霍奇金病治療的新趨向

1、霍奇金病治療的新趨向    1霍奇金病面臨的新挑戰(zhàn)50年代以來高能射線和化學(xué)治療的應(yīng)用與發(fā)展，使霍奇金病由不治之癥成為可治愈性腫瘤。早期(、期)90%和晚期(、期)60%70%患者可治愈。但對大量生存患者的長期隨訪結(jié)果表明，放、化療的遠期并發(fā)癥成為這些患者的重要死因或影響生存質(zhì)量的重要因素。 Ferme等1統(tǒng)計14 000余例霍奇金病患者，15年死亡率較普通人群高31.0%，死亡原因中第二腫瘤占38.0%，感染占21.0%，急性心肌梗死占13.0%。另據(jù)12 411例15年隨訪結(jié)果2：第二腫瘤發(fā)生率11.5%，其中實體瘤7.5%，急性白血病2.2%，非霍

2、奇金淋巴瘤1.8%。放射治療常見第二腫瘤為乳腺癌和肺癌，睪丸照射2 Gy、卵巢照射210 Gy可引起不育。放療還引起心、肺損害，身體發(fā)育不良，腦發(fā)育障礙。化療所致遠期并發(fā)癥，MOPP(氮芥、長春新堿、丙卡巴肼、潑尼松)方案常并發(fā)急性非淋巴細胞白血病，10年發(fā)生率1.5%3.0%，男性不育100.0%(10.0%可能恢復(fù)生育能力)，女性閉經(jīng)約50.0%。ABVD(阿霉素、博來霉素、長春新堿、達卡巴嗪)方案并發(fā)心力衰竭2.0%18.0%，肺損害(主要為肺纖維化)1.0%6.0%，心肌梗死較普通人群增加3倍。以上化療并發(fā)癥的發(fā)生率與氮芥、甲基芐肼、阿霉素、博來霉素等的累積量有關(guān)?？梢?，霍奇金病特別是

3、早期霍奇金病面臨降低遠期并發(fā)癥和改善生活質(zhì)量的新挑戰(zhàn)。 2早期霍奇金病治療的新觀點和新變化面對新的挑戰(zhàn)，臨床醫(yī)師在提高療效的前提下，研究如何通過減少放射劑量、縮小照射范圍、適當(dāng)調(diào)整化療方案和合理的放化療綜合治療，減少遠期并發(fā)癥和改善生活質(zhì)量。 2.1減低放射劑量：60年代Kaplan等總結(jié)50年代千伏X線的治療資料提出了霍奇金病腫瘤根治性照射劑量4044 Gy及擴大野照射(次全淋巴結(jié)照射，STNI)和全淋巴結(jié)照射(TNI)的放射治療基本原則，成為霍奇金病治療的里程碑。90年代以來Vijayakumar等3分析60年代以來百萬電子伏特X線的治療資料得出達到照射野內(nèi)腫瘤控制率98.0%，亞臨床灶腫

4、瘤照射量為32.4 Gy,6 cm腫瘤照射量36.9 Gy,6 cm腫瘤照射劑量37.4 Gy。德國霍奇金病研究協(xié)作組(GHSG)HD1臨床研究4，治療高危組臨床分期(CS)、期患者共146例，COPP(環(huán)磷酰胺、長春新堿、丙卡巴肼、潑尼松)-ABVD交替化療各兩周期后予擴大野照射并隨機分為照射劑量40 Gy組、30 Gy組、20 Gy組(巨塊病灶為40 Gy)。治療完全緩解(CR)率分別為92.0%、92.0%和94.0%，4年生存率分別為80.0%、93.0%和94.0%，復(fù)發(fā)率分別為11.0%、5.0%和11.0%，以上各組結(jié)果差異均無顯著性。另外，GHSG組的HD4研究治療低危組病理分

5、期(PS)、期患者377例隨機分為擴大野照射40 Gy組和擴大野照射30 Gy(病灶野40 Gy)組，兩組CR率分別為97.0%和98.0%，6年生存率93.0%及95.0%，兩組結(jié)果差異無顯著性5。以上臨床研究說明早期霍奇金病腫瘤放射劑量可能適當(dāng)降低，而不影響療效。 2.2縮小照射范圍：Noordijk等6報告CS、期低危組患者分為STNI組(130例)和化療加斗篷野照射組(120例)，兩組3年無復(fù)發(fā)率分別為81.0%和79.0%，3年總生存率為99.0%和100.0%，差異均無顯著性。新近米蘭研究組報告7CS、期高危組患者先予ABVD化療4個周期，后隨機分為病灶野照射組和STNI組進行比較

6、研究，結(jié)果4年無疾病進展率分別為95.0%和94.0%，差異無顯著性。以上結(jié)果說明化療加病灶野照射可能取代擴大野照射，而大大縮小照射的范圍。 2.3合理的放、化療綜合治療：1970年Stanford研究組8比較STNI治療組與6周期MOPP化療加病灶野放療，說明MOPP化療與擴大野照射對控制亞臨床病灶同樣有效。但MOPP化療可引起不育及急性白血病。歐洲腫瘤治療研究協(xié)作組(EORTC)采用遠期毒性較小的EBVP方案(表阿霉素、博來霉素、長春花堿和潑尼松)6個周期加病灶野照射組與STNI單獨放療組治療CS期及期患者，隨機比較6年無事故生存率 分別為90.0%及80.0%(P=0.02)9。為說明適

7、當(dāng)化療后放射野可縮小為病灶野，19931998年GHSG進行HD8臨床研究，1 050例CS、及A期患者經(jīng)COPP-ABVD交替化療各2個周期后，隨機分為擴大野照射組和病灶野照射組。階段總結(jié)685例，兩組療效相同。Milan和Vancouver研究組7，10分別報告應(yīng)用短期(24周期)ABVD化療加病灶野放療治療114例及98例CS A、B及A患者，取得良好療效。中數(shù)隨診時間38個月及31個月，無病生存率為94.0%及100%。上述臨床研究提示綜合治療中化療可能清除亞臨床病灶，并可安全地適當(dāng)減少病灶野照射量。采用ABVD方案可避免第二腫瘤和不育并發(fā)癥，短期化療(24周期)還可減少ABVD的心肺

8、毒性。 上述臨床治療觀點和方法尚待更長時間的臨床實踐檢驗。早期霍奇金病治療急待回答的問題是確定最適宜的放射范圍和放射劑量；尋求最適宜的化療方案(藥物和劑量)；以及如何合理的綜合應(yīng)用放化療。 兒童霍奇金病治療的成功經(jīng)驗令人鼓舞11。20年來德國、奧地利兒童霍奇金病研究組有計劃分階段研究，制定出成功的放化療綜合治療策略：縮小放射野、適當(dāng)減少照射劑量、選用遠期并發(fā)癥少的化療藥物進行短期化療。以HD87方案為例，先進行2周期OEPA方案(長春新堿、依托泊甙、潑尼松和阿霉素)，后予病灶野照射3025 Gy，治療早期兒童霍奇金病長期生存率99.0%，無事故生存率85.0%。觀察14年無第二腫瘤、心肌病和生

9、殖功能異常發(fā)生。兒童霍奇金病的成功經(jīng)驗為成人早期霍奇金病的治療提供了借鑒并展示了前景。 此外，值得說明的是據(jù)EORCT的H6F研究報告比較臨床分期患者給予STNI加脾區(qū)照射組與經(jīng)剖腹探查后按病理分期進行放療組，兩組6年無疾病進展率分別為78.0%和83.0%(P0.05)，6年生存率為93.0%和89.0%，剖腹探查組因手術(shù)并發(fā)癥死亡，使生存率下降4。基于上述研究結(jié)果及前全身化療的早期應(yīng)用，已對剖腹探查不再做為常規(guī)分期檢查方法取得共識。 3晚期霍奇金病治療的進展晚期(、期)霍奇金病的治療仍以聯(lián)合化療為主，60年代MOPP方案問世后約50.0%晚期患者可治愈，70年代后出現(xiàn)了ABVD、MOPP(

10、或COPP)-ABVD交替方案及MOPP/ABV雜交方案等。20年臨床實踐表明ABVD及MOPP方案仍是治療晚期霍奇金病的標(biāo)準(zhǔn)方案。CALGB等協(xié)作組的臨床隨機研究表明，ABVD方案或MOPP(COPP)-ABVD交替方案的療效及不良反應(yīng)均優(yōu)于MOPP類方案12。MOPP/ABV(阿霉素、博來霉素、長春花堿)雜交方案于8天內(nèi)給予全部細胞毒藥物，療效并未提高，但毒性卻明顯增加。 ABVD或MOPP-ABVD方案用于晚期霍奇金病治愈率約65.0%，尚不令人滿意。近年Stanford組應(yīng)用Stanford 方案(阿霉素、長春花堿、氮芥、長春新堿、博來霉素、依托泊甙和潑尼松)共3個周期(12周)完成化療，并對5 cm的原有病變給予病灶野照射(36 Gy)，共治療113例，5年無失敗生存率89.0%，總生存率94.0%13。GHSG組采用強化的BEACOPP方案配合G-CSF治療60例晚期患者，30個月無病生存率93.0%14。 臨床觀察化療后復(fù)發(fā)常見于原有病灶，特別是淋巴結(jié)部位病灶。許多臨床研究嘗試加用病灶野輔助放療，限于病例數(shù)較少、治療方案不統(tǒng)一，尚未證明輔助放療對生存率改善有何裨益。EORTC報告 130例原有病變包括縱隔等巨塊病灶經(jīng)化療達部分緩解后接受