阿加曲班的藥理作用與臨床應用

1、阿加曲班的藥理作用與臨床應用輯： studa090420 09-05-31 09:25:00 作者：羅承鋒編【關鍵詞】阿加曲班； 急性冠脈綜合征；肝素誘導的血小板減少；缺血性中風抗凝治療是治療心血管疾病特別是急性冠脈綜合征、肺栓塞和深靜脈栓塞等血栓性疾病的重要措施之一。作為抗凝劑，普通肝素（ unfractionated heparin ，UH）已得到廣泛的應用。但 UH的局限性在于：抗凝效果存在高度的個體差異性，不能有效地與血凝塊中的凝血酶結合，特別是可以出現(xiàn)肝素誘導的血小板減少（ hepain induced thrombocytopenia ， HIT ），后者可出現(xiàn)血栓栓塞，致 UH應

2、用的安全性降低。從而研發(fā)一些新型抗凝劑甚為必要，阿加曲班即為其中之一，并已成功地應用于臨床。1 阿加曲班的藥理作用阿加曲班是一種合成的單價小分子直接凝血酶抑制劑，它可選擇性地與凝血酶的催化位點進行可逆性地結合，從而發(fā)揮競爭性的抑制作用。與肝素和其他直接凝血酶抑制劑不同的是阿加曲班可抑制血凝塊中的凝血酶。體外實驗發(fā)現(xiàn)：抑制 50可溶性的凝血酶、與纖維蛋白原結合的凝血酶以及血凝塊中的凝血酶活性所需的阿加曲班的濃度（ IC 50 ）分別為 1 1、2 8、2 4 mol/L ，而肝素和水蛭素抑制與纖維蛋白原結合的凝血酶以及血凝塊中的凝血酶活性的效果則明顯弱于其對游離的凝血酶的抑制，要抑制與纖維蛋白結

3、合的凝血酶，水蛭素的濃度要高出其抑制游離的凝血酶的 IC 50 的 10 倍，而肝素則要高出 100 倍；二者都需要超過 IC 50 、1 000 的濃度才能抑制結合在血凝塊中的凝血酶。在游離和血凝塊中凝血酶存在的情況下，阿加曲班同樣也可有效地抑制血小板聚集和TXA2的釋放，而水蛭素和肝素抑制血小板聚集的效果則較差。阿加曲班可通過抑制凝血酶催化或介導的反應并且激活天然的抗凝劑 PC從而發(fā)揮其藥理學作用。在健康人，靜脈注射阿加曲班后，其半衰期（ t1/2 ）為4050 min ；約有 54的阿加曲班與血中蛋白結合（ 20與白蛋白結合，34與糖蛋白結合）。阿加曲班在體內經肝臟代謝，其代謝產物經膽汁

4、排泄。在體外，阿加曲班經肝微粒體細胞色素P450 酶 CYP3A4/5代謝的產物有 4 種，這些代謝產物在體外有一定的抗凝作用，但僅為阿加曲班的1/3 1/5 。在體內，阿加曲班經 CYP3A4/5的代謝可能并不重要，因為在使用紅霉素抑制CYP3A4/5后，阿加曲班的藥物動力學特性并不會發(fā)生變化。由于阿加曲班經肝臟代謝，所以，在腎功能受損包括有賴于透析的患者，并不需要調整阿加曲班的劑量，另外，也不用根據(jù)年齡和性別來調整劑量。阿加曲班可延長aPTT和 ACT，注射劑量在 40 g/kg ·min-1 以下時 , 其抗凝活性呈劑量依賴性，以2 g/kg ·min -1 的劑量輸

5、注可使 aPTT延長至基線的 1.5 倍，而以 10 g/kg ·min-1 的劑量輸注可使 aPTT延長至基線的 3 倍，其作用多在開始用藥后 13 h 達到穩(wěn)定的水平。以 1 g/kg ·min -1 的劑量輸注阿加曲班的肝功能正?；颊?，aPTT和 ACT可分別在在停藥后 1 h 、2 h 恢復正常，而在肝功能衰竭的患者，其穩(wěn)定的血藥濃度升高，作用增強， t1/2 延長。臨床前的研究結果表明，在兔股動脈血栓模型，阿加曲班聯(lián)合 rtPA 溶栓治療可延緩動脈阻塞的發(fā)生，療效優(yōu)于肝素。在輸注阿加曲班 1h 后，其作用可持續(xù) 24 h 。在兔冠狀動脈血栓模型，在使用阿司匹林和溶

6、栓基礎上，阿加曲班可明顯增強療效。2 阿加曲班在治療非 ST段抬高性急性冠脈綜合征中的應用阿加曲班應用于非 ST段抬高性急性冠脈綜合征還沒有得到廣泛的研究。在阿加曲班治療不穩(wěn)定型心絞痛的期臨床試驗中，以 0.5 5 g/kg ·min-1 的劑量注射 4 h ，可使 aPTT延長，并呈劑量依賴性，同時，血纖維蛋白肽 A 水平下降，但血漿 TAT濃度并未降低，說明阿加曲班可降低凝血酶活性，但并不能完全阻斷凝血酶的產生。另外，在43 例患者中停止注射阿加曲班后，有 9 例患者復發(fā)心絞痛，提示阿加曲班和肝素一樣可能存在停藥后的反跳現(xiàn)象。3 阿加曲班在治療ST段抬高性心肌梗死中的應用目前，已

7、有數(shù)個臨床試驗對阿加曲班聯(lián)合溶栓治療 ST段抬高性心肌梗死（ ST segment elevation mpwd yoc cardial infarction ，STEMI）進行了評估。 MINT（ myocardial infarction with Novastan and tPA ）試驗納入 125 例 STEMI患者，隨機分為肝素組、低劑量阿加曲班組和高劑量阿加曲班組，在使用 tPA 溶栓的基礎上，分別接受肝素、低劑量阿加曲班（ 100 g/kg 負荷量，繼之 1 g/kg ·min-1 注射）和高劑量阿加曲班（ 100 g/kg 負荷量，繼之 3 g/kg ·mi

8、n-1 注射）治療。結果 90 min 時冠脈血流達到 TIMI 3 級者在肝素組為 42.1%，在低劑量和高劑量阿加曲班組分別為 56.8%、58.7%，但與肝素組比較，均無統(tǒng)計學意義（ P 分別為 0.2 、 0.13 ）。但進一步分析發(fā)現(xiàn)，在高劑量阿加曲班組，胸痛發(fā)作到開始治療的時間超過 3 h 的患者冠脈血流達到 TIMI 3 級者明顯多于肝素組。在 30 d 時死亡、復發(fā) MI、心源性休克、再血管化治療、復發(fā)缺血的聯(lián)合終點各組間相似。在主要出血的發(fā)生率方面，肝素組為 10，而低劑量和高劑量阿加曲班組分別為 2.6 和 4.3%，阿加曲班有減少主要出血事件發(fā)生的趨勢，但無統(tǒng)計學意義。

9、ARGMI試驗比較了 UFH和阿加曲班聯(lián)合 alteplase 溶栓治療 STEMI的有效性和安全性。將 127 例 STEMI患者隨機分為阿加曲班組和肝素組，在 alteplase 溶栓的基礎上，分別接受阿加曲班和肝素治療，二者在療效和出血方面無差異。試驗對阿加曲班進行了進一步的研究。共納入STEMI病例 1 200 例，隨機分為 3 組： UFH組、低劑量阿加曲班組和高劑量阿加曲班組，在 alteplase 和鏈激酶溶栓的基礎上，分別接受 UH、低劑量阿加曲班（ 60 g/kg 負荷量，繼之 2 g/kg · min-1 注射）和高劑量阿加曲班（ 120 g/kg負荷量，繼之 1

10、 g/ kg ·min-1 注射）治療。在試驗中期對609 例患者進行分析發(fā)現(xiàn)，低劑量阿加曲班未能顯示療效而被終止使用。最終試驗結束時對 1 001 例進行了分析，結果高劑量阿加曲班和 UFH兩組間的死亡和其他一級終點事件的發(fā)生率相似。但在阿加曲班組，不僅主要出血的發(fā)生率較低（ 0.4% vs 1.2%），而且 aPTT達標率也較高。說明在 STEMI患者，阿加曲班作為溶栓的聯(lián)合用藥，不僅與UFH同樣有效，而且更安全。AMI（argatroban in myocardialinfarction ）研究中 910 例 STEMI患者在鏈激酶溶栓治療的基礎上，隨機接受高劑量阿加曲班（ 3

11、 g/kg ·min-1 注射）、低劑量阿加曲班（ 1 g/kg · min-1 注射）和安慰劑治療 4872 h 。結果卻發(fā)現(xiàn)死亡、 MI、復發(fā)心絞痛、再血管化治療、新發(fā)心力衰竭的聯(lián)合終點時間的發(fā)生率無論是在高劑量阿加曲班組（ 18.8%）還是在低劑量阿加曲班組（ 18.8%）均高于安慰劑組（ 16.1%），但無統(tǒng)計學意義。4 阿加曲班在經皮冠狀動脈介入治療中的應用有研究觀察了阿加曲班在經皮冠狀動脈介入治療（intervention， PCI）。研究者對percutaneous coronary三個研究的 91 例有 HIT 的PCI 患者應用阿加曲班的有效性（ 350

12、g/kg 負荷量，繼之 25 g/kg ·min-1 注射）進行了匯總分析。結果 94.5 的患者術程滿意， PCI 過程中， 97.8 的患者均能達到有效的抗凝水平；有 7 例（ 7.7 ）患者 24 h 內發(fā)生死亡、 MI 或需要在血管化治療； 1 例患者發(fā)生主要出血。結果與應用肝素的歷史對照組相似?；谠摻Y果， 2002 年阿加曲班被 FDA批準應用于有 HIT 的行 PCI 的患者。有一項多中心臨床試驗研究了阿加曲班聯(lián)合糖蛋白（ glycoprotein ， GP）b/ a拮抗劑在無 HIT 患者 PCI 時的應用。 152 例輕中度解剖危險的冠心病患者在使用阿昔單抗或埃替非

13、斑的基礎上應用阿加曲班（ 300 g/kg 負荷量，繼之 15g/kg ·min-1 注射），使 ACT達到 275 325 s 的目標值。結果30 d發(fā)生死亡、 MI 或再血管化治療的一級終點事件者4 例（），出現(xiàn)主要出血者 2 例（ 1.3%）。提示 PCI 時，聯(lián)合應用 阿加曲班和 GPb/ a拮抗劑是有效而安全的。 09-05-31 09:25:00 作者：羅承鋒編輯：studa0904205 阿加曲班在治療HIT 中的應用應用 UFH 5 d 或 5 d 以上的患者 HIT 的發(fā)生率為 1%， HIT 患者 30 d 內發(fā)生血栓的危險為38 76，而在診斷 HIT 時無血栓

14、的患者，其 30 d 發(fā)生血栓的危險也高達19 52。 FDA已經批準阿加曲班用于預防和治療HIT 患者的血栓形成。肝素血小板因子（ PF） 4 抗體與 HIT 發(fā)生相關。肝素抗體與肝素形成的復合物可激活血小板，導致血小板破壞和促進血栓形成微粒的釋放，后者促進凝血酶的產生并導致高凝狀態(tài)。阿加曲班不會誘導產生肝素PF4抗體，也不會與其發(fā)生反應。有前瞻性的多中心臨床試驗（、和）對阿加曲班治療 HIT 的有效性和安全性進行了研究。對這三項研究進行匯總分析：共納入 882 例 HIT 病例， 697 例接受阿加曲班（1.7 2 g/kg ·min-1 注射，調整劑量維持 aPTT在基線值 1

15、.5 3.0 倍之間，持續(xù)57d）治療， 185 例為歷史對照，僅停用肝素或接受華法林抗凝治療。結果顯示阿加曲班明顯降低血栓的復合危險性（37 d 時血栓導致的死亡、HIT 相關性血栓導致的截肢、新發(fā)血栓） (HIT: HR 0.33，95% CI 0.20 0.54,P 0.001; 有血栓的 HIT： HR 0.39, 95% CI 0.250.62, P< 0.001) ；無論診斷時是否有血栓形成，阿加曲班治療可使更多的患者在隨訪期間無血栓事件發(fā)生（診斷 HIT 時無血栓 vs 有血栓： 72% vs 50%）；阿加曲班可明顯減少新的血栓形成（ P< 0.001 ）以及血栓所

16、致的死亡（ P0.001 ）；不增加出血事件的發(fā)生（ 6% vs 7%， P=0.74）1 。前瞻性研究表明，對于有HIT 病史的患者需要緊急抗凝時，阿加曲班也是有效而安全的選擇。在納入的36 例患者中，經阿加曲班治療后，全部病例均達到了有效抗凝的aPTT目標值，而且無血栓和出血并發(fā)癥的發(fā)生 2 。以前認為有 HIT 病史但不能檢測到肝素抗體的患者再次使用肝素時其 HIT 發(fā)生率較低。然而，即使檢測該抗體的ELISA 方法具有高度的敏感性，但雖然為陰性結果，其抗體滴度可能是接近于而沒超過廠家所設定的陽性結果的界定值，臨床上發(fā)現(xiàn)抗體滴度僅為界定值33檢測結果陰性的 HIT 疑似病例最終發(fā)展為 H

17、IT，而阿加曲班治療 HIT 是有效而安全的，可替代肝素進行抗凝，基于此兩點，對于有HIT 病史而沒有檢測出肝素抗體的患者，需要時使用阿加曲班抗凝可能是比較明智的選擇。6 阿加曲班在治療缺血性中風中的應用有研究評估了阿加曲班治療急性缺血性中風的有效性和安全性。臨床試驗發(fā)現(xiàn)阿加曲班可改善急性缺血性中風患者的認知能力和神經功能。而使用兩種劑量的阿加曲班（100 g/kg 負荷量，繼之 3 g /kg ·min-1或 1 g/kg ·min-1 注射，調整 aPTT達到基線值的 2.25 1.75 倍）治療急性缺血性中風的研究發(fā)現(xiàn)阿加曲班不增加顱內出血和 90 d 的死亡率。 7

18、 阿加曲班的應用劑量與監(jiān)測用于治療和預防 HIT 時，在沒有肝功能損害的情況下，阿加曲班的起始劑量為 2 g/kg ·min-1 。注射阿加曲班前停用所有肝素制劑，并查 aPTT，注射 2 h 后復查，以后每日復查 aPTT，并根據(jù) aPTT調整劑量使 aPTT 達到基線值的 1.5 3 倍每次調整劑量后 2 h 復查 aPTT。劑量不應超過 10 g/kg · min-1 1。肝功能衰竭的患者，由于其對阿加曲班的清除僅為肝功能正常者的 1/4 ，所以，推薦的阿加曲班的起始劑量為 0.5 g/kg ·min-1 。新近對有肝功能受損 HIT 患者進行回顧性研究發(fā)現(xiàn)

19、有肝功能受損的患者特別是總膽紅素 >25.5 mol/L 或同時有肝腎功能障礙的患者，其所用的阿加曲班劑量確較肝功能正常者為低，但各患者實際所使用的劑量均大于 0.5 g /kg ·min-1 3 。有報道無肝功能障礙的危重癥患者使用 2 g/kg ·min-1 劑量的阿加曲班時出現(xiàn)過度抗凝的情況。因此，對于危重癥患者，阿加曲班可從較低的劑量開始。由于 HIT 患者發(fā)生血栓栓塞的危險可持續(xù)數(shù)月，所以，由注射阿加曲班過渡到口服抗凝劑是必要的。需要注意的是，單用華法林作為HIT 的起始治療會增加血栓形成和肢體壞疽的危險，只有在血小板計數(shù)恢復后才推薦使用華法林，并且與阿加曲班合用5 d ，直至華法林達到穩(wěn)定的抗凝血漿濃度。由于阿加曲班作為一種直接凝血酶抑制劑可延長凝血酶原時間，升高INR，在兩藥合用期間對如何監(jiān)測華法林的抗凝的水平是需要注意的問題。研究表明，當華法林與 2 g/kg ·min-1 劑量的阿加曲班合用INR 達到 4.0 時，相當于單用華法林時的 INR 2 3 水平，當阿加曲班的劑量為3 g/kg ·min-1 或 4 g/kg · min-1 時，其相互關系就不太精確?；诖?，在治療HIT 注射較高劑量的阿加曲班時，建議減少阿加