玻璃酸及其衍生物的臨床應(yīng)用進(jìn)展

1、玻璃酸及其衍生物的臨床應(yīng)用進(jìn)展凌沛學(xué) 賀艷麗 劉愛華 張?zhí)烀褡訫eyer和Palmer于1934年首次從牛眼玻璃體分離得到玻璃酸及其鹽（hyaluronan，簡(jiǎn)稱HA）后，經(jīng)過半個(gè)多世紀(jì)的研究，對(duì)其結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)已有了明確認(rèn)識(shí)13。目前，HA及其衍生物在臨床上已得到廣泛的應(yīng)用。本文對(duì)其應(yīng)用進(jìn)展作一概述。1 HA在眼科方面的應(yīng)用Balazs等最先開展HA應(yīng)用于眼前節(jié)和玻璃體手術(shù)的研究，并從人臍帶和雄雞冠提取得到高純度、非致炎性的HA組分（NIF-HA），作為眼科手術(shù)黏彈性保護(hù)劑應(yīng)用于臨床，由此使眼科界黏性手術(shù)（viscosurgery）得到普及。此外，HA可延長(zhǎng)淚膜破裂時(shí)間（BUT）從而對(duì)干眼癥

2、具有明顯的緩解作用，是目前治療干眼癥的首選藥物。1.1 應(yīng)用于眼科手術(shù)行使眼前節(jié)手術(shù)時(shí)，若沒有黏彈劑發(fā)揮其填充和保護(hù)作用，手術(shù)往往失敗或不夠理想。黏彈劑應(yīng)具備的特點(diǎn)如下：有效地填充前房至適當(dāng)?shù)纳疃龋铱删S持至所需的時(shí)間；緩沖機(jī)械力，避免手術(shù)器械及植入物對(duì)眼組織造成損傷；覆蓋于組織、器械或植入物表面，形成保護(hù)屏障；將組織隔離、避免粘連的發(fā)生；提供清晰的手術(shù)視野，手術(shù)器械可在其中活動(dòng)自如；無毒、無刺激，具有好的生物相容性等。1%3%NIF-HA溶液具有高度的黏彈性，可滿足以上要求。最先面市的是由瑞典Pharmacia藥廠出品的Healon，含1%HA，自雄雞冠提取制備。大量藥效學(xué)及安全性試驗(yàn)表明，

3、Healon可有效地維持前房，降低角膜內(nèi)皮細(xì)胞的損傷率。HA黏彈劑使以前不能或極難完成的操作成為可能。如：在青光眼手術(shù)中，需要在結(jié)膜下創(chuàng)造一個(gè)額外的空間或?qū)ⅹM小的空間拓展，注入HA溶液即可達(dá)到目的，且不會(huì)造成毛細(xì)血管損傷導(dǎo)致出血和滲出；在視網(wǎng)膜復(fù)位術(shù)中應(yīng)用HA黏彈劑，擠壓脫落的視網(wǎng)膜復(fù)位，且維持一定的時(shí)間直至其與色素上皮愈合；無晶狀體眼的玻璃體前界面易凸出，極易損傷，將HA黏彈劑注入角膜和虹膜的間隙內(nèi)，對(duì)其施壓使其后縮，便于手術(shù)操作，避免其損傷45。HA可作為黏彈性手術(shù)“鉗”（viscosurgical vice）來剝離組織，如剝離視網(wǎng)膜前膜，對(duì)組織沒有損傷，這是目前任何器械和方法無法比擬的。

4、HA黏彈劑還具有使植片易于著位和縫合，壓迫出血點(diǎn)利于止血，術(shù)中濕潤(rùn)眼球表面，防止上皮干燥，中和器械和植入物表面的正電荷，消除晶體乳化過程中產(chǎn)生的自由基，減輕炎癥等作用6。迄今為止，臨床上應(yīng)用的HA黏彈劑有10余種，已成功地應(yīng)用于眼科20余種手術(shù)，發(fā)表了大量的臨床報(bào)告，包括各品牌的HA黏彈劑及其與羥丙基甲基纖維素的比較研究。還對(duì)維持前房深度和時(shí)間、角膜內(nèi)皮細(xì)胞喪失率、術(shù)后眼壓（IOP）和炎癥反應(yīng)等指標(biāo)進(jìn)行了評(píng)價(jià)。研究表明，HA的相對(duì)分子質(zhì)量（Mr）越高，黏彈性越好，維持前房的效果越好。比較HA黏彈劑與羥丙基甲基纖維素的總體效果的好壞較為困難，因?yàn)榧骖檸讉€(gè)指標(biāo)難以得出定論。最近推出了新一代HA黏彈

5、劑，商品名為Healon 5，含2.3%HA，具有更高的黏彈性，可滿足近幾年日益普及的超聲晶狀體乳化進(jìn)行白內(nèi)障摘除-人工晶體植入術(shù)的要求。Healon 5具有更低的內(nèi)皮細(xì)胞喪失率、較好的血-房水屏障等作用。常見的不良反應(yīng)為術(shù)后IOP升高和炎癥反應(yīng)。術(shù)后將HA吸出或沖出前房，可避免IOP升高。除青光眼患者外，對(duì)絕大多數(shù)患者來說，術(shù)后IOP的升高一般在可以耐受的范圍內(nèi)，且在術(shù)后24h內(nèi)恢復(fù)正常，一般不需特殊處理。常見的炎癥反應(yīng)是前房出現(xiàn)炎癥細(xì)胞、光斑、角膜水腫和混濁。對(duì)制劑本身來說，殘留的核酸和蛋白質(zhì)等雜質(zhì)會(huì)導(dǎo)致炎癥，但手術(shù)過程中器械對(duì)組織的損傷、殘留的組織碎片、積血等也是引發(fā)炎癥的原因。1.2

6、對(duì)干眼癥的治療眼表面覆蓋著一層透明的液體薄膜，即淚膜，具有濕潤(rùn)角膜上皮、營(yíng)養(yǎng)眼表面上皮細(xì)胞、預(yù)防感染以及保護(hù)、促進(jìn)角膜損傷愈合等功能。結(jié)膜病變，淚腺、副淚腺等腺體萎縮如Sjgren綜合征均可導(dǎo)致BUT明顯縮短，失去其生理功能，發(fā)生干眼癥。以往對(duì)干眼癥的治療多采用頻繁滴注生理鹽水、人工淚液等對(duì)癥治療，但效果均不理想。1982年，Polck等最先將0.1% HA溶液用于治療15例干眼癥患者?；颊呤褂煤?，疼痛立刻消失，且只要角膜上留有HA溶液，眼就沒有疼痛感。眼部紅腫也得到明顯改善，視力有了明顯的提高，點(diǎn)眼頻率也逐漸減少。Tabatabay等用0.1% HA溶液治療干眼癥患者的2次試驗(yàn)均獲得成功。尤

7、其是1985年，對(duì)3例嚴(yán)重而又久治不愈的患者進(jìn)行的試驗(yàn)更引人注目，短期治療即獲得明顯療效?；颊咦杂X癥狀完全消失，組織學(xué)檢查也表明改善顯著。HA滴眼液治療干眼癥既有效又安全7。Stuart等用0.1% HA治療14例患者中，有6位患者使用時(shí)間長(zhǎng)達(dá)1年未見不良反應(yīng)，用藥長(zhǎng)達(dá)2年的患者也耐受良好。研究表明，HA溶液延長(zhǎng)BUT而具有穩(wěn)定淚膜的作用。Mengher等發(fā)現(xiàn)，0.1%HA溶液與生理鹽水相比，BUT可至少延長(zhǎng)40min以上。Hamana等對(duì)研究了HA的量效關(guān)系，結(jié)果表明，當(dāng)HA的濃度達(dá)到0.1%以上時(shí)，效果才顯著。2 對(duì)關(guān)節(jié)疾病的治療2.1 機(jī)制探討補(bǔ)充外源性高M(jìn)r HA治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（R

8、A）及骨性關(guān)節(jié)炎（OA）等關(guān)節(jié)疾病是由Balazs等人最先提出的。他們認(rèn)為，高M(jìn)r HA注入關(guān)節(jié)腔內(nèi)，恢復(fù)病理狀況下的滑液至正常狀態(tài)，重建其潤(rùn)滑、屏障和保護(hù)功能，打斷病變過程中如下的惡性循環(huán)：滑液黏彈性降低屏障和保護(hù)作用降低軟骨進(jìn)一步破壞釋放的酶和炎癥因子進(jìn)一步使滑液的黏彈性降低。對(duì)關(guān)節(jié)提供潤(rùn)滑和屏障功能的同時(shí)，為病變的關(guān)節(jié)提供一個(gè)自然修復(fù)的時(shí)間，使軟骨自然修復(fù)和愈合。此外，高M(jìn)r HA還可抑制血管和組織的增生，抑制炎癥反應(yīng)，屏蔽痛覺感受器，從而明顯緩解癥狀。其治療機(jī)制如下。2.1.1 對(duì)軟骨及糖胺聚糖的作用對(duì)各種動(dòng)物模型研究所得的結(jié)果均表明，HA可抑制軟骨退行性變，促進(jìn)病變軟骨的修復(fù)89，且

9、高M(jìn)r HA的效果好于低Mr HA10。組織生化學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，HA抑制OA軟骨基質(zhì)蛋白聚糖聚集物（PGA）的降解，減少蛋白聚糖的釋放。此外，HA可明顯提高蛋白聚糖的聚集率。結(jié)果提示HA對(duì)PGA的生成和降解具有重要的作用1112。2.1.2 對(duì)疼痛覺感受器的屏蔽作用高M(jìn)r HA可抑制由舒緩激肽和尿酸鹽引發(fā)的關(guān)節(jié)疼痛13。若在關(guān)節(jié)腔內(nèi)注入玻璃酸酶，則關(guān)節(jié)對(duì)疼痛的敏感性明顯增強(qiáng)，即使關(guān)節(jié)軟骨沒有明顯的病變。當(dāng)關(guān)節(jié)發(fā)生炎癥時(shí)，炎癥介質(zhì)如二十烷、激肽、胺和細(xì)胞活素可激活神經(jīng)細(xì)胞膜上的傷害感受器。一些化學(xué)物質(zhì)如前列腺素、5-羥色胺等可作用于受體，使細(xì)胞產(chǎn)生第二信息遞質(zhì)等來激活傷害感受器。傷害感受器的激活是感

10、覺疼痛的原因14。神經(jīng)膜細(xì)胞上的傷害感受器鑲嵌在以HA為主要成分的細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）中，HA的大分子網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)介于刺激源和感受器之間，對(duì)刺激信號(hào)起到濾器樣作用，調(diào)節(jié)信號(hào)的傳導(dǎo)和化學(xué)物質(zhì)向感受器的傳遞。研究發(fā)現(xiàn)，高M(jìn)r HA注入到病變關(guān)節(jié)腔后，隨即可出現(xiàn)疼痛緩解作用，只要滑膜和軟骨表面有HA覆蓋，就有止痛作用。當(dāng)滑膜和軟骨表面的HA膜消失后，止痛作用隨即消失。低Mr HA以及一些其它高分子黏性物質(zhì)如羧甲基纖維素、硫酸軟骨素等均沒有止痛作用。結(jié)果提示，只有高M(jìn)r HA的構(gòu)象與傷害感受器受體的相適應(yīng)，或與上述的致痛物質(zhì)具有結(jié)合作用，從而緩解疼痛。2.1.3 清除自由基，調(diào)節(jié)細(xì)胞功能發(fā)生RA或OA時(shí)，

11、炎癥細(xì)胞釋放大量的自由基，降解結(jié)締組織中的大分子物質(zhì)，導(dǎo)致組織損傷和病變。關(guān)節(jié)滑液中的HA濃度和Mr均明顯降低，就是自由基對(duì)HA的降解和關(guān)節(jié)積液對(duì)滑液的稀釋所致。研究表明，HA可與自由基發(fā)生反應(yīng)而將其清除，因而高M(jìn)r HA具有保護(hù)軟骨細(xì)胞免受自由基損傷的作用15。正常狀況下，關(guān)節(jié)內(nèi)含有的高M(jìn)r HA可能具有抑制血管生成的作用，但當(dāng)發(fā)生RA或OA時(shí)，由于HA的濃度和Mr明顯降低，對(duì)血管的生成抑制作用減小，而低Mr HA具有誘導(dǎo)血管生成的作用，導(dǎo)致病變部位毛細(xì)血管和組織增生16。HA還可作用于免疫細(xì)胞表達(dá)的HA受體，影響免疫細(xì)胞的趨化性，抑制炎癥17。2.2 臨床研究2.2.1 療效評(píng)價(jià)大量的臨床

12、報(bào)道多為每周給藥1次，37周為1療程。評(píng)價(jià)指標(biāo)為嚴(yán)重度指數(shù)、關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)伸展度、晨僵、關(guān)節(jié)積液以及止痛藥的攝入量等。文獻(xiàn)報(bào)道多為肯定的結(jié)果?；颊咦⑸?3次后，癥狀獲得明顯改善。對(duì)關(guān)節(jié)疼痛的緩解最為明顯和迅速，給藥后患者馬上能夠感受到，其次是關(guān)節(jié)活動(dòng)度的改善。療效與患者的嚴(yán)重度和病程具有相關(guān)性，對(duì)嚴(yán)重度較高的患者療效較差18。療效與HA的Mr也有相關(guān)性，在一定范圍內(nèi)，療效與Mr呈正相關(guān)。許多試驗(yàn)未設(shè)空白對(duì)照組，報(bào)道的短期觀察較多。有的雖觀察了遠(yuǎn)期療效，但樣本數(shù)較少。張鴻逵等19報(bào)道了HA治療OA的遠(yuǎn)期觀察，結(jié)果表明，停止治療16個(gè)月后，70%患者的臨床癥狀未復(fù)發(fā)。許多試驗(yàn)將HA與其他有效的治療

13、方法做了比較20。Leardini等研究結(jié)果表明，HA 20mg的總體療效比6-甲基潑尼松龍40mg的療效還要好。HA 20mg對(duì)疼痛的緩解和關(guān)節(jié)活動(dòng)度的改善作用均明顯好于超氧化物歧化酶（SOD）8mg。同時(shí)使用HA和SOD，會(huì)獲得更為滿意的效果。Kopp等發(fā)現(xiàn)，盡管HA消除顳下頜OA導(dǎo)致的疼痛和功能障礙的近期和遠(yuǎn)期療效與倍他米松相似，但HA的不良反應(yīng)較低而具有更好的應(yīng)用前景21。HA與甾體激素或非甾體抗炎止痛藥的聯(lián)合用藥具有更好的效果。Grecomoro等在首次注射HA時(shí)，配伍地塞米松磷酸鈉0.4mg，結(jié)果表明，止痛效果與關(guān)節(jié)活動(dòng)度的改善比單純用HA好得多。2.2.2 安全性評(píng)價(jià)多數(shù)臨床結(jié)果

14、表明，HA有較好的耐受性，未見明顯的不良反應(yīng)。少數(shù)資料報(bào)道的不良反應(yīng)多局限在注射部位，如疼痛或腫脹，極個(gè)別的患者出現(xiàn)頭痛和發(fā)熱等癥狀。不良反應(yīng)常發(fā)生在注射后13d內(nèi)，患者一般能夠耐受，不需處理，23d內(nèi)可自行消失。不良反應(yīng)的發(fā)生率多為1%10%。有的報(bào)道可高達(dá)37%，同時(shí)安慰劑組的發(fā)生率也達(dá)39%22。制劑若污染了內(nèi)毒素可導(dǎo)致關(guān)節(jié)出現(xiàn)腫脹、疼痛加劇和積液增多，殘存的微量雜蛋白和核酸也可導(dǎo)致免疫反應(yīng)，局部出現(xiàn)皮疹和瘙癢等癥。3 HA衍生物的制備和應(yīng)用天然的HA在體內(nèi)的存留時(shí)間較短，限制了其療效的發(fā)揮。尤其是近年來在預(yù)防粘連和軟組織填充等方面的應(yīng)用，要求HA在體內(nèi)應(yīng)具有適宜的存留時(shí)間，由此激發(fā)了研

15、究者改構(gòu)天然HA的興趣。HA被修飾的部位為羧基、羥基、N-乙酰氨基和還原末端，N-乙酰氨基中的乙?；摰艉笮纬傻陌被纱蟠笸卣箤?duì)HA修飾的途徑和方法。目前臨床使用的HA衍生物多為對(duì)其羧基和羥基修飾而成23。3.1 碳二亞胺對(duì)羧基的修飾碳二亞胺（R1N=C=NR2）與HA的羧基反應(yīng)先生成N-酰基脲加合物，再根據(jù)需要與不同的碳二亞胺進(jìn)一步加合，形成親脂、芳香族以及不同功能基的系列衍生物。常用的碳二亞胺有單碳二亞胺和雙碳二亞胺。用碳二亞胺修飾HA有一定的局限性，因?yàn)榉磻?yīng)要求在酸性條件下進(jìn)行，導(dǎo)致一些胺發(fā)生質(zhì)子化從而親核性降低，使反應(yīng)不能完成。3.2 酰肼對(duì)羧基的修飾最先應(yīng)用的酰肼為己二酸二酰肼（AD

16、H），生成ADH-HA中間產(chǎn)物，仍保留一個(gè)酰肼，既可與HA分子中的羧基繼續(xù)反應(yīng)將HA交聯(lián)，也可以與藥物反應(yīng)將藥物系掛到HA分子上。常用的酰肼包括單酰肼、雙酰肼和多酰肼。多酰肼與HA反應(yīng)后剩余的NH-，一部分與HA分子中其他羧基反應(yīng)，使HA交聯(lián)，另一部分與藥物連接；或藥物也可以先與酰肼連接，再與HA發(fā)生反應(yīng)從而系掛到HA分子上。3.3 對(duì)羥基的修飾對(duì)羥基修飾的試劑多為醛類和二乙烯基砜。Balazs等自雄雞冠提取HA之前，用甲醛處理組織，使HA分子中的羥基經(jīng)醛與蛋白質(zhì)反應(yīng)，形成的蛋白質(zhì)橋?qū)A鏈交聯(lián)在一起?？刂平宦?lián)程度，可制得溶液、凝膠或固體狀物。Balazs將以上產(chǎn)品稱為hylan A。在弱堿性

17、條件下，將hylan A用二乙烯基砜與HA再發(fā)生交聯(lián)，形成整體的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，稱為hylan B，為水不溶性物質(zhì)。控制交聯(lián)度也可獲得凝膠、膜狀或管狀等固體狀物。3.4 HA衍生物的應(yīng)用3.4.1 應(yīng)用于眼科手術(shù)和關(guān)節(jié)疾病的黏彈性補(bǔ)充療法hylan G-F 20 （Biomatrix公司出品）為一種交聯(lián)的HA，Mr大于5106，具有較好的黏彈性，作為眼科手術(shù)黏彈劑比HA具有更好的效果。Synvisc（Biomatrix 公司出品，Mr為6106）含0.8%hylan，與Orthovisc（1.5%HA，Anika公司出品，Mr為1.5106）相比，具有更高的黏彈性。由于在關(guān)節(jié)內(nèi)的代謝較慢，每周用藥1

18、次，注射3次即可。而普通HA制劑要求注射5次為一療程。3.4.2 預(yù)防術(shù)后粘連HA溶液對(duì)術(shù)后粘連的預(yù)防作用機(jī)制可能如下：術(shù)中涂布于組織表面，形成保護(hù)膜可減輕手術(shù)器械對(duì)組織的損傷；保濕作用可防止組織發(fā)生干燥；壓迫出血點(diǎn)，抑制出血等。但是，HA溶液往往由于其在體內(nèi)存留時(shí)間太短而奏效不大。Genzyme公司將HA修飾后與羧甲基纖維素結(jié)合在一起（商品名Seprafilm），在體內(nèi)的存留時(shí)間明顯延長(zhǎng)，粘連預(yù)防作用明顯提高。腹腔術(shù)后粘連預(yù)防的臨床結(jié)果表明，給藥組51%的患者未發(fā)生粘連，而對(duì)照組只有6%。HA衍生物由于具有更密集的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和較長(zhǎng)的存留時(shí)間，組織隔離作用持久，抑制炎癥細(xì)胞的激活和聚集，減少成纖

19、維細(xì)胞、血纖蛋白原的聚集等作用均比HA強(qiáng)，因此具有更好的粘連預(yù)防效果24。3.4.3 軟組織修復(fù)及美容Biomatrix公司用hylan B凝膠制備的軟組織填充劑（商品名Hylaform），在體內(nèi)既不降解也不轉(zhuǎn)移，具有良好的生物相容性，不致炎，不產(chǎn)生異物排斥等免疫反應(yīng)，在體內(nèi)的存留時(shí)間符合要求。在軟組織修復(fù)和消除皺紋等方面具有廣泛的應(yīng)用前景。3.4.4 HA及其衍生物的給藥體系HA及其衍生物對(duì)藥物具有控釋作用。最簡(jiǎn)單的一種，為其與藥物并不發(fā)生反應(yīng)，前者僅充當(dāng)一種媒介，通過其物理增黏和膜親和作用對(duì)藥物控釋；或?qū)⑺幬镨偳对谄渚W(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中，通過控制藥物的釋放速率達(dá)到控釋效果；或通過改變劑型如將其水分除

20、去形成膜，藥物被包埋于其中，在體內(nèi)溶脹后，藥物的釋放速率受其網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的調(diào)節(jié)；與藥物通過離子對(duì)或共價(jià)結(jié)合的方式如與藥物成鹽或酯化等與藥物形成加合物，對(duì)藥物的控釋作用更加明顯。HA作為眼用制劑的媒介已廣泛地應(yīng)用，如將HA作為氯霉素、阿昔洛韋、硝酸毛果蕓香堿等滴眼液的媒介，取得好的臨床療效25。高濃度的HA與激素或抗生素制成凝膠，球內(nèi)注射治療眼內(nèi)炎，彌補(bǔ)了全身用藥局部濃度低、療效差的不足，且減少了用藥次數(shù)及由此造成的不便和痛苦。蛋白質(zhì)類藥物由于iv給藥在血漿內(nèi)的清除速率較快，而其他的給藥途徑又不能充分吸收，因而研制蛋白質(zhì)的控釋技術(shù)及非注射給藥途徑具有很好的應(yīng)用前景26。研究表明，改構(gòu)HA與蛋白質(zhì)連接

21、后可延長(zhǎng)其在血漿的半衰期，或?yàn)槊浇榇龠M(jìn)其在黏膜的吸收。如SOD與改構(gòu)HA連接后在血漿中的半衰期明顯延長(zhǎng)。改構(gòu)HA制成的緩釋微球?qū)⒁葝u素吸附或包埋，鼻腔黏膜或眼黏膜給藥可達(dá)到有效的血藥濃度，開發(fā)了新的給藥途徑。利用HA與HA受體結(jié)合的原理，可研制生物粘連性脂質(zhì)體（bioadhesive liposome），將HA結(jié)合到脂質(zhì)體表面，在體內(nèi)與特異性細(xì)胞結(jié)合，具有定向給藥的特點(diǎn)27。當(dāng)機(jī)體發(fā)生炎癥時(shí)，HA在炎癥部位聚集。研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)全身給藥的HA可聚集于炎癥或損傷部位，因此可開發(fā)定向給藥體系。如連接在改構(gòu)HA上的激素，采用全身給藥方式時(shí)，可在炎癥部位聚集，通過此處酶的水解作用，得以釋放而發(fā)揮療效。氟尿

22、嘧啶、雙氯滅痛借助于HA可聚集于腫瘤組織，在局部發(fā)揮更強(qiáng)的作用28。HA在體內(nèi)被淋巴結(jié)和肝臟攝取和降解，利用該原理，與HA加合的藥物可在上述組織中大量釋放，達(dá)到局部治療作用。OA或肌肉疼痛等患者使用HA與抗炎藥物加合物治療時(shí)，除采用關(guān)節(jié)腔給藥外，采用透皮給藥也可獲得明顯效果29。4 展望基礎(chǔ)研究已表明HA在體內(nèi)的生理功能已不局限于大分子網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)及黏彈性等物理機(jī)械功能。HA受體的發(fā)現(xiàn)對(duì)HA的認(rèn)識(shí)有了一個(gè)質(zhì)的飛躍，揭示了其通過與受體的結(jié)合、調(diào)節(jié)細(xì)胞的功能從而在胚胎發(fā)育、腫瘤侵襲、組織愈合等方面扮演的重要角色。HA受體的發(fā)現(xiàn)還有助于開發(fā)新的給藥途徑。明確掌握HA代謝機(jī)制，通過發(fā)現(xiàn)其代謝異常，可對(duì)一些

23、疾病的診斷和治療具有指導(dǎo)意義。然而，HA的應(yīng)用受檢測(cè)方法所限而不能滿足臨床需要，應(yīng)在以下方面加強(qiáng)對(duì)HA的應(yīng)用性開發(fā)。4.1 HA微量檢測(cè)技術(shù)的普及HA與腫瘤侵襲力具有相關(guān)性，腫瘤周圍基質(zhì)HA與其受體含量的比值、HA與硫酸多糖含量的比值對(duì)腫瘤預(yù)后的判斷和治療具有指導(dǎo)意義。但HA探針（probe）測(cè)定基質(zhì)所含的微量HA還局限于基礎(chǔ)研究領(lǐng)域，配套試劑沒有商品化，因此，臨床目前未開展該項(xiàng)工作。實(shí)際上，臨床上對(duì)血漿和尿液等HA含量較高樣本的HA濃度檢定也未開展。開展該項(xiàng)檢測(cè)對(duì)基質(zhì)病變，RA，OA，肝硬變，腫瘤和一些炎癥的診斷和治療具有積極的作用。4.2 加強(qiáng)HA及其衍生物給藥體系的應(yīng)用HA受體的發(fā)現(xiàn)以及

24、病變局部HA受體的表達(dá)和HA濃度明顯升高的現(xiàn)象，揭示了HA在體內(nèi)可定位聚集特性。由此可制備以HA受體為靶向的定向給藥體系。可能在不久的將來，會(huì)有以HA-藥物加合物的口服或透皮吸收制劑取代關(guān)節(jié)腔給藥治療RA和OA。將來會(huì)有多種以HA及其衍生物為給藥體系的抗腫瘤藥物推出，強(qiáng)化了對(duì)腫瘤的局部殺傷作用，又可減少全身不良反應(yīng)。4.3 拓展HA的應(yīng)用領(lǐng)域成人創(chuàng)傷修復(fù)后的新生組織含有大量的纖維，彈性差，硬度大，疤痕明顯，臨床上稱之為“纖維性修復(fù)”；而嬰幼兒創(chuàng)傷修復(fù)后的新生組織的彈性如正常皮膚，幾乎無疤痕，得到“再生性修復(fù)”。其原因就是嬰幼兒皮膚含有高濃度、高M(jìn)r HA，具有較高的促愈合、調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞活性和

25、抗炎等作用。在創(chuàng)傷的早期給予大量的高M(jìn)r HA，可使成人像嬰幼兒那樣獲得再生性修復(fù)。HA具有保濕功能，應(yīng)用于化妝品已多年。低Mr HA制成的透皮吸收制劑也具有較好的美容效果。但外用有一定的局限性，因?yàn)楦進(jìn)r不能透皮吸收，只能作用于表層，而吸收的低Mr HA在局部處于游離狀態(tài)，不能結(jié)合到基質(zhì)中去，很快從局部排泄掉。此外，衰老的特征是真皮層HA含量明顯降低出現(xiàn)褶皺所致。研究發(fā)現(xiàn)，HA口服可被吸收，提高真皮層HA的含量，對(duì)全身發(fā)揮抗皺和美膚作用。因此，研究HA的口服美膚產(chǎn)品具有很好的前景。總之，HA的應(yīng)用開發(fā)尚處于初期，隨著對(duì)其基礎(chǔ)研究的進(jìn)一步深入，相信越來越多的產(chǎn)品會(huì)涌現(xiàn)，為人們做出應(yīng)有的貢獻(xiàn)。參

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