太赫茲成像技術(shù)在腫瘤診斷方面應(yīng)用

1、太赫茲成像技術(shù)在腫瘤診斷方面使用太赫茲波(teraliertzwave)通常是指頻率為 0. 1 一 10. 0TH的電磁波。該波段介于微波和紅外線之間，因此低頻太赫茲波也稱作亞毫米波，而高頻部分則稱作遠(yuǎn)紅外線。太赫茲波具有微波 和紅外線的優(yōu)點，實現(xiàn)了二者功能的互補。首先，太赫茲波信號 具有良好的時間分辨率，但同時和微波相比還具有很好的空間分 辨率，很多生物大分子的振動和轉(zhuǎn)動能級都位于該波段，因此太赫茲波具有在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域使用的基礎(chǔ)。其次，太赫茲波具有定的穿透性，能穿透陶瓷和塑料等物質(zhì)， 因此能夠探測定深度的生 物組織信息。最為重要的是，太赫茲波的光子能量極小會像 x射 線樣產(chǎn)生電離效應(yīng)，小會

2、對生物組織和機體造成破壞。太赫茲波的這些特點使其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的使用逐漸得到重視，并取得了定的進展。在眾多生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究中，腫瘤的診斷治療無疑是研究 的重點之。2011年CA臨床醫(yī)師癌癥雜志兩次更新了全球 及美國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù):癌癥患者人數(shù)明顯上升，癌癥己成為發(fā)達 國家的首位死亡原囚，發(fā)展中國家的第2位死亡原囚。癌癥的早 期診斷及早期治療是提高腫瘤治愈率和降低腫瘤患者死亡率的 關(guān)鍵所在。盡管影像學(xué)檢查是腫瘤早期診斷的重要手段之一，但病理學(xué)檢查H.以來是腫瘤診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，該方法在定程度上受 病理醫(yī)生診斷經(jīng)驗的影向，并有定的創(chuàng)傷性，小能作為腫瘤篩 查或者常規(guī)檢查項目。囚此，尋找相對安全、便捷、特

3、異度和敏感度均佳的腫瘤診斷方法，H.是腫瘤預(yù)防、診斷和治療領(lǐng)域的難 題。本文總結(jié)了太赫茲成像技術(shù)在腫瘤檢測領(lǐng)域的諸多進展，以期提供個新的視角和方向，對臨床腫瘤檢測方法進行有益的探 索。1太赫茲光譜成像的原理根據(jù)太赫茲源的不同，太赫茲系統(tǒng)分為連續(xù)波形和脈沖波形。連續(xù)波使用的是固定頻率，需要的太赫茲波能量相對較大， 對太赫茲源和探測都有定的要求。脈沖波形系統(tǒng)頻碧范圍較寬， 較容易實現(xiàn)，使用也較為廣泛，其中太赫茲時域光譜技術(shù)(teraliertz time-domain spectroscopy,Thz-TDS)是發(fā)展最早、使用較為成熟的技術(shù)。連續(xù)型和脈沖型波的探測原理基本相同， 即己知波形的太赫茲

4、波透過樣品或從樣品反射后包含了樣品復(fù) 介電常數(shù)的空間分布，采集并處理透射或反射過來的太赫茲波的 強度和相位信息，就能得到樣品的空間分布和組成特性，再進一步進步通過數(shù)字處理就叫得到圖像。根據(jù)樣品探測方式不同，太赫茲系統(tǒng)分為透射式和反射式兩種。圖1所示為透射式系統(tǒng)，反射式系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和此類似，只是 其探測的是從樣品反射的信號。兩種系統(tǒng)的工作原理相同，即山鎖模飛秒激光器發(fā)射的激光脈沖被分束器分成兩束:束為抽運光，用來激發(fā)發(fā)射元件而產(chǎn)生太赫茲波；另束為探測光，用來探測太赫茲脈沖的電場振幅。延遲線 (delay line)的作用在于保持兩束光的光程差相等，而斬波器(chopper)和鎖相放大器(lock-

5、in amplifier)的作用是消除環(huán)境噪聲對信號進行放大?？刂蒲b置控制整個系統(tǒng)的機械運行，最終將采集的數(shù)據(jù)傳至計算 機(computer)。實驗得到的數(shù)據(jù)分為時域和頻域兩種形式，相應(yīng)地對應(yīng)時域成像和頻域成像。反射式檢測相對耗時少，操作方便， 同時山于太赫茲光譜在1 THz以上，叫以實現(xiàn)更高分辨率的成像， 囚此在醫(yī)學(xué)臨床使用和快速檢測方而更具有潛力。太赫茲光譜成像技術(shù)的優(yōu)勢體現(xiàn)在其具有指紋識別的特點，主要使用在毒品、危險品及生物大分子等的檢測方而川。許多分 子之間弱的相勻作用力、生物分子的骨架振動以及品體中品格的 低頻振動吸收止好位于太赫茲波頻段范圍，而I 1_太赫茲波對探測物質(zhì)結(jié)構(gòu)存在的微

6、小差異和變化非常敏感，即特異性較強。汪帆等困總結(jié)了太赫茲在生物大分子研究中的使用，運用該技術(shù)叫以研究蛋自質(zhì)、糖類和核酸等的結(jié)構(gòu)和動力學(xué)特性。太赫茲波使用于癌變成像的特異性應(yīng)體現(xiàn)在數(shù)據(jù)分析中，即分析小同癌變組織叫能具有小同的生物大分子結(jié)構(gòu)，這也是口前研究者止在努力探尋的方向。雖然現(xiàn)有技術(shù)的敏感度還小能達到顯微鏡水平 (20 200微米)，但隨著該技術(shù)均理論和實驗日漸成熟，相信其 檢測的特異度和敏感度都會有所提高。太赫茲成像技術(shù)用于腫瘤檢測的醫(yī)學(xué)依據(jù)，方而也是基于腫瘤細(xì)胞新陳代謝田盛，核酸等大分子的含量較止常組織多。Li等fu7通過分子動力學(xué)模開證實了 nNA雙鏈中存在著大量的活躍低頻聲子模式。囚

7、此，太赫茲波對腫瘤組織中nNA的頻繁結(jié)構(gòu) 變化非常敏感，這也是太赫茲波用于檢測腫瘤具有特異性的原囚 之。另方而，細(xì)胞癌變的病囚在于細(xì)胞的異常增殖，該過程需要 物質(zhì)基礎(chǔ)，囚此細(xì)胞中細(xì)胞器含量增加，山此帶來的細(xì)胞中水含量和 水狀態(tài)的變化能被太赫茲波敏感地捕捉到。2太赫茲成像技術(shù)在腫瘤研究領(lǐng)域的使用2.1 皮膚基底細(xì)胞癌(basal cell carci noma BCC)BCC是皮膚癌最常見的類刑之，多見于頭皮和而部等部位。囚為BCC位置表淺，叫以避開太赫茲波傳播的景深限制，所以是太赫茲成像技術(shù)使用較早的領(lǐng)域之。2002年，Woodward等cc 首次報道了太赫茲脈沖成像技術(shù)在皮膚及相關(guān)癌癥檢測中

8、的使 用，研究結(jié)果顯示山于太赫茲波對極性分子如水分子等敏感，囚此通過該技術(shù)研究皮膚中的水化程度，以及術(shù)前精確檢測腫瘤邊緣，叫以很好地x_分腫瘤、炎性反應(yīng)以及止常組織。這研究成 果小僅為太赫茲波醫(yī)學(xué)檢測首開先河，同時也為以后的研究奠定了基石出。為I史好地從理論上解釋所得iJ IYJ i 線和ICI像，2004 年Wallace等叫又做了進步的驗證實驗，口的之是驗證太赫茲成像技術(shù)對腫瘤組織和止常組織的Ix_別能力，口的之二是探索該方法能否簡化術(shù)前對腫瘤邊緣的鑒定工作。研究者對18個體外和5個活體BCC羊本進行了成像實驗，結(jié)果表明腫瘤組織和健康組織反射出的太赫茲波特性小同，腫瘤組織的脈寬較寬，而I

9、|_太赫茲波成像中的腫瘤Ix_域和病理診斷的結(jié)果吻介性較好。相對于脈沖式太赫茲成像系統(tǒng)，連續(xù)式太赫茲成像系統(tǒng)操作 簡單，成本較低。2011年Josepli等Uo7探討了連續(xù)刑透射式 太赫茲波用于皮膚BCC僉測的叫行性。在實驗中，所使用的頻率 為1. 39和1. 63 THz，采用新鮮的腫瘤組織，并在24 li內(nèi)完成實驗。實驗中，將樣本置于pH平衡的0. 9%氯化鈉溶液中以防比組織脫水，成像分辨率在1.4 THz時為0. 39 uuu ,在1. 6 THz 時為0. 49 uuu o 為了進行進步的評估，樣品均 經(jīng)蘇木精一伊紅染色處理。實驗結(jié)果表明，在所有測量樣本中， 太赫茲波透過率下降的Ix_

10、域均對應(yīng)著組織病理學(xué)上的腫瘤Ix.域，其中止常組織和腫瘤組織的透過率差異達60%囚此認(rèn)為該方法用于術(shù)前確定腫瘤界限是叫行的。2.2乳腺癌生物組織中的使用。水分對太赫茲波的吸收較大，如果止常和病變組織含水分過 多，則太赫茲成像的差別并小明顯。山于乳腺中多為脂肪組織， 含水量較少，太赫茲成像的差別較大，囚此乳腺癌的檢測也是 THz成像的使用領(lǐng)域之一。2006 年Fitzgerald 等fizz 對22例經(jīng)37%醛溶液固定的 乳腺癌組織標(biāo)本進行太赫茲波檢測實驗。實驗裝置為脈沖刑反射 式，頻率范圍為0. 1 一 3 THz，平均功率為100 nV,單個標(biāo)本 大小為20 uuu X 20 uuu，實驗時

11、間5 minx在實驗中，分別根據(jù)太赫茲波反射信號的時域最小值和峰值進行成像。結(jié)果顯示， 所檢測乳腺癌標(biāo)本中太赫茲波檢測成像所定義的腫瘤 lx_域和病 理學(xué)檢測所確定的腫瘤lx_域的相關(guān)系數(shù)達0. 82，囚此作者認(rèn) 為太赫茲成像技術(shù)有望成為乳腺癌檢測的新方法。隨后，Asliwortli 等fis7的研究進步證實了上述研究結(jié)果，他們對20 例新鮮乳腺癌標(biāo)本開展了光碧和成像研究，所用頻率寬度為0.15 一 2. 0 THz實驗前先用組織病理學(xué)方法將標(biāo)本分為止常脂肪 組織常纖維乳腺組織和乳腺癌組織。太赫茲波檢測的結(jié)果表明，0. 32 THz時腫瘤組織的復(fù)折射率和吸收系數(shù)均高于另外兩種組織，太赫茲光碧技

12、術(shù)和成像技術(shù)均叫用來區(qū)別以上3種組織。近期，Clien等fm7利用小鼠模刑開展了早期乳腺癌的活體 研究。實驗對象為基囚突變致胸腺受損或缺失的小鼠，在小鼠麻醉狀態(tài)下向體內(nèi)注射乳腺癌細(xì)胞。通過透射式太赫茲光纖掃描系統(tǒng)，連續(xù)觀察到乳腺癌在小鼠體內(nèi)的生長。實驗結(jié)果表明，太赫 茲透射式成像系統(tǒng)小僅能夠?qū)⒛[瘤及其周邊脂肪組織Ix_別開來，而II_具有定的敏感度。2.3肝臟轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤的使用。2005年Nisliizawa 等開展了川臟轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的太赫茲波 成像研究，標(biāo)本經(jīng)過37%的甲醛溶液固定和乙醇脫水后，十燥24li;然后分成鏡像的兩份:份用來做太赫茲成像，另份經(jīng)過蘇木精 一伊紅染色后用于病理學(xué)檢查；測量時間約為20 min，成像所 用的頻率分別為0. 835和1.465 THz。研究結(jié)果顯示，太赫茲成像鑒別腫瘤組織和止常川組織的依據(jù)在于兩種組織對太赫茲 波的吸收小同，腫瘤組織對太赫茲波的吸收較多而透過率低，止常的川組織對太赫茲波的吸收較小而透過率。研L結(jié)果還提:,0. 835 THz IYJ成像能夠提n診斷的準(zhǔn)確性。2011年Miura等 利用GaP太赫茲源（頻碧范圍為1 一 6