duì)血漿及培養(yǎng)的ASMCsACE活性抑制作用的量效關(guān)系。研究顯示，TFH及其兩種主要單體，對(duì)ASMCs及血漿ACE均有抑制作用，其血管活性作用部分是通過ACE實(shí)現(xiàn)的，它們確有降壓及保護(hù)靶器官的作用。研究還發(fā)現(xiàn)，無論對(duì)ASMCs或血漿ACE的作用均顯示有劑量依賴性變化，在一定的濃度范圍內(nèi)隨劑量的增加抑制作用增強(qiáng)，但達(dá)到一定的濃度后，抑制效應(yīng)不再隨劑量增加而增加。此外，有國(guó)外資料顯示，所有黃酮均可依賴性地抑制苯福林刺激的內(nèi)外源性鈣離子增加引起的血管收

4、縮反應(yīng)，黃酮類表現(xiàn)內(nèi)皮依賴性血管擴(kuò)張作用，當(dāng)內(nèi)皮去除時(shí)降低了其舒張反應(yīng)的敏感性而沒有影響最大舒張反應(yīng)。Perez-Vizcaino等 在大鼠離體血管環(huán)的實(shí)驗(yàn)表明，Que和Iso的血管擴(kuò)張作用在阻力血管高于容量血管，而且具有小血管選擇性，黃酮類化合物的擴(kuò)血管作用于血管的直徑有相反關(guān)聯(lián)，即它對(duì)阻力血管的舒張能力更強(qiáng)，而且在去除動(dòng)脈內(nèi)皮后，其降壓效應(yīng)沒有明顯改變。Federica Lodi等亦同樣發(fā)現(xiàn)，Que可以直接舒張離體的大鼠胸主動(dòng)脈，而經(jīng)葡萄苷酸化或硫酸化的代謝產(chǎn)物沒有直接的血管舒張作用。Middleton等也報(bào)告TFH的主要單體Que及Iso通過抑制蛋白激酶C(PKC)來抑制血管平滑肌收縮。

5、Duarte等顯示Que和類似的黃酮類化合物可以抑制由PKC激動(dòng)劑PMA介導(dǎo)的血管收縮。國(guó)內(nèi)劉慧芳與劉應(yīng)才等研究了TFH對(duì)大鼠離體胸主動(dòng)脈環(huán)的舒張作用及其與內(nèi)皮的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)THF呈劑量依賴性擴(kuò)血管作用，其舒張血管作用在小劑量呈內(nèi)皮依賴性，而大劑量呈非內(nèi)皮依賴性。1.2 對(duì)離子通道及胞內(nèi)Ca2+的影響20世紀(jì)80年代來，用Quin-2、Fura-2等熒光指示劑或鈣離子敏感電極監(jiān)測(cè)胞漿內(nèi)游離鈣濃度，發(fā)現(xiàn)高血壓動(dòng)物血管平滑肌胞漿游離鈣濃度不論在靜息狀態(tài)或受到血管加壓素等刺激時(shí)均高于正常對(duì)照，程英平等通過觀察TFH及其主要單體Que、Iso對(duì)WKY大鼠血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)在不同刺激條件下細(xì)胞內(nèi)游

6、離鈣(Ca2+)濃度改變的影響，表明TFH、Que、Iso通過對(duì)WKYVSMC膜上電壓依賴性鈣通道(VDC)和受體操縱型鈣通道(ROC)的雙重抑制作用，降低了異常刺激下引起的胞內(nèi)游離鈣升高水平。朱福等也實(shí)驗(yàn)研究提示TFH可能通過對(duì)電壓依賴性鈣通道和受體操縱型鈣通道雙重抑制降低血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)游離鈣水平，維持細(xì)胞鈣的穩(wěn)態(tài)，這可能是其擴(kuò)血管降壓機(jī)制之一。國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果顯示高血壓的阻力血管平滑肌細(xì)胞膜鈣激活鉀通道(KCa )的特性和調(diào)節(jié)機(jī)制發(fā)生了變化，致使KCa 的功能未能完善，最終使血管舒張減弱，使外周阻力增高導(dǎo)致血壓升高。陳輝等10 觀察了Que對(duì)高血壓患者腸系膜動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞KCa 的影響，應(yīng)

7、用單通道細(xì)胞膜片鉗技術(shù)觀察不同濃度Que對(duì)腸系膜動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞KCa 通道開放概率(NPo)、電流幅度值(Am)、平均開放時(shí)間(To)、平均關(guān)閉時(shí)間(Tc)等各指標(biāo)的影響,結(jié)果顯示在內(nèi)面向外式方式下，隨著浴液中Que濃度的增高，通道NPo明顯增高;而通道Tc明顯縮短，表明Que能直接激活人類血管平滑肌細(xì)胞KCa 通道而實(shí)現(xiàn)降血壓效應(yīng)。1.3 血管內(nèi)皮保護(hù)作用及抗氧化作用內(nèi)皮細(xì)胞依賴舒張活性降低及內(nèi)皮依賴收縮作用增加等內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，與高血壓有密切聯(lián)系。一氧化氮(NO)和內(nèi)皮素(ET)是內(nèi)皮細(xì)胞合成和釋放的重要血管活性物質(zhì)，增加NO及降低ET的水平，對(duì)血管有重要的保護(hù)作用。Koga等11 觀察

8、報(bào)道Que通過抑制單核細(xì)胞U937對(duì)人主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的黏附而起保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞的作用。Choi等12研究表明，Que可抑制氧化物在細(xì)胞內(nèi)的蓄積及細(xì)胞核內(nèi)磷酸化p53蛋白的轉(zhuǎn)活，從而降低因氧化誘導(dǎo)引起的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。Y Sakanashi13等研究Que對(duì)細(xì)胞內(nèi)Ca2+ 超載的保護(hù)作用，發(fā)現(xiàn)Que雖然不能顯著影響由H2O2和A23187分別導(dǎo)致的細(xì)胞內(nèi)Ca2+ 濃度的增加，但可以顯著延緩Ca2+ 介導(dǎo)的細(xì)胞死亡過程，Que對(duì)細(xì)胞因氧化應(yīng)激造成的損傷有保護(hù)作用;研究認(rèn)為：Que可以作為保護(hù)細(xì)胞抵御細(xì)胞內(nèi)Ca2+ 過載損傷的藥物之一。廖曉陽等14 根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)將合格的原發(fā)性高血壓患者隨機(jī)分配入兩組

9、各39例，予TFH和對(duì)照藥依那普利治療6周，動(dòng)態(tài)觀察血壓及一氧化氮、內(nèi)皮素變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：原發(fā)性高血壓患者一氧化氮水平降低，內(nèi)皮素升高，均與血壓相關(guān)。治療6周后兩組患者的一氧化氮水平均升高，以TFH更明顯;內(nèi)皮素水平降低，其變化幅度與血壓變化幅度無相關(guān)性。表明TFH具有改善一氧化氮、內(nèi)皮素合成，糾正內(nèi)皮功能不良的作用。1.4 改善胰島素抵抗許多報(bào)道認(rèn)為胰島素抵抗是一種病理生理狀態(tài)，它可能是高血壓發(fā)病的機(jī)制之一。Pang X等15發(fā)現(xiàn)沙棘種子的提取物TFH可以通過調(diào)整胰島素和血管緊張素(Ang)水平，對(duì)因長(zhǎng)期高糖飼養(yǎng)而導(dǎo)致高血壓、高胰島素血癥和血脂異常的大鼠有顯著的治療作用;研究結(jié)果顯示TFH的

10、降壓作用至少部分是通過改善胰島素敏感性和阻斷Ang信號(hào)傳導(dǎo)通路而實(shí)現(xiàn)的。龔銘等16 用隨機(jī)對(duì)照方法，通過測(cè)定高血壓患者在服用TFH和尼群地平8周前后的空腹血、血漿胰島素以及紅細(xì)胞胞漿游離鈣水平，探討TFH的降壓機(jī)理以對(duì)高血壓患者胰島敏感性的影響,研究證實(shí)TFH通過降低細(xì)胞胞漿游離鈣濃度而發(fā)揮降壓作用，同時(shí)還能夠改善高血壓患者的胰島素敏感性，提示對(duì)高血壓患者有靶器官藥物保護(hù)作用。1.5 其他的機(jī)制Mackraj等17證實(shí)，Que可以增加尿的排出量、促進(jìn)尿鈉排出、降低醛固酮和血管緊張素1型受體(AT1a)mRNA水平。Aoi等18研究發(fā)現(xiàn)，Que可以降低遺傳性鹽敏感(Qahl)高血壓大鼠的收縮壓，

11、并分析其機(jī)制可能與下調(diào)腎臟-ENaC mRNA的表達(dá)有關(guān)。2 醋柳黃酮對(duì)高血壓的治療作用迄今為止，只有一項(xiàng)臨床試驗(yàn)分析了Que對(duì)原發(fā)性高血壓患者的作用情況。在這項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究中，Edwards等19給予19例血壓處于正常值上限(收縮壓：137mmHg±2 mmHg;舒張壓：86mmHg±1mmHg)的受試者和22例高血壓l級(jí)患者(收縮壓：148mmHg±2mmHg;舒張壓：96mmHg±1mmHg)每日補(bǔ)充730mgQue，4周后進(jìn)行檢測(cè)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)高血壓l級(jí)患者收縮壓下降2mmHg7mmHg，舒張壓下降2mmHg5mmHg，平均動(dòng)脈壓下降2mmH

12、g5mmHg(P 0.01)。而血壓正常高值組則無明顯改變。從動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)，Que對(duì)血壓正常的大鼠沒有明顯的降壓作用，這一點(diǎn)顯示了其可靠的安全性和良好的應(yīng)用前景。徐武華等20 以依那普利為對(duì)照，對(duì)37例原發(fā)性高血壓患者采用TFH進(jìn)行為期4周的單藥治療，證實(shí)了TFH的降壓作用，其顯效較依那普利緩慢，降壓作用較為緩和。廖曉陽等21 采用同期隨機(jī)對(duì)照的方法，將78例合格的中、重度高血壓病患者(BP160/100mmHg)隨機(jī)分為TFH治療組和依那普利對(duì)照組(各39例)，治療6周，觀察血壓變化及其規(guī)律。結(jié)果TFH治療6周后血壓下降18.1±8.2/12.4±10.1mmHg，與依那

13、普利的降壓水平相似。但TFH對(duì)中、重度高血壓患者的降壓速度稍慢，2周4周后于依那普利的降壓水平基本一致,不良反應(yīng)總發(fā)生率低，主要為頭昏、頭暈，短期內(nèi)可自行改善,表明TFH能降低中、重度高血壓病的血壓水平，安全性好。         3 結(jié)語與展望綜上所述,TFH作為一種純中藥提取物，其治療高血壓的作用機(jī)制與通過多途徑舒張血管，影響離子通道，保護(hù)血管內(nèi)皮及抗氧化作用，改善胰島素抵抗等有關(guān)。研究已證實(shí)TFH及其單體有確切的降壓效果，其降壓速度緩和，作用時(shí)間持續(xù)較長(zhǎng)，與傳統(tǒng)的降壓藥近期療效相當(dāng)，且對(duì)正常血壓無明顯影響，不

14、良反應(yīng)發(fā)生率低，安全性可靠，且具有經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值優(yōu)勢(shì)。但是目前尚無TFH的大規(guī)模循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，亦無預(yù)后終點(diǎn)的研究報(bào)告。高血壓的病因?yàn)槎嘁蛩刂虏?，其發(fā)病機(jī)制至今還沒有一個(gè)完整統(tǒng)一的的認(rèn)識(shí)，相關(guān)研究資料顯示，遺傳因素、炎癥與高血壓的發(fā)生也密切相關(guān)，在高血壓的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要的作用。因此，進(jìn)一步研究TFH及其單體對(duì)遺傳、炎癥在高血壓發(fā)病機(jī)制中的影響，對(duì)揭示高血壓發(fā)病機(jī)制和提高高血壓的診治水平有重要的意義?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】  1 Hackl LP，Cuttle G，Dovichi SS，et al.Inhibition of angiotesin-converting enzyme by qu

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