轉化生長因子β在糖尿病腎病中的作用

1、轉化生長因子在糖尿病腎病中的作用                 【摘要】 糖尿病腎病是一種以進行性腎纖維化為特征的腎臟疾病，病理特征是腎小球細胞外基質堆積、固有細胞增生、肥大。細胞因子與糖尿病腎病的關系非常密切，如轉化生長因子（TGF-）可導致腎臟損傷，其作用涉及到細胞外基質代謝、細胞增殖、細胞肥大等等?！娟P鍵詞】 糖尿病腎病； 轉化生長因子； 細胞外基質糖尿病腎病（DN）是糖尿病最重要和最常見的并發(fā)癥之一，是一種以進行性腎間質纖維化

2、為特征的腎臟疾病。 DN的發(fā)病機制尚不十分清楚，其中轉化生長因子在DN的發(fā)病機制中占有重要地位1，對TGF-與DN關系的研究有可能為診治DN提供新的思路。本文就轉化生長因子（TGF-）在糖尿病腎?。―N）的作用作一綜述。1 轉化生長因子及其受體11 轉化生長因子（TGF-） 轉化生長因子作為TGF-細胞因子超家族的成員調節(jié)多種靶基因的表達，在胚胎生長發(fā)育、細胞分化、增殖及凋亡的調節(jié)中發(fā)揮重要作用，同時參與細胞外基質的分泌和發(fā)育分化等多種生理過程。人體大部分組織均可合成2，它是由兩條各含112個氨基酸的單體以二硫鍵結合的二聚體多肽，有五種異構體，其中TGF-1、2、3主要存在于哺乳動物中。12

3、轉化生長因子受體 TGF-受體在人體內廣泛存在，包括腎臟固有細胞，有 5種不同的類型，其中、型具有絲氨酸/蘇氨酸酶活性，為信號傳遞受體，主要介導TGF-的作用。型受體分膜結合型和游離型，前者增加TGF-與型受體的親和力，后者能結合并阻止TGF-與靶位點結合，從而抑制TGF-的生物學活性。、型受體的作用目前尚不清楚。TGF-首先與型受體結合，再與型受體結合，使型受體GS區(qū)磷酸化，磷酸化的I型受體經smad家族將信號放大并進一步向下傳遞，產生相?(此 資 料 轉 貼 于 ) 納镅?。2 轉化生長因子在DN中的作用TGF-在DN的發(fā)病機制中起中心作用，無論是腎小球及外周組織的病變還是在腎小管及間質病

4、變中都占有重要地位。TGF-通過受體信號傳遞在DN機制中發(fā)揮以下生物學作用。21 調節(jié)腎臟細胞增殖和分化 TGF-抑制大多數(shù)腎細胞如腎近曲小管上皮細胞、腎小球上皮細胞和腎小球內皮細胞的增殖和分化，TGF-通過控制細胞周期G1向S期轉化來抑制細胞增生、誘導細胞肥大4。22 增加細胞外基質（ECM）蛋白的含量 TGF-增加腎小球系膜細胞、腎小球上皮細胞、近曲小管上皮細胞和成纖維細胞外基質蛋白分子的合成，包括、型膠原、纖維連接蛋白、層粘連蛋白和蛋白多糖的合成。TGF-通過上調蛋白酶抑制因子如纖溶酶原激活物抑制因子和金屬蛋白酶抑制劑的合成，下調基質降解蛋白酶如膠原酶的合成，阻止新合成的細胞外基質降解，

5、隨著細胞外基質的積聚，最終導致腎小球硬化。此外，TGF-還促進基質分子細胞表面受體整合素表達，增強細胞-細胞、細胞-基質的相互作用，因此TGF-從多個途徑加劇了ECM的積聚5。對糖尿病腎病的動物模型表明，轉染了TGF-基因的大鼠的腎臟細胞外基質增生，系膜擴張，腎小球硬化，并出現(xiàn)了蛋白尿。在db/db糖尿病小鼠模型中，給予TGF-抗體可以成功阻止細胞外基質表達和腎功能損傷6。23 破壞腎小球濾過屏障 腎小球濾過屏障由內皮細胞窗孔、腎小球基底膜及臟層上皮細胞足突間的裂隙隔膜組成。TGF-可損傷足細胞，破壞濾過膜的完整性，在DN的發(fā)生中起重要作用7。有研究發(fā)現(xiàn)8，在DN病情加重時，尿中有足細胞出現(xiàn)，

6、病情好轉時尿中足細胞消失。24 促進腎小管-間質纖維化 在高血糖狀態(tài)下，TGF-促進腎臟成纖維反應發(fā)生的可能機制是：經smad信號轉導通路調節(jié)表達肌成纖維細胞表型的基因的轉錄，促進腎小管上皮細胞向纖維細胞轉化發(fā)生，促進腎間質纖維化9。有研究發(fā)現(xiàn)10， TGF-在DN腎臟間質區(qū)的肌成纖維細胞內可見，在正常腎臟間質區(qū)的肌成纖維細胞內不可見。25 參與炎性反應、組織修復 在腎小球微血管損傷時，局部血管緊張素（Ang）的增加是由于局部血管緊張素原的合成加強。局部Ang的產生也會刺激腎小球固有細胞合成TGF-增加，導致系膜基質堆積，最后腎小球階段性硬化。通過mRNA研究血管緊張素原、TGF-和3種系膜蛋

7、白成分（纖維連接蛋白、型膠原蛋白和層粘連蛋白1），結果顯示，腎小球內皮細胞如果受損或被血流動力學因素激活，會通過增加局部血管緊張素原的合成來使Ang產生，導致TGF-合成增加和進行性階段性腎小球硬化11。在高血糖狀態(tài)下，有多種生化異常及微循環(huán)障礙共同參與DN的發(fā)生發(fā)展，包括蛋白激酶C（PKC）的激活，蛋白非酶糖化作用、氧化應激、腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性增加等，他們可通過各種途徑參與TGF-的調節(jié)，導致ECM積聚及腎小球硬化。目前認為TGF-可能是DN發(fā)病機制的最后共同通路。其中高血糖、血管緊張素、非酶糖化產物、NO以及血栓調節(jié)素對TGF-的作用與PKC的活性密切相關，即他們是通過或者部分通過P

8、KC 本文轉化生長因子在糖尿病腎病中的作用(2)- 來調節(jié)TGF-12。3 拮抗TGF-活性對治療DN的臨床價值由于 TGF-在DN的發(fā)病機制中起中心作用, 因此拮抗TGF-活性對DN的防治有極其重要的作用。使用抗TGF-抗體來抑制TGF-的活性，則TGF-1、型膠原、細胞外基質mRNA水平也顯著降低。血管緊張素轉換酶抑制劑雷米普利能抑制TGF-1、型膠原、細胞外基質mRNA和蛋白表達，減輕腎小管間質損傷。Han等在短期內給STZ所致糖尿病大鼠模型持續(xù)皮下注射TGF-1反義寡核苷酸液可以明顯地減少TGF-1蛋白水平，減緩腎臟的增長重量，降低細胞外基質mRNA的水平13。綜上所述，TGF-參與了

9、DN的發(fā)生和發(fā)展過程，聯(lián)合使用抗TGF-抗體、血管緊張素轉換酶抑制劑及其他技術，以達到最大限度的抑制TGF-的活性，保護腎臟，延遲腎纖維化的進程，為DN的早期防治帶來了新的希望?！緟⒖嘉墨I】1 Wolf G,Ziyadeh FN.Molecular mechanisms of diabetic renal hypertrophy.Kidney Int,1999,56（2）:393-405.2 Pasche B.Role of tansforming growth factor beta in cancer.J Cell Physiol,2001,186（2）:153-168.3 Botting

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