淺論醋柳黃酮治療高血壓的研究進(jìn)展

1、淺論醋柳黃酮治療高血壓的研究進(jìn)展         【關(guān)鍵詞】  醋柳黃酮;高血壓;進(jìn)展醋柳黃酮(total flavones of hippophae rhamnoides L, TFH)是一種從野生胡頹子科植物醋柳(俗稱沙棘)的果實(shí)中提取出的一種有效成分。TFH含有7種單體成分，其中以槲皮素(quercetin, Que)及異鼠李素(isorhamnetin, Iso)含量較高。目前，從沙棘中提取的黃酮類化合物TFH已廣泛應(yīng)用于臨床。近年來對它們的研究日益增多，發(fā)現(xiàn)其有多種藥理活性。黃酮類化合物有廣泛的

2、生物學(xué)活性，并且涉及不同的生物學(xué)調(diào)控機(jī)制，包括抗炎、抗過敏、抗血栓、血管擴(kuò)張、抗癌、抗缺血、抗動脈硬化及心血管保護(hù)等多種作用。國內(nèi)外有很多學(xué)者對TFH治療高血壓進(jìn)行了諸多研究，本文就醋柳黃酮治療高血壓的機(jī)制及研究進(jìn)展簡要闡述如下。1 降壓作用機(jī)制1.1 血管舒張作用眾所周知，循環(huán)中的腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)(RAAS)包含一系列可相互作用并產(chǎn)生血管活性的物質(zhì)，在調(diào)節(jié)血壓、維持水鹽穩(wěn)態(tài)平衡等方面起著主要和長期的作用。TFH及其單體Que、Iso對血漿及培養(yǎng)的主動脈平滑肌細(xì)胞(ASMCs)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)活性有抑制作用;Hackl等1用槲皮素預(yù)處理后的離體動脈環(huán)能顯著降低對緩激肽及血管緊

3、張素(Ang )的收縮反應(yīng)，具有與ACEI類藥物卡托普利類似的效應(yīng)，表明其可以通過抑制血管緊張素來發(fā)揮降壓效應(yīng)。朱福等 重點(diǎn)觀察了TFH、Que、Iso對血漿及培養(yǎng)的ASMCsACE活性抑制作用的量效關(guān)系。研究顯示，TFH及其兩種主要單體，對ASMCs及血漿ACE均有抑制作用，其血管活性作用部分是通過ACE實(shí)現(xiàn)的，它們確有降壓及保護(hù)靶器官的作用。研究還發(fā)現(xiàn)，無論對ASMCs或血漿ACE的作用均顯示有劑量依賴性變化，在一定的濃度范圍內(nèi)隨劑量的增加抑制作用增強(qiáng)，但達(dá)到一定的濃度后，抑制效應(yīng)不再隨劑量增加而增加。此外，有國外資料顯示，所有黃酮均可依賴性地抑制苯福林刺激的內(nèi)外源性鈣離子增加引起的血管收

4、縮反應(yīng)，黃酮類表現(xiàn)內(nèi)皮依賴性血管擴(kuò)張作用，當(dāng)內(nèi)皮去除時降低了其舒張反應(yīng)的敏感性而沒有影響最大舒張反應(yīng)。Perez-Vizcaino等 在大鼠離體血管環(huán)的實(shí)驗(yàn)表明，Que和Iso的血管擴(kuò)張作用在阻力血管高于容量血管，而且具有小血管選擇性，黃酮類化合物的擴(kuò)血管作用于血管的直徑有相反關(guān)聯(lián)，即它對阻力血管的舒張能力更強(qiáng)，而且在去除動脈內(nèi)皮后，其降壓效應(yīng)沒有明顯改變。Federica Lodi等亦同樣發(fā)現(xiàn)，Que可以直接舒張離體的大鼠胸主動脈，而經(jīng)葡萄苷酸化或硫酸化的代謝產(chǎn)物沒有直接的血管舒張作用。Middleton等也報(bào)告TFH的主要單體Que及Iso通過抑制蛋白激酶C(PKC)來抑制血管平滑肌收縮。

5、Duarte等顯示Que和類似的黃酮類化合物可以抑制由PKC激動劑PMA介導(dǎo)的血管收縮。國內(nèi)劉慧芳與劉應(yīng)才等研究了TFH對大鼠離體胸主動脈環(huán)的舒張作用及其與內(nèi)皮的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)THF呈劑量依賴性擴(kuò)血管作用，其舒張血管作用在小劑量呈內(nèi)皮依賴性，而大劑量呈非內(nèi)皮依賴性。1.2 對離子通道及胞內(nèi)Ca2+的影響20世紀(jì)80年代來，用Quin-2、Fura-2等熒光指示劑或鈣離子敏感電極監(jiān)測胞漿內(nèi)游離鈣濃度，發(fā)現(xiàn)高血壓動物血管平滑肌胞漿游離鈣濃度不論在靜息狀態(tài)或受到血管加壓素等刺激時均高于正常對照，程英平等通過觀察TFH及其主要單體Que、Iso對WKY大鼠血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)在不同刺激條件下細(xì)胞內(nèi)游

6、離鈣(Ca2+)濃度改變的影響，表明TFH、Que、Iso通過對WKYVSMC膜上電壓依賴性鈣通道(VDC)和受體操縱型鈣通道(ROC)的雙重抑制作用，降低了異常刺激下引起的胞內(nèi)游離鈣升高水平。朱福等也實(shí)驗(yàn)研究提示TFH可能通過對電壓依賴性鈣通道和受體操縱型鈣通道雙重抑制降低血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)游離鈣水平，維持細(xì)胞鈣的穩(wěn)態(tài)，這可能是其擴(kuò)血管降壓機(jī)制之一。國內(nèi)外研究結(jié)果顯示高血壓的阻力血管平滑肌細(xì)胞膜鈣激活鉀通道(KCa )的特性和調(diào)節(jié)機(jī)制發(fā)生了變化，致使KCa 的功能未能完善，最終使血管舒張減弱，使外周阻力增高導(dǎo)致血壓升高。陳輝等10 觀察了Que對高血壓患者腸系膜動脈平滑肌細(xì)胞KCa 的影響，應(yīng)

7、用單通道細(xì)胞膜片鉗技術(shù)觀察不同濃度Que對腸系膜動脈平滑肌細(xì)胞KCa 通道開放概率(NPo)、電流幅度值(Am)、平均開放時間(To)、平均關(guān)閉時間(Tc)等各指標(biāo)的影響,結(jié)果顯示在內(nèi)面向外式方式下，隨著浴液中Que濃度的增高，通道NPo明顯增高;而通道Tc明顯縮短，表明Que能直接激活人類血管平滑肌細(xì)胞KCa 通道而實(shí)現(xiàn)降血壓效應(yīng)。1.3 血管內(nèi)皮保護(hù)作用及抗氧化作用內(nèi)皮細(xì)胞依賴舒張活性降低及內(nèi)皮依賴收縮作用增加等內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，與高血壓有密切聯(lián)系。一氧化氮(NO)和內(nèi)皮素(ET)是內(nèi)皮細(xì)胞合成和釋放的重要血管活性物質(zhì)，增加NO及降低ET的水平，對血管有重要的保護(hù)作用。Koga等11 觀察

8、報(bào)道Que通過抑制單核細(xì)胞U937對人主動脈內(nèi)皮細(xì)胞的黏附而起保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞的作用。Choi等12研究表明，Que可抑制氧化物在細(xì)胞內(nèi)的蓄積及細(xì)胞核內(nèi)磷酸化p53蛋白的轉(zhuǎn)活，從而降低因氧化誘導(dǎo)引起的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。Y Sakanashi13等研究Que對細(xì)胞內(nèi)Ca2+ 超載的保護(hù)作用，發(fā)現(xiàn)Que雖然不能顯著影響由H2O2和A23187分別導(dǎo)致的細(xì)胞內(nèi)Ca2+ 濃度的增加，但可以顯著延緩Ca2+ 介導(dǎo)的細(xì)胞死亡過程，Que對細(xì)胞因氧化應(yīng)激造成的損傷有保護(hù)作用;研究認(rèn)為：Que可以作為保護(hù)細(xì)胞抵御細(xì)胞內(nèi)Ca2+ 過載損傷的藥物之一。廖曉陽等14 根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)將合格的原發(fā)性高血壓患者隨機(jī)分配入兩組

9、各39例，予TFH和對照藥依那普利治療6周，動態(tài)觀察血壓及一氧化氮、內(nèi)皮素變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：原發(fā)性高血壓患者一氧化氮水平降低，內(nèi)皮素升高，均與血壓相關(guān)。治療6周后兩組患者的一氧化氮水平均升高，以TFH更明顯;內(nèi)皮素水平降低，其變化幅度與血壓變化幅度無相關(guān)性。表明TFH具有改善一氧化氮、內(nèi)皮素合成，糾正內(nèi)皮功能不良的作用。1.4 改善胰島素抵抗許多報(bào)道認(rèn)為胰島素抵抗是一種病理生理狀態(tài)，它可能是高血壓發(fā)病的機(jī)制之一。Pang X等15發(fā)現(xiàn)沙棘種子的提取物TFH可以通過調(diào)整胰島素和血管緊張素(Ang)水平，對因長期高糖飼養(yǎng)而導(dǎo)致高血壓、高胰島素血癥和血脂異常的大鼠有顯著的治療作用;研究結(jié)果顯示TFH的

10、降壓作用至少部分是通過改善胰島素敏感性和阻斷Ang信號傳導(dǎo)通路而實(shí)現(xiàn)的。龔銘等16 用隨機(jī)對照方法，通過測定高血壓患者在服用TFH和尼群地平8周前后的空腹血、血漿胰島素以及紅細(xì)胞胞漿游離鈣水平，探討TFH的降壓機(jī)理以對高血壓患者胰島敏感性的影響,研究證實(shí)TFH通過降低細(xì)胞胞漿游離鈣濃度而發(fā)揮降壓作用，同時還能夠改善高血壓患者的胰島素敏感性，提示對高血壓患者有靶器官藥物保護(hù)作用。1.5 其他的機(jī)制Mackraj等17證實(shí)，Que可以增加尿的排出量、促進(jìn)尿鈉排出、降低醛固酮和血管緊張素1型受體(AT1a)mRNA水平。Aoi等18研究發(fā)現(xiàn)，Que可以降低遺傳性鹽敏感(Qahl)高血壓大鼠的收縮壓，

11、并分析其機(jī)制可能與下調(diào)腎臟-ENaC mRNA的表達(dá)有關(guān)。2 醋柳黃酮對高血壓的治療作用迄今為止，只有一項(xiàng)臨床試驗(yàn)分析了Que對原發(fā)性高血壓患者的作用情況。在這項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對照研究中，Edwards等19給予19例血壓處于正常值上限(收縮壓：137mmHg±2 mmHg;舒張壓：86mmHg±1mmHg)的受試者和22例高血壓l級患者(收縮壓：148mmHg±2mmHg;舒張壓：96mmHg±1mmHg)每日補(bǔ)充730mgQue，4周后進(jìn)行檢測。結(jié)果發(fā)現(xiàn)高血壓l級患者收縮壓下降2mmHg7mmHg，舒張壓下降2mmHg5mmHg，平均動脈壓下降2mmH

12、g5mmHg(P 0.01)。而血壓正常高值組則無明顯改變。從動物試驗(yàn)證實(shí)，Que對血壓正常的大鼠沒有明顯的降壓作用，這一點(diǎn)顯示了其可靠的安全性和良好的應(yīng)用前景。徐武華等20 以依那普利為對照，對37例原發(fā)性高血壓患者采用TFH進(jìn)行為期4周的單藥治療，證實(shí)了TFH的降壓作用，其顯效較依那普利緩慢，降壓作用較為緩和。廖曉陽等21 采用同期隨機(jī)對照的方法，將78例合格的中、重度高血壓病患者(BP160/100mmHg)隨機(jī)分為TFH治療組和依那普利對照組(各39例)，治療6周，觀察血壓變化及其規(guī)律。結(jié)果TFH治療6周后血壓下降18.1±8.2/12.4±10.1mmHg，與依那

13、普利的降壓水平相似。但TFH對中、重度高血壓患者的降壓速度稍慢，2周4周后于依那普利的降壓水平基本一致,不良反應(yīng)總發(fā)生率低，主要為頭昏、頭暈，短期內(nèi)可自行改善,表明TFH能降低中、重度高血壓病的血壓水平，安全性好。         3 結(jié)語與展望綜上所述,TFH作為一種純中藥提取物，其治療高血壓的作用機(jī)制與通過多途徑舒張血管，影響離子通道，保護(hù)血管內(nèi)皮及抗氧化作用，改善胰島素抵抗等有關(guān)。研究已證實(shí)TFH及其單體有確切的降壓效果，其降壓速度緩和，作用時間持續(xù)較長，與傳統(tǒng)的降壓藥近期療效相當(dāng)，且對正常血壓無明顯影響，不

14、良反應(yīng)發(fā)生率低，安全性可靠，且具有經(jīng)濟(jì)學(xué)價值優(yōu)勢。但是目前尚無TFH的大規(guī)模循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，亦無預(yù)后終點(diǎn)的研究報(bào)告。高血壓的病因?yàn)槎嘁蛩刂虏?，其發(fā)病機(jī)制至今還沒有一個完整統(tǒng)一的的認(rèn)識，相關(guān)研究資料顯示，遺傳因素、炎癥與高血壓的發(fā)生也密切相關(guān)，在高血壓的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要的作用。因此，進(jìn)一步研究TFH及其單體對遺傳、炎癥在高血壓發(fā)病機(jī)制中的影響，對揭示高血壓發(fā)病機(jī)制和提高高血壓的診治水平有重要的意義?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】  1 Hackl LP，Cuttle G，Dovichi SS，et al.Inhibition of angiotesin-converting enzyme by qu

15、ercetin alters the vascular response to brandykin and angiotensia lJ.Pharmacology，2002，65(4)：182-186. 朱 福，章茂順.醋柳黃酮及其單體對血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制作用量效關(guān)系的研究J.上海醫(yī)學(xué)，1999，22(7)：427-429. Perez-Vizcaino F，Ibarra M，Cogolludo AL，et al.Endohtelium-independent vasodilator effects of the flavonoid quercetin and its methylatded

16、 metabolites in rat conductance and resistance arteriesJ.J Pharmacol Exp Ther，2002，302(1)：66-72. Federica Lodi，Rosario Jimenez，Laura Moreno，et al.Glucuronidated and sulfated metabolites of the flavonoid quercetin prevent endothelial dysfunction but lack direct vasorelaxant effects in rat aortaJ.Athe

17、rosclerosis，August 14，2008. Middleton E Jr，Kandaswami C，Theoharides CT.The effect of plant flavonoids on mammalian cells：implication for inflammation，heart disease and cancerJ.Pharmacol Rev，2000，52：673. Duarte J，Perez-Vizcaino F，Jimenez J，et al.Vasodihtory effects of flavonoids in rat aortic smooth

18、muscle.Structure-activity relationshipsJ.Gen Pharmacol，1993，24：857. 劉慧芳，劉應(yīng)才，郭長磊，等.醋柳黃酮對大鼠離體主動脈環(huán)的舒張作用及機(jī)制研究J.瀘州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2007，30(3)：169-171. 程英平，朱 福.醋柳黃酮對大鼠血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)游離鈣濃度的影響J.中國實(shí)用醫(yī)學(xué)研究雜志，2002，1(2)：20-21. 朱 福，胡春燕，黃 波，等.醋柳黃酮對自發(fā)性高血壓大鼠血管平滑肌細(xì)胞胞內(nèi)游離鈣濃度的影響J.中國新藥與臨床雜志，2004，23(8)：500-502.10陳 輝，趙文強(qiáng)，劉應(yīng)才，等.槲皮素對原發(fā)性高血壓患者腸

19、系膜動脈平滑肌細(xì)胞鈣激活鉀通道活性的影響J.中華高血壓雜志，2008，16(8)：707-711.11Koga T，Meydani M.Effcet of plasma metabolites of -catechin and quercetin on monocyte adhesion to human aortic endothelial cellsJ.Am J Clin Nutr，2001，73(5)：941-948.12Choi YJ，Jeong YJ，Lee YJ，et al.Epigallocatechin gallate and quercetin enhance surviva

20、l signaling in response to oxidant induced human endothelial apoptosisJ.J Nutr，2005，135(4)：707-713.13Y Sakanashi，K Oyama,，H Matsui，et al. Possible use of quercetin, an antioxidant， for protection of cells suffering from overload of intracellular Ca2+：a model experimentJ.Life Sci，August 1，2008，83(5-6)：164-169.14廖曉陽，章茂順，王偉文，等.醋柳黃酮對原發(fā)性高血壓患者一氧化氮、內(nèi)皮素的影響J.華西醫(yī)學(xué)，2005，20(2)：247-249.15Pang X, Zhao J, Zhang W,et al.Antihypertensive effect of total flav