頸動(dòng)脈系統(tǒng)粥樣斑塊與短暫性腦缺血關(guān)系研究

1、頸動(dòng)脈系統(tǒng)粥樣斑塊與短暫性腦缺血關(guān)系研究    【摘要】 短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）是公認(rèn)的缺血性腦血管病最重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其發(fā)病機(jī)制及病因與動(dòng)脈粥樣硬化、斑塊形成、動(dòng)脈狹窄、血流動(dòng)力學(xué)變化等多種因素有關(guān)。大量研究表明，TIA的發(fā)生和發(fā)展與動(dòng)脈粥樣斑塊的發(fā)生及性質(zhì)密切相關(guān)，不穩(wěn)定斑塊則是引起TIA的主要危險(xiǎn)因素之一。本文對(duì)粥樣斑塊的形成、分類、斑塊在TIA中病理生理學(xué)機(jī)制及藥物治療斑塊的臨床意義進(jìn)行了綜述。 【關(guān)鍵詞】 粥樣斑塊； 短暫性腦缺血發(fā)作； 綜述 短暫性腦缺血發(fā)作（Transient Ischemic Attack，TIA）是椎-基底動(dòng)脈系

2、統(tǒng)或頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)的病變導(dǎo)致短暫性、可逆性神經(jīng)功能障礙。其是公認(rèn)的缺血性腦血管病最重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素1，近年來(lái)有大量臨床研究證實(shí)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊與短暫性腦缺血發(fā)作密切相關(guān)，尤其以頸動(dòng)脈系統(tǒng)最為常見(jiàn)，本文就頸動(dòng)脈系統(tǒng)粥樣斑塊與短暫性腦缺血發(fā)作之間的關(guān)系作如下綜述。 1 頸動(dòng)脈粥樣斑塊的定義、形成與分類 1.1 定義 局部IMT（血管內(nèi)膜中層厚度）1.2 mm，或比鄰近部位厚0.5 mm，或鄰近部位IMT值的1.5倍；或彩色圖像顯示血管某處彩色血流缺損（缺損處面積10 mm2） 2。 1.2 斑塊形成 目前大多學(xué)者認(rèn)為，脂質(zhì)代謝紊亂是動(dòng)脈硬化、斑塊形成的重要因素。隨著年齡的增長(zhǎng)及疾病導(dǎo)致的血管內(nèi)皮細(xì)

3、胞損傷都會(huì)導(dǎo)致血管壁的病理改變，促發(fā)頸動(dòng)脈硬化及斑塊形成。無(wú)論高血壓病、糖尿病或慢性支氣管炎均可引起動(dòng)脈受累，病變從內(nèi)膜開(kāi)始引起內(nèi)膜的內(nèi)皮細(xì)胞受損，內(nèi)皮細(xì)胞受損時(shí)會(huì)產(chǎn)生不同類型的前列腺素和血栓素使血小板黏附其上，而嚴(yán)重受損的內(nèi)皮細(xì)胞還會(huì)脫落，導(dǎo)致?lián)p傷，損傷部位內(nèi)皮細(xì)胞喪失，導(dǎo)致內(nèi)膜下組織暴露，血小板亦黏附其上，聚集于內(nèi)膜形成附壁血栓，最終形成斑塊。另外，血小板能釋放出許多生長(zhǎng)因子，他們進(jìn)入動(dòng)脈壁刺激平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞增生和游移，結(jié)締組織形成，最終形成斑塊。同樣機(jī)制，由于平滑肌細(xì)胞在動(dòng)脈的某一部位增生，該部位能增生出許多同樣的細(xì)胞，而該細(xì)胞則為許多細(xì)胞的始祖，就是常說(shuō)的克隆學(xué)說(shuō)，導(dǎo)致動(dòng)脈硬化

4、斑塊形成。孟立輝等3通過(guò)對(duì)548例腦血管病患者進(jìn)行血流變指標(biāo)及血脂譜分析得出動(dòng)脈硬化、斑塊形成與脂質(zhì)代謝紊亂有關(guān)，尤其與高TC（血清膽固醇）、TG（甘油三脂）及高LDL-C（低密度脂蛋白膽固醇）、APOB（載脂蛋白B）密切相關(guān)。血液中高濃度的膽固醇及三酰甘油可能通過(guò)破裂的斑塊表面或通過(guò)直接的滲入進(jìn)入斑塊內(nèi)部，增加斑塊內(nèi)部脂質(zhì)成分的比例，致使斑塊不穩(wěn)定化。低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）可通過(guò)氧化、糖化等損傷內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞，啟動(dòng)和維持血管壁的炎癥反應(yīng)使動(dòng)脈粥樣硬化得以發(fā)展，這些經(jīng)修飾的LDL-C在進(jìn)入內(nèi)膜后接觸巨噬細(xì)胞后被吞入，形成泡沫細(xì)胞，這一過(guò)程使得膽固醇酯的聚集易化，迸一步增加斑塊脂

5、質(zhì)含量，從而促進(jìn)其不穩(wěn)定性。值得注意的是在某些血脂水平（尤其是LDL-C和APOB）雖處于正常范圍內(nèi)，但相對(duì)偏高時(shí)，上述過(guò)程仍可進(jìn)行。亦有其他學(xué)者對(duì)粥樣斑塊形成提出不同觀點(diǎn)，如田作軍等4在其臨床研究中發(fā)現(xiàn)年齡及SBP（動(dòng)脈收縮壓）是頸動(dòng)脈粥樣硬化及斑塊形成的主要危險(xiǎn)因素，LDL、TC、TG是相對(duì)次要危險(xiǎn)因素。Michaela等5通過(guò)對(duì)1012位中青年健康體檢者指標(biāo)分析發(fā)現(xiàn)高血壓、年齡、FLI（Fatty Liver Index）、高低密度脂蛋白、高血糖等因素與斑塊形成密切相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而孔祥鋒等6在其研究中發(fā)現(xiàn)血清高敏C-反應(yīng)蛋白升高對(duì)短暫性腦缺血發(fā)作患者頸動(dòng)脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊有顯

6、著臨床意義。 國(guó)外其他學(xué)者研究表明，人血漿脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（Lp-PLA2）亦參與動(dòng)脈硬化及斑塊形成7-9。人血漿脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2是磷脂酶超家族中的一員，分子量為45 000。主要由成熟的巨噬細(xì)胞合成和分泌，肥大細(xì)胞受炎癥刺激時(shí)少量分泌，并受炎性介質(zhì)的調(diào)節(jié)。人血漿中的Lp-PLA2以與脂蛋白顆粒相結(jié)合的形式存在，其中2/3與LDL結(jié)合，1/3與HDL（高密度脂蛋白）、VLDL（極低密度脂蛋白）結(jié)合。Lp-PLA2能水解血小板活化因子使之失去活性，又能水解LDL上的氧化卵磷脂，氧化卵磷脂生成溶血卵磷脂（1ysophosphatidyl choline，Lyso-PC）和氧化型游離脂肪酸（

7、oxidized free fatty acids，OX.FFA），后兩者是促炎介質(zhì)，具有促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的作用。國(guó)內(nèi)學(xué)者李青芳等10認(rèn)為其促進(jìn)動(dòng)脈硬化及斑塊形成機(jī)制可能與如下方面有關(guān)：（1） Lyso-PC和OX-FFA兩者能刺激黏附因子和細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而促進(jìn)單核細(xì)胞由管腔向內(nèi)膜聚集。單核細(xì)胞在內(nèi)膜聚集后衍生為巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞吞噬OX-LDL變成泡沫細(xì)胞。泡沫細(xì)胞聚集成動(dòng)脈粥樣硬化性斑塊。（2）介導(dǎo)局部炎癥反應(yīng)，Lp-PLA2反應(yīng)性產(chǎn)物經(jīng)代謝產(chǎn)生眾多的炎癥介質(zhì)，如血小板源生長(zhǎng)因子、白細(xì)胞介素及白三烯類炎癥因子.它們之間相互聯(lián)系、相互促進(jìn)，從而形成一個(gè)由Lp-PLA2介導(dǎo)的炎癥信號(hào)傳導(dǎo)通

8、路。（3）損傷血管內(nèi)皮.由于Lp-PLA2對(duì)氧化脂蛋白代謝增強(qiáng)，局部氧化壓力升高，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞受損、功能失調(diào)，使其保護(hù)性機(jī)制破壞，并且為進(jìn)一步加強(qiáng)局部炎癥反應(yīng)及促進(jìn)新斑塊形成創(chuàng)造條件。（4）導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定，Lp-PLA2介導(dǎo)的細(xì)胞因子可引起斑塊表達(dá)基質(zhì)金屬蛋白酶，后者可以降解纖維帽的平滑肌細(xì)胞和膠原基質(zhì)，使斑塊變得脆弱、破裂.導(dǎo)致血栓形成和缺血性卒中事件的發(fā)生。 總之，動(dòng)脈粥樣硬化、斑塊形成與多種因素相關(guān)，是多種因素共同作用的結(jié)果，是否還有其他決定性因素，尚需將來(lái)進(jìn)一步研究。 1.3 斑塊分類 目前國(guó)內(nèi)外對(duì)斑塊的分類標(biāo)準(zhǔn)不一，秦茜淼等11運(yùn)用高頻超聲將頸動(dòng)脈斑塊分為七型：型為扁平型：內(nèi)中膜

9、不均勻性、不連續(xù)性偏心性增厚1.5 mm，并向腔內(nèi)突起，內(nèi)膜較光滑，呈均勻低回聲，但斑塊厚度目前公認(rèn)的頸動(dòng)脈粥樣硬化引起TIA的機(jī)制有兩個(gè)：血栓栓塞學(xué)說(shuō)和血流動(dòng)力學(xué)末梢低灌注學(xué)說(shuō)12。血栓栓塞學(xué)說(shuō)認(rèn)為：來(lái)源于頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定斑塊或附壁微血栓的破碎脫落，微栓子隨血流運(yùn)行至顱內(nèi)小動(dòng)脈遠(yuǎn)端致其供血區(qū)域腦組織缺血，當(dāng)栓子破碎或溶解移向遠(yuǎn)端時(shí)，血流恢復(fù)，癥狀緩解，此型TIA臨床癥狀多變，發(fā)作頻率不高，數(shù)周或數(shù)月發(fā)作一次，每次發(fā)作持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，可達(dá)數(shù)十分鐘至兩小時(shí)。血流動(dòng)力學(xué)學(xué)說(shuō)認(rèn)為：頸動(dòng)脈粥樣硬化致動(dòng)脈嚴(yán)重狹窄，在此基礎(chǔ)上血壓的急劇波動(dòng)導(dǎo)致原來(lái)靠側(cè)枝循環(huán)維持的腦組織發(fā)生一過(guò)性缺血。當(dāng)血壓回升后

10、，局部腦血流恢復(fù)，TIA的癥狀消失。此型TIA臨床癥狀多比較刻板，發(fā)作頻度較高，每天或每周可有數(shù)次發(fā)作，每次發(fā)作持續(xù)時(shí)間多不超過(guò)10 min。 由此可見(jiàn)，頸動(dòng)脈粥樣硬化在TIA發(fā)病中起著重要的作用。目前對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的脫落導(dǎo)致TIA的研究越來(lái)越引起重視，特別是頸動(dòng)脈粥樣斑塊的脫落導(dǎo)致頻發(fā)TIA，甚至腦梗死的研究更為關(guān)注13。 3 頸動(dòng)脈系統(tǒng)斑塊與TIA的關(guān)系 3.1 頸動(dòng)脈系統(tǒng)不穩(wěn)定斑塊與TIA 近年來(lái)隨著無(wú)癥狀頸動(dòng)脈粥樣硬化研究（ACAS）等大規(guī)模研究的進(jìn)行14，對(duì)頸動(dòng)脈系統(tǒng)斑塊的穩(wěn)定性在TIA致病機(jī)制中的作用正被逐步認(rèn)識(shí)。有學(xué)者認(rèn)為斑塊的不穩(wěn)定性是引起TIA等嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)損害的危險(xiǎn)因素

11、15，尤其是弱回聲斑塊和非均質(zhì)性斑塊。不穩(wěn)定斑塊的破裂可直接形成微栓子栓塞下游血管，裸露的含高凝物質(zhì)的核心與血液接觸，能迅速形成血栓，繼發(fā)腦缺血發(fā)作。形成不穩(wěn)定斑塊的內(nèi)因主要是纖維帽厚度、偏心脂質(zhì)核心的大小和斑塊的堅(jiān)固性。此外，斑塊內(nèi)有無(wú)出血、斑塊表面是否規(guī)則、有無(wú)潰瘍及潰瘍的深度以及斑塊的增長(zhǎng)速度均是影響斑塊穩(wěn)定性的重要因素。一般認(rèn)為，斑塊內(nèi)脂質(zhì)核心占斑塊體積的40%以上為軟斑塊。這種脂質(zhì)核心占的成分越大，纖維帽越薄，就越容易破裂形成血栓，從而引起腦缺血癥狀。劉中杰等16在其研究中對(duì)95例TIA患者進(jìn)行微栓子監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)伴有頸內(nèi)動(dòng)脈斑塊的TIA患者其微栓子的檢出陽(yáng)性率達(dá)33.7%。Luigi等1

12、7在其臨床研究中發(fā)現(xiàn)： 96例一側(cè)頸動(dòng)脈系統(tǒng)腦缺血患者，其中71例患者合并頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊，陽(yáng)性率占74%。而Andreas等18研究表明頸動(dòng)脈的IMT（內(nèi)-中膜厚度）和斑塊形態(tài)是腦血管事件的主要獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Ballotta等19在對(duì)457例頸動(dòng)脈斑塊患者的一項(xiàng)前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)：潰瘍性不穩(wěn)定斑塊與TIA有一定相關(guān)性。薛文俊等20通過(guò)對(duì)79例頸動(dòng)脈系統(tǒng)TIA患者及新近有TIA而形成腦梗死的患者分析得出：軟斑、混合斑易誘發(fā)腦缺血癥狀的發(fā)生；如果在同時(shí)考慮狹窄程度和斑塊形態(tài)學(xué)兩因素的情況下，則軟斑、混合斑在中重度狹窄時(shí)極易發(fā)生TIA。因此可得出，斑塊形態(tài)性質(zhì)及硬化狹窄程度是TIA進(jìn)展為完全性卒中的

13、預(yù)示因子。微栓塞或血栓栓塞是TIA發(fā)病的主要機(jī)制。還有部分TIA患者并未出現(xiàn)嚴(yán)重的動(dòng)脈狹窄或斑塊，提示含有其他因素存在，如頸動(dòng)脈顱內(nèi)段的狹窄及斑塊，主動(dòng)脈弓的斑塊及某些未探明的因素等。因此，全面查找危險(xiǎn)因素，并對(duì)已知原因進(jìn)行防治是防止TIA復(fù)發(fā)或發(fā)展成完全性腦卒中的重要措施。因此可得出，斑塊形態(tài)是發(fā)生腦缺血癥狀的重要因素，而動(dòng)脈硬化狹窄程度與缺血癥狀發(fā)生關(guān)系密切。 3.2 頸動(dòng)脈穩(wěn)定斑塊與TIA 穩(wěn)定性斑塊多為硬斑，斑塊表面及脂質(zhì)成分多已鈣化，不易破裂、脫落，極少會(huì)因斑塊破裂形成微血栓而致急性腦缺血發(fā)作，其致病的主要機(jī)制為當(dāng)斑塊體積增大導(dǎo)致動(dòng)脈管腔中-重度狹窄時(shí)（管腔狹窄>70%）由于頸

14、動(dòng)脈狹窄，導(dǎo)致頸動(dòng)脈遠(yuǎn)端血流緩慢，造成一過(guò)性灌注壓下降而致TIA發(fā)作，持續(xù)低灌注甚至腦梗死形成。 4 他汀類藥物治療頸動(dòng)脈斑塊的臨床意義 國(guó)外多項(xiàng)臨床研究表明頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度與頸動(dòng)脈粥樣硬化及斑塊形成密切相關(guān)21-24，是腦缺血的重要危險(xiǎn)因素。他汀類藥物的問(wèn)世，尤其近10年通過(guò)大量的臨床觀察，其可以有效地控制動(dòng)脈硬化進(jìn)展，穩(wěn)定斑塊，減小斑塊體積。目前認(rèn)為他汀類藥物不僅可以降脂，而且可以延緩IMT的進(jìn)展。隋志新25對(duì)42例高血壓或糖尿病伴有頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中層厚度（IMT）增厚及斑塊形成的患者經(jīng)阿托伐他汀治2年后的療效進(jìn)行臨床觀察發(fā)現(xiàn)，服用常規(guī)量的他汀1年，即可明顯減少IMT厚度，2年后頸動(dòng)脈斑塊

15、體積明顯縮小。臨床試驗(yàn)顯示他汀類藥物是通過(guò)抑制肝細(xì)胞內(nèi)的膽固醇合成，降低血漿膽固醇和低密度脂蛋白水平，同時(shí)通過(guò)刺激一氧化氮合成酶活性、抗氧化、改善血管內(nèi)皮功能而達(dá)到抗動(dòng)脈粥樣硬化作用26?？虏┪醯?7在對(duì)瑞舒伐他汀治療缺血性腦卒中患者頸動(dòng)脈斑塊的療效觀察中發(fā)現(xiàn)瑞舒伐他汀能夠顯著降低頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度及減小斑塊面積。其機(jī)制可能是能夠抑制血管內(nèi)膜脂質(zhì)沉積，減輕斑塊局部炎癥反應(yīng)。美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)2006年在其年會(huì)上報(bào)告其在一項(xiàng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)中證實(shí)他汀類藥物降脂治療能夠縮小和逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣斑塊28。而亦有其他研究表明，通過(guò)B型超聲和MRI發(fā)現(xiàn)，他汀類調(diào)脂藥物雖然幾乎不改變頸動(dòng)脈斑塊的大小，但臨床急性缺血性

16、卒中的發(fā)生率卻明顯下降?？傊?，通過(guò)他汀類藥物治療使斑塊的穩(wěn)定性增強(qiáng)，從而減少TIA的發(fā)生。 5 結(jié)語(yǔ) 隨著對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)病機(jī)制的深入了解，已認(rèn)識(shí)到頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊結(jié)構(gòu)、組成和不穩(wěn)定性在短暫性腦缺血發(fā)病中的重要作用。動(dòng)脈狹窄程度不再是單一預(yù)測(cè)卒中事件發(fā)生的指標(biāo)。炎癥在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起著重要作用，炎性細(xì)胞在斑塊纖維帽的浸潤(rùn)是造成斑塊破裂關(guān)鍵步驟。目前的資料表明，無(wú)論動(dòng)脈管腔狹窄程度如何，斑塊表面不規(guī)則都是缺血性卒中獨(dú)立的危險(xiǎn)因素?？傊?，導(dǎo)致急性腦血管病事件的主要原因是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂和血栓形成，而后者取決于斑塊的穩(wěn)定性。內(nèi)皮功能的嚴(yán)重受損、斑塊內(nèi)的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)、斑

17、塊切應(yīng)力的變化是導(dǎo)致斑塊易損的重要因素。如何早期識(shí)別頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊易損性，探索新的穩(wěn)定和消退動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的方法，進(jìn)而減少TIA的發(fā)生是今后研究的重要課題。 參考文獻(xiàn) 1王維治，羅祖明.神經(jīng)病學(xué)M.北京：人民衛(wèi)生出版社，2007：131-133. 2王紅霞，牛小媛.頸動(dòng)脈斑塊的穩(wěn)定性與青中年腦梗死J.中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，2005，22（2）：163-164. 3孟立輝，李景平，王宣.腦血管性疾病血流變指標(biāo)及血脂譜的測(cè)定分析J.中國(guó)醫(yī)藥指南，2012，10（11）：262-263. 4田作軍，劉磊，董亞賢，等.影響頸動(dòng)脈斑塊形成因素的臨床分析J.中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志，2008，7（11）：11

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