成癮相關(guān)記憶的表觀遺傳學(xué)機(jī)制

1、成癮相關(guān)記憶的表觀遺傳學(xué)機(jī)制         09-08-27 10:13:00     作者：李勇輝韓錦隋南    編輯：studa090420摘要成癮相關(guān)記憶長期性的腦機(jī)制一直是藥物成癮研究領(lǐng)域的難點(diǎn)與熱點(diǎn)，該文簡要介紹了成癮記憶長期性分子機(jī)制的研究脈絡(luò)，提示表觀遺傳學(xué)修飾可能是研究藥物成癮的新視角。成癮藥物可以調(diào)節(jié)染色體不同亞型組蛋白乙?；?，不同基因DNA的甲基化程度從而改變?nèi)旧w的空間結(jié)構(gòu)，進(jìn)而調(diào)節(jié)基因的表達(dá)導(dǎo)致成癮，特別是

2、DNA甲基化改變的相對(duì)的穩(wěn)定性可能是成癮記憶長期存在的分子基礎(chǔ)。記憶再鞏固過程中學(xué)習(xí)記憶相關(guān)腦區(qū)的記憶促進(jìn)基因與記憶抑制基因的表現(xiàn)遺傳學(xué)改變可能是未來研究的新趨勢(shì)。 關(guān)鍵詞藥物成癮，表觀遺傳學(xué)，組蛋白乙?；?，DNA甲基化。    藥物成癮作為一種慢性復(fù)發(fā)性腦疾病。復(fù)吸率達(dá)95以上。環(huán)境線索誘發(fā)的復(fù)吸一直是藥物成癮治療的難題，大多成癮者在經(jīng)過戒毒治療之后對(duì)環(huán)境刺激沒有明顯的渴求和復(fù)吸傾向，但離開戒毒所回到原來的生活環(huán)境之后，又會(huì)出現(xiàn)很高的復(fù)吸率。主要原因就是成癮藥物導(dǎo)致的異常記憶的長期存在所致。FosB是目前成癮與學(xué)習(xí)記憶相關(guān)領(lǐng)域內(nèi)發(fā)現(xiàn)保持時(shí)間最長的分子，但其時(shí)間長度顯然無法

3、與成癮行為及成癮記憶的長期性相匹配。成癮記憶長期性的分子機(jī)制有待進(jìn)一步探索。神經(jīng)細(xì)胞中唯一保持穩(wěn)定的就是染色體組，研究表明DNA甲基化等表觀遺傳學(xué)的改變是發(fā)育過程中細(xì)胞記憶的重要分子基礎(chǔ)，進(jìn)而維持細(xì)胞在分裂過程中保持表型的相對(duì)穩(wěn)定，尤其是某些基因的甲基化能使該基因永久沉默和不再激活，有可能是細(xì)胞分化結(jié)束后記憶長期保持的重要分子機(jī)制。提示表觀遺傳變異的長時(shí)穩(wěn)定性也許可作為成癮長期性的非常重要的候選機(jī)制。因此，表觀遺傳學(xué)有可能為成癮記憶長期存在的腦機(jī)制研究提供新視角，并且為藥物成癮的臨床治療提供新的思路。    2成癮記憶長期性分子機(jī)制的研究進(jìn)展  2.1學(xué)習(xí)記憶的異

4、常改變是藥物成癮長期存在的重要原因  藥物成癮的形成是從偶爾或控制性使用藥物發(fā)展到不可控制的強(qiáng)迫性使用藥物的過程，其主要特征是產(chǎn)生不惜一切代價(jià)的覓藥行為并長期保持這一行為。這一過程伴隨著學(xué)習(xí)記憶功能的變化。大量研究表明，不論是學(xué)習(xí)記憶還是成癮過程都使相應(yīng)腦區(qū)結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生長時(shí)程變化從而導(dǎo)致行為改變。藥物成癮過程與學(xué)習(xí)記憶可能存在相同的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)。行為學(xué)實(shí)驗(yàn)表明二者作用于相同的腦區(qū)，學(xué)習(xí)記憶過程中起關(guān)鍵作用的相關(guān)腦區(qū)(如，海馬)參與成癮藥物的強(qiáng)化效應(yīng)，在藥物成癮過程中起關(guān)鍵的作用的中腦多巴胺系統(tǒng)也參與學(xué)習(xí)記憶過程；電生理實(shí)驗(yàn)證明二者有相同的細(xì)胞機(jī)制，盡管成癮藥物主要通過中腦多巴胺系

5、統(tǒng)產(chǎn)生強(qiáng)化作用，學(xué)習(xí)記憶過程主要發(fā)生于海馬、杏仁核、前額葉皮層等腦區(qū)，但兩個(gè)過程都在相應(yīng)腦區(qū)出現(xiàn)細(xì)胞突觸長時(shí)程增強(qiáng)(LTP)或長時(shí)程抑制(LTD)現(xiàn)象；分子生物學(xué)研究表明，學(xué)習(xí)記憶和成癮的形成無論發(fā)生在哪一腦區(qū)，不論是通過何種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制最終大多匯聚于環(huán)一磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB，cAMP-response element binding protein)，并通過CREB調(diào)控相應(yīng)的靶基因改變細(xì)胞的可塑性。此外，某些個(gè)體初次接觸成癮藥物就能產(chǎn)生深刻記憶從而形成和維持強(qiáng)迫性用藥行為；戒斷很長一段時(shí)間的成癮行為仍能由條件線索誘發(fā)。以上事實(shí)表明學(xué)習(xí)記憶功能的異常

6、改變并長期保持是產(chǎn)生藥物成癮的重要原因。    2.2成癮相關(guān)記憶長期性的分子生物學(xué)機(jī)制  成癮藥物進(jìn)入體內(nèi)會(huì)導(dǎo)致海馬、前額葉皮層、中腦腹側(cè)被蓋區(qū)(VTA)及伏隔核等學(xué)習(xí)記憶相關(guān)腦區(qū)的多巴胺、谷氨酸等神經(jīng)遞質(zhì)釋放的異常變化，通過作用于相應(yīng)的受體引發(fā)一系列分子事件，包括激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，改變神經(jīng)營養(yǎng)因子、轉(zhuǎn)錄因子、即刻早期基因或染色體的結(jié)構(gòu)等，并最終引起突觸的可塑性、甚至神經(jīng)元的形態(tài)結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，從而導(dǎo)致成癮記憶的長期存在。因此闡明成癮記憶長期性與頑固性的分子機(jī)制是治療藥物成癮的關(guān)鍵。  CREB是目前研究最多的與成癮記憶密切相關(guān)的分子機(jī)制之一，大多

7、數(shù)成癮藥物都可以通過直接或間接途徑增加多巴胺的釋放，然后通過作用于D1受體增加cAMP的釋放從而活化PKA，使CREB磷酸化調(diào)控靶基因的轉(zhuǎn)錄，調(diào)節(jié)成癮藥物的行為效應(yīng)。CREB也是哺乳動(dòng)物長時(shí)記憶形成的必要環(huán)節(jié)，促進(jìn)海馬、杏仁核CREB的活動(dòng)的動(dòng)物學(xué)習(xí)記憶能力增強(qiáng)。因此，CREB在藥物成癮與學(xué)習(xí)記憶相關(guān)基因表達(dá)過程中起樞紐作用，參與成癮記憶的形成。長期慢性成癮藥物處理可使cAMP/PKA/CREB通路的功能上調(diào)，導(dǎo)致異常的記憶形成。毋庸置疑，cAMP/PKA/CREB通路的變化是成癮記憶產(chǎn)生的關(guān)鍵分子機(jī)制之一，但是CREB的變化在停止藥物使用后幾天內(nèi)便恢復(fù)正常，不能解釋藥物戒斷后很長一段時(shí)間內(nèi)(

8、甚至終身)成癮記憶長期存在這一客觀事實(shí)?？赡艿慕忉屖荂BEB的變化是啟動(dòng)而不是維持成癮記憶長期存在的更加穩(wěn)定的分子機(jī)制的必要環(huán)節(jié)。  FosB是目前成癮與學(xué)習(xí)記憶領(lǐng)域內(nèi)保持時(shí)間最長的分子，在成癮藥物急性作用下通過cAMP/PKA/CREB通路誘發(fā)即刻早期基因c-fos、c-jum的表達(dá)，但在數(shù)小時(shí)后便恢復(fù)到正常水平。FosB也是Fos蛋白家族成員之一，但對(duì)藥物的急性效應(yīng)無明顯的反應(yīng)。相反在成癮藥物的反復(fù)作用下，F(xiàn)osB的表達(dá)逐漸增加，而c-fos、c-jun的表達(dá)逐漸減少。FosB蛋白具有較高的穩(wěn)定性，在停止藥物后數(shù)月內(nèi)都保持相對(duì)穩(wěn)定。FosB一旦形成后便能調(diào)節(jié)許多靶基因表達(dá)，細(xì)胞周

9、期素依賴激酶5(cdk5)基因便是其調(diào)控的最重要的靶基因之一，參與神經(jīng)元的生長。因此，F(xiàn)osB的高表達(dá)能夠增強(qiáng)突觸的可塑性，甚至改變神經(jīng)元的形態(tài)，維持成癮記憶的長期性。但是FosB蛋白的變化在停止藥物后只能保持幾個(gè)月，其時(shí)間長度仍然無法與成癮行為及成癮記憶的長期性相匹配。    2.3成癮記憶長期性的表觀遺傳學(xué)研究  表觀遺傳學(xué)(Epigenetics)是研究核苷酸序列不發(fā)生改變的情況下，基因表達(dá)了可以遺傳的變化的一門遺傳學(xué)分支學(xué)科。其中DNA甲基化的改變一般不可逆轉(zhuǎn)，是發(fā)育過程中細(xì)胞記憶的重要分子基礎(chǔ)，維持細(xì)胞在分裂過程中保持表型的相對(duì)穩(wěn)定。由此推測(cè)表觀遺傳學(xué)的

10、變化，尤其是基因的甲基化能使該基因永久沉默和不再激活，有可能是細(xì)胞分化結(jié)束后記憶長期保持的重要分子機(jī)制?？梢酝茰y(cè)DNA甲基化等表觀遺傳學(xué)的改變可能是成癮記憶長期存在的分子基礎(chǔ)之一。  真核生物的遺傳信息主要儲(chǔ)存在染色體上，染色體的基本結(jié)構(gòu)主要是H2A、H2B、H3、H4四種組蛋白構(gòu)成的八聚體以及纏繞在上面的DNA所組成。染色體空間結(jié)構(gòu)的變化調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子與相關(guān)基因的結(jié)合，從而控制基因的表達(dá)。表觀遺傳學(xué)機(jī)制主要通過改變?nèi)旧w的空間構(gòu)型來影響基因的表達(dá)，主要包括DNA甲基化、組蛋白修飾(包括乙?；⒓谆?、磷酸化等)、染色體重塑和非編碼RNA(如RNAi)等作用方式。DNA甲基化、組蛋白修

11、飾和染色質(zhì)重塑之間是相互作用的，染色質(zhì)的重塑和組蛋白的去乙酰化是相互依賴的，DNA甲基化可能需要組蛋白去乙?；?HDACs)的活動(dòng)或染色質(zhì)的重塑中的成分參與。通常，DNA甲基化、組蛋白去乙?；腿旧|(zhì)的壓縮狀態(tài)和DNA的不可接近性，以及基因處于抑制和沉默狀態(tài)相關(guān)；而DNA的去甲基化、組蛋白的乙?；腿旧|(zhì)松散狀態(tài)，則與轉(zhuǎn)錄的啟動(dòng)、基因活化和行使功能有關(guān)。DNA甲基化是最早發(fā)現(xiàn)的基因表觀修飾方式之一，可能存在于所有高等生物中。DNA甲基化能關(guān)閉某些基因的活性，去甲基化則誘導(dǎo)了基因的重新活化和表達(dá)。DNA的甲基化是在DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶(DNMTs)的作用下使CpG二核苷酸5端的胞嘧啶轉(zhuǎn)變?yōu)?I甲

12、基胞嘧啶。乙?；D(zhuǎn)移酶(HATs)主要是在組蛋白H3、H4的N端尾上的賴氨酸加上乙?；ヒ阴；?HDACs)則相反。不同位置的修飾均需要特定的酶來完成，通過這些酶作用改變?nèi)旧w的空間結(jié)構(gòu)。  成癮藥物會(huì)導(dǎo)致VTA、NAe和其他相關(guān)腦區(qū)的mRNA水平的改變。這些基因表達(dá)的變化在戒斷后可存月余。這些長時(shí)程的變化使人們將研究染色質(zhì)重塑作為長時(shí)程甚至終身持續(xù)影響大腦獎(jiǎng)賞區(qū)域的基因表達(dá)的分子基礎(chǔ)。最近研究表明，早期接觸成癮藥物不改變基因編碼而調(diào)控基因活性的表觀遺傳學(xué)機(jī)制，對(duì)成熟的神經(jīng)元具有長效作用從而增加成年后的成癮易感性，并且在急性或慢性接觸成癮藥物的過程中表現(xiàn)出不同的作用機(jī)制。  急性可卡因注射導(dǎo)致紋狀體的e-Fos和FosB表達(dá)，并且這個(gè)現(xiàn)象與給藥后30分鐘內(nèi)的H4乙酰化的短暫增加有關(guān)。CBP因?yàn)槠鋬?nèi)在的組蛋白乙?；钚?，在藥物導(dǎo)致的FosB基因組蛋白乙?；^程中起了重要的介導(dǎo)作用，并且也可能在其他基因中也起了類似的作用。急性可卡因注射也能誘導(dǎo)出e-Fos基因啟動(dòng)子的H3的乙?；?，并且這種作用需要蛋白激酶MSK1。相對(duì)于急性處理，慢性可卡因處理和自我給藥可以激活或者抑制許多不同