二甲雙胍-項目評估報告文書

1、 項目調研報告項目名稱：二甲雙胍報告撰寫人：何彧評估日期：2016年11月15日目 錄一、二甲雙胍簡介1二、國已上市的二甲雙胍制劑2三、申報注冊3（一）背景3（二）國二甲雙胍制劑申報注冊情況4四、二甲雙胍制劑的相關臨床研究6五、不同劑型單方制劑的區(qū)別9（一）已上市劑型對比9（二）二甲雙胍新劑型9六、不同組合復方制劑對比10七、二甲雙胍的其他適應癥或藥理作用：11（一）二甲雙胍專家共識中提到的其他作用121、高脂血癥122、非酒精性脂肪性肝病123、多囊卵巢綜合征134、腫瘤145、預防糖尿病19（二）文獻或網絡報道的其他作用191、促進青少年身高增加192、抗衰老193、減輕體重204、促進腦

2、細胞生長20八、總體分析21（一）有利因素21（二）不利因素21（三）開發(fā)建議22九、參考文獻：2225 / 27一、二甲雙胍簡介1二甲雙胍，1995年FDA正式批準二甲雙胍用于治療二型糖尿病，2004年，歐盟正式批準二甲雙胍用于治療10歲及以上的二型糖尿病患者，盡管近年來有多個新型降糖藥物上市，但二甲雙胍仍是全球控制糖尿病的核心藥物，具有良好的單藥/聯(lián)合治療的療效和安全性證據。二甲雙胍被推薦為治療二型糖尿病的一線首選和全程用藥，無論患者體重超重/肥胖或正常，國外主要糖尿病指南均推薦二甲雙胍為治療二型糖尿病的首選用藥。二甲雙胍是第一個被證明能預防糖尿病或延緩糖尿病發(fā)生的藥物，能有效降低糖尿病前

3、期人群發(fā)生二型糖尿病的風險，且具有良好的耐受性和長期的有效性，但在我國預防糖尿病尚不是二甲雙胍的適應癥。二甲雙胍具有心血管保護作用，是目前唯一被2013AACE指南推薦有心血管獲益證據的降糖藥物。二甲雙胍治療糖尿病的作用機制包括：通過直接抑制肝臟的糖異生降低空腹血糖；通過提高外周組織(肌肉、脂肪)對葡萄糖的攝取和利用降低餐后血糖；減少小腸葡萄糖吸收；通過抑制線粒體復合物I和線粒體氧化磷酸化，減少ATP合成，激活AMPK，促進脂肪酸進入線粒體進行脂肪酸氧化，減少脂肪合成，從而減輕胰島素抵抗；改善胰腺胰島素敏感性，提高細胞對血糖的應答；升高GLP-1水平。表1 共識中對糖尿病外其他疾病獲益的推薦：

4、推薦容推薦等級心血管益處二甲雙胍具有明確的心血管保護作用，二甲雙胍的治療可減少新診斷的二型糖尿病患者及已經發(fā)生了心血管疾病的二型糖尿病患者的心血管疾病發(fā)生風險A降糖外益處二甲雙胍能夠改善脂肪合成與代，改善血脂譜，主要是改善TG、LDL-C及TC水平，對HDL-C改變不明顯C二甲雙胍對非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者的肝臟血清學酶譜及代紊亂均有顯著改善，但組織學改變不明顯C二甲雙胍沒有治療多囊卵巢綜合征（PCOS）的適應證，但可以提高PCOS患者的雌二醇水平，改善多毛癥，使月經規(guī)律，誘導排卵。二甲雙胍可作為PCOS合并2型糖尿病/IGT患者，生活方式干預(一線治療)失敗或月經不規(guī)則且無法應用

5、避孕藥(二線治療)情況下的一種治療藥物C二甲雙胍的使用可能與2型糖尿病患者發(fā)生腫瘤的風險下降相關C注：A：強力推薦，證據肯定，能夠改善健康結局，利大于弊；C：不作為常規(guī)推薦，有證據能夠改善健康結局，但無法明確風險獲益比二甲雙胍醫(yī)保：二甲雙胍片（膠囊）、二甲雙胍腸溶片（膠囊）是國家醫(yī)保甲類品種，二甲雙胍緩釋片（膠囊）是國家醫(yī)保乙類品種。復方制劑均未進入國家醫(yī)保，部分復方是地方醫(yī)保品種。二甲雙胍基藥情況：片劑、膠囊、腸溶（片劑、膠囊）：0.25g、0.5g，進入2012版基藥目錄二、國已上市的二甲雙胍制劑目前國已上市的二甲雙胍制劑有單一成分的二甲雙胍制劑及與其他口服降糖藥組成的復方制劑，單方制劑包

6、括普通片或膠囊，緩釋片或膠囊，腸溶片或膠囊，復方制劑主要有磺脲類+二甲雙胍，格列奈類+二甲雙胍，噻唑烷二酮類+二甲雙胍，DPP-4抑制劑+二甲雙胍四類，相關產品生產企業(yè)數量見下表。表2 國已上市二甲雙胍制劑通用名規(guī)格生產企業(yè)數量國產單方情況二甲雙胍原料藥17二甲雙胍片0.25g1090.5g60.85g1二甲雙胍膠囊0.25g2二甲雙胍緩釋片0.5g430.25g4二甲雙胍緩釋膠囊0.25g4鹽酸二甲雙胍腸溶片0.25g8二甲雙胍腸溶膠囊0.25g50.5g1國產復方制劑情況磺脲類+二甲雙胍二甲雙胍格列本脲膠囊250mg/1.25mg17500mg/2.5mg2二甲雙胍格列本脲片250mg/1

7、.25mg35250mg/2.5mg7500mg/2.5mg6二甲雙胍格列吡嗪片250mg/2.5mg9500mg/2.5mg2二甲雙胍格列吡嗪膠囊250mg/2.5mg3二甲雙胍格列齊特片250mg/40mg2格列奈類+二甲雙胍瑞格列奈二甲雙胍片1mg/500mg12mg/500mg1噻唑烷二酮類+二甲雙胍吡格列酮二甲雙胍片15mg/500mg2進口單方情況二甲雙胍原料藥2二甲雙胍片0.5g1二甲雙胍緩釋片0.5g1進口復方制劑情況噻唑烷二酮類+二甲雙胍二甲雙胍馬來酸羅格列酮片500mg/2mg11g/4mg1DPP-4抑制劑+二甲雙胍二甲雙胍維格列汀片850mg/50mg11000mg/5

8、0mg1西格列汀二甲雙胍片50mg/500mg150mg/850mg1格列奈類+二甲雙胍瑞格列奈二甲雙胍片1mg/500mg12mg/500mg1三、申報注冊（一）背景2014年11月，CFDA發(fā)布第二批過度過重復藥品品種目錄，其中有二甲雙胍口服制劑（也有苯磺酸左旋氨氯地平口服制劑，../WS01/CL0087/109241.html）。發(fā)布重復藥品品種目錄是國家食品藥品監(jiān)督管理總局推進藥品注冊審批制度改革的重要舉措，是調整藥品審評審批策略的最新成果，對引導社會投資和醫(yī)藥產業(yè)結構優(yōu)化升級具有重要指導意義。下一步，國家食品藥品監(jiān)督管理總局將根據藥品注冊審批情況，繼續(xù)完善藥品注冊信息

9、發(fā)布制度，有效引導藥物研發(fā)的立項和選題，將有限的資源向具有臨床價值的創(chuàng)新藥和臨床急需仿制藥的審評審批傾斜，避免大量重復研發(fā)和資源浪費。申報二甲雙胍單方制劑的品種，其承辦日期有在2014年11月后的有6個（2010年至今有42個，對應32家企業(yè)），這些均未上市。該政策對申報數量未見明顯影響。（二）國二甲雙胍制劑申報注冊情況國新適應癥申報情況：CDE上暫未查到二甲雙胍用于糖尿病外的其他疾病的適應癥申報。由于二甲雙胍制劑申報的信息多，僅查詢整理了2010年1月1日至今（2016年11月7日）的申報注冊情況。2010年以來，二甲雙胍制劑申報的適應癥均為糖尿病，未見其他適應癥；盡管已有大量二甲雙胍單方制

10、劑上市，但2010年以來仍有新申報的單方制劑獲批臨床，至今未見其產品上市；2010年以來，二甲雙胍制劑的申報注冊以復方制劑為主，從作用機制上看包括DPP-4抑制劑+二甲雙胍、-葡萄糖苷酶抑制劑+二甲雙胍、噻唑烷二酮類+二甲雙胍、SGLT-2抑制劑+二甲雙胍、磺脲類+二甲雙胍和格列奈類+二甲雙胍等。恩格列凈二甲雙胍片只有進口申報，沒有國仿制。恒瑞申報1.5類新藥瑞格列汀二甲雙胍片，2014年8月完成審評，未獲批臨床；藥科大學申報1.5類新藥二甲雙胍?；撬崮z囊，2012年6月完成審評，未獲批臨床。日本武田的阿格列汀二甲雙胍片于2013年2月獲批臨床，2015年10月完成三期臨床，但尚未見申報生產。

11、從復方的組成類別上看DPP-4抑制劑+二甲雙胍和磺脲類類+二甲雙胍的數量較多，從申報企業(yè)的數量上看格列奈類+二甲雙胍（瑞格列奈+二甲雙胍，產品已有進口和國產上市）的數量最多，簡單情況見下表，詳細情況可點擊表頭超進行查看。表3 2010年至今二甲雙胍制劑申報注冊情況類別名稱國是否已有產品上市受理號數量申報企業(yè)數量審評結論二甲雙胍單方制劑二甲雙胍+硬脂酸鎂否21基本都已批準臨床控釋片否11普通片是106腸溶片44腸溶膠囊43緩釋片1613緩釋膠囊22腸溶緩釋片否32DPP-4抑制劑+二甲雙胍阿格列汀二甲雙胍片否116日本武田已批準臨床，并完成三期，其他均為申報臨床，均已獲批利格列汀二甲雙胍片否18

12、3勃林格殷格翰生產批件在審評；其他已批臨床沙格列汀二甲雙胍片否83AstraZeneca AB生產在審評，其他已批臨床維格列汀二甲雙胍片是125優(yōu)科生產批件在審評，其他臨床已審評完畢，但未見結論西格列汀二甲雙胍片是125東藥業(yè)和萬生藥業(yè)生產批件已制證完畢，但未見是否批準，其他臨床已獲批瑞格列汀二甲雙胍片否21恒瑞1.5類新藥未獲批臨床-葡萄糖苷酶抑制劑+二甲雙胍阿卡波糖二甲雙胍片否53拜耳已批臨床，海正臨床未批準，科信必成結論未見噻唑烷二酮類+二甲雙胍吡格列酮二甲雙胍片是54均為申報臨床，均已獲批SGLT2抑制劑+二甲雙胍恩格列凈二甲雙胍片否101勃林格殷格翰2013年獲得臨床批件，目前驗證性

13、臨床在審評坎格列凈二甲雙胍片否621家臨床獲批，1家臨床在審評磺脲類+二甲雙胍格列本脲二甲雙胍片是11書面發(fā)補格列吡嗪二甲雙胍片是43均已批準臨床格列美脲二甲雙胍片否116賽諾菲已批生產，但未見上市，其他已批臨床格列奈類+二甲雙胍瑞格列奈二甲雙胍片是6033除恒瑞外，基本均獲得臨床批件二甲雙胍?；撬崮z囊否11藥科大學1.5類新藥未獲批臨床四、二甲雙胍制劑的相關臨床研究在CDE登記的與二甲雙胍相關的臨床試驗共36個，其中有13個是以二甲雙胍或其復方為試驗藥物，其他23個是以二甲雙胍為對照藥開展的臨床研究。表4 以二甲雙胍為試驗藥物開展的臨床研究序號登記號試驗狀態(tài)藥物名稱試驗通俗題目申報單位第一例

14、受試者入組日期試驗終止日期對應產品是否已在國上市二甲雙胍單方制劑的臨床研究1CTR20150886已完成鹽酸二甲雙胍緩釋片鹽酸二甲雙胍緩釋片人體生物等效性試驗悅康藥業(yè)集團2015-12-152016-01-07是2CTR20150371已完成鹽酸二甲雙胍緩釋片（悅達寧）鹽酸二甲雙胍緩釋片人體生物等效性試驗悅康藥業(yè)集團2015-11-032015-11-19是3CTR20140002已完成鹽酸二甲雙胍腸溶膠囊鹽酸二甲雙胍生物等效性試驗步長制藥2013-10-082013-12-05否4CTR20131607進行中 招募完成鹽酸二甲雙胍腸溶膠囊鹽酸二甲雙胍生物等效性試驗步長制藥2013-

15、10-08未填寫否5CTR20160145進行中 尚未招募鹽酸二甲雙胍片鹽酸二甲雙胍片臨床試驗研究石藥集團歐意藥業(yè)2016-05-25否6CTR20132364進行中 尚未招募鹽酸二甲雙胍緩釋片鹽酸二甲雙胍緩釋片人體生物等效性試驗賽諾源制藥未填寫未填寫否7CTR20132223進行中 招募中鹽酸二甲雙胍腸溶片鹽酸二甲雙胍腸溶片臨床試驗研究市中聯(lián)制藥未填寫未填寫否二甲雙胍復方制劑的臨床研究8CTR20132231已完成利格列汀鹽酸二甲雙胍復方制劑評價利格列汀復方作為糖尿病初始治療的有效性和安全性勃林格殷格翰2012-10-152014-06-03否9CTR20140

16、374已完成Empagliflozin 12.5 mg/二甲雙胍 850 mg固定劑量復方片Empagliflozin/二甲雙胍復方片與單藥聯(lián)合服用的相對生物利用度研究勃林格殷格翰2014-06-042014-09-30否10CTR20130254已完成SYR-322MET Tablets阿格列汀和二甲雙胍合用對糖尿病患者安全性有效性研究日本武田2013-08-272015-09-02否11CTR20132709進行中 招募中鹽酸二甲雙胍格列本脲胃腸復合型膠囊腸復合型膠囊人體生物等效性研究方案華安佛醫(yī)藥研究中心未填寫未填寫否12CTR20131721進行中 尚未招募格列吡嗪

17、鹽酸二甲雙胍片格列吡嗪鹽酸二甲雙胍片人體藥代動力學試驗恒瑞制藥未填寫未填寫否13CTR20131720進行中 尚未招募格列吡嗪鹽酸二甲雙胍片格列吡嗪鹽酸二甲雙胍片人體藥代動力學試驗恒瑞制藥未填寫未填寫否五、不同劑型單方制劑的區(qū)別（一）已上市單方制劑劑型對比各種劑型制劑的主要區(qū)別在于：1、給藥后溶出釋放行為不同：普通片在胃崩解釋放，腸溶片（膠囊）從胃排空到腸道后崩解釋放，緩釋片（膠囊）在胃腸道緩慢地溶出、釋放1；2、藥代動力學行為不同：普通片在胃溶出速度較快，腸溶片（膠囊）次之，緩釋片（膠囊）最慢，因而每種制劑給藥后血藥濃度峰值、達峰時間、半衰期等參數存在一定差異1；3、緩釋片（膠囊）

18、或腸溶片（膠囊）相對于普通片而言可減少給藥后的胃腸道反應，提高患者的依從性1；4、普通片與食物一起服用，吸收程度會降低，峰濃度下降，達峰時間延遲?？诜葎┝康柠}酸二甲雙胍緩釋片血漿峰濃度比普通片低20%，但吸收程度相似。鹽酸二甲雙胍緩釋片同食物一起服用，吸收量大約增加50%，食物對緩釋片的血漿峰濃度和達峰時間無影響3。表 5 不同劑型制劑藥代動力學參數對比參數普通片2緩釋片腸溶片生物利用度（%）50-60較普通片相對生物利用度為：114.6±8.15達峰時間（h）23.4±0.853.13±0.787峰濃度（µg /ml）21.18±0.32

19、62.61±0.857吸收半衰期（h）0.9-2.6消除半衰期（h）1.7-4.55.79±3.0563.80±0.997排泄腎腎3腎4日服用最大劑量2g2g32g4通常日服用次數2-3次1次32-3次4服藥時間餐中或餐中即刻隨晚餐單次服藥3餐前4注：普通片的藥代動力學參數來源于藥品說明書，緩釋片和腸溶片源于文獻。（二）二甲雙胍新劑型二甲雙胍本身生物利用度低，半衰期短，普通片需要大劑量反復給藥，蓄積可能會引起乳酸中毒?？梢蕴岣呱锢枚?、延長半衰期的劑型有1、滴丸：苯巴比妥滴丸的生物利用度為片劑的316%，說明滴丸劑能提高苯巴比妥的生物利用度37。2、雙層片：王素

20、云等以HPMC作為骨架材料，制備不同釋放速度的顆粒，利用雙層壓片技術將二甲雙胍制成雙層片，速釋層能在1h完全溶出，迅速達到有效的血藥濃度，緩釋層能夠持續(xù)10h以上，兼得速效與長效的雙重效果。二甲雙胍格列吡嗪雙層緩釋片，二甲雙胍體外釋放符合Higuchi方程，而格列吡嗪的體外釋放符合零級方程38。六、不同組合復方制劑對比1、磺脲類+二甲雙胍：二甲雙胍可改善胰島素抵抗，降低肝糖輸出，磺脲類藥物可促進胰島素分泌，兩類藥物聯(lián)合，作用機制互補，具有更全面針對二型糖尿病病理生理缺陷的特點1?？赡芤彩沁@一原因，此類組合已上市和申報的數量較多。國已上市的該類復方有3種組合，對應多家生產企業(yè)，該類組合無進口品種

21、。2、噻唑烷二酮類+二甲雙胍：對于嚴重胰島素抵抗，二甲雙胍聯(lián)合噻唑烷二酮類藥物能更好地降低HbA1c，顯著改善胰島功能和胰島素抵抗，且有劑量依賴性趨勢，但不良反應(體重增加、升高LDL-C)高于二甲雙胍單用；羅格列酮/二甲雙胍的復合制劑與單用二甲雙胍比較，復合制劑降低HbA1c和空腹血糖更顯著。故在胰島素抵抗嚴重，且排除兩藥的使用禁忌證時，可考慮二甲雙胍聯(lián)合噻唑烷二酮類藥物的治療方案(級)1。國已上市的該類復方有吡格列酮+二甲雙胍和羅格列酮+二甲雙胍，對應2家國產和1家進口。3、格列奈類+二甲雙胍：格列奈類藥物屬于短效促胰島素分泌劑，與二甲雙胍聯(lián)用具有協(xié)同作用。在二甲雙胍聯(lián)合磺脲類藥物且低血糖

22、發(fā)生風險較高時，可考慮選用格列奈類+二甲雙胍1。國已上市的該類復方只有瑞格列奈+二甲雙胍，1家進口，1家國產。4、-葡萄糖苷酶抑制劑+二甲雙胍：二甲雙胍與-糖苷酶抑制劑聯(lián)合，可兼顧空腹血糖和餐后血糖，一項在中國二型糖尿病人群中的對照研究顯示，二甲雙胍和阿卡波糖聯(lián)用的降糖效果劣于二甲雙胍和磺脲類聯(lián)用，這兩種藥物都有一定的胃腸道不良反應，聯(lián)合用藥有可能增加胃腸不適1。拜耳申請的阿卡波糖二甲雙胍片于2013年12月獲批臨床，在CDE上未查到其臨床研究的登記信息，至今未見申請上市。海正2015年申請阿卡波糖二甲雙胍片臨床研究未獲批準。國無該類復方上市。5、DPP-4抑制劑+二甲雙胍：二甲雙胍聯(lián)合DPP

23、-4抑制劑在降低空腹血糖、HbA1c、體重的幅度均強于兩藥單用，但是對心血管危險因素、低血糖、胃腸道作用無統(tǒng)計學意義。二甲雙胍聯(lián)合DPP-4抑制劑的療效與二甲雙胍聯(lián)合磺脲類藥物的降糖療效相當，但體重增加和低血糖發(fā)生的風險低于二甲雙胍聯(lián)合磺脲類藥物。由于DPP-4抑制劑上市時間較短，關于二甲雙胍和DPP-4抑制劑的聯(lián)合用藥的療效和安全性，還需要更多的研究驗證1。目前國上市和在研以DPP-4抑制劑為基礎的復方制劑，共有9種組合，其中6種是DPP-4抑制劑+二甲雙胍，6種中2種已上市（進口），分別為二甲雙胍維格列汀片和西格列汀二甲雙胍片。4種在研的分別為阿格列汀二甲雙胍片、利格列汀二甲雙胍片、瑞格列

24、汀二甲雙胍片、沙格列汀二甲雙胍緩釋片。非二甲雙胍的組合為依帕列凈利格列汀片，恩格列凈利格列汀片，西格列汀辛伐他汀片，目前國均未上市。6、SGLT-2+二甲雙胍：一項Meta分析結果顯示，SGLT-2抑制劑聯(lián)合二甲雙胍組較單用二甲雙胍組能更有效地改善糖化血紅蛋白水平、空腹血糖水平，減輕體重，降低收縮壓水平、舒壓水平；增加了發(fā)生生殖系統(tǒng)感染的風險，但在發(fā)生低血糖的風險、泌尿系統(tǒng)感染的風險、常見不良反應的風險及至少發(fā)生一次嚴重不良事件的風險方面差異無統(tǒng)計學意義。說明SGLT-2抑制劑聯(lián)合二甲雙胍是一種安全且有效的治療二型糖尿病的降糖方法，但上述結論尚有待開展更多大樣本、高質量的研究予以證實8。經查詢

25、，國已上市的和申報的SGLT-2復方制劑都是加的二甲雙胍。七、二甲雙胍的其他適應癥或藥理作用：關于二甲雙胍，網絡報道了很多降糖外的其他作用，現(xiàn)將這些作用整理如下：（一）二甲雙胍專家共識中提到的其他作用1、高脂血癥有利觀點：（1）國外多項研究顯示，二甲雙胍可顯著降低二型糖尿病患者TG、LDL-C及水平，對HDL-C改變不明顯1。（2）二甲雙胍可降低TC、LDL-C、TG及體重，升高HDL-C。肥胖組患者在使用二甲雙胍后，TC、LDL-C的降低幅度與非肥胖組相比，無統(tǒng)計學差異（P>0.05），但TC的降低有統(tǒng)計學差異（P<0.05）9。不利觀點：（1）二甲雙胍專家共識中推薦等級為C級（

26、2）以上國外幾項研究中病例數不多，4項研究中涉及的病例數最多196例，最少22例。國相關的研究質量更低。（3）二甲雙胍對照辛伐他汀聯(lián)合二甲雙胍治療二型糖尿病高脂血癥的研究，兩組在降血脂方面，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01）10。二甲雙胍在高脂血癥方面，只有一定的改善作用，而無治療作用。2、非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝病是一組與胰島素抵抗和肥胖有關的，以肝細胞脂質過度沉積為主要表現(xiàn)在綜合征。近20年亞洲國家非酒精性脂肪性肝病增長迅速且呈低齡化發(fā)病趨勢，、和等發(fā)達地區(qū)成人的發(fā)病率在15%左右。有利觀點：（1）共識中：二甲雙胍對非酒精性脂肪性肝病患者的肝臟血清學酶譜及代紊亂均有顯著改善，

27、但組織學改變不明顯（2）2010年非酒精性脂肪性肝病診療指南中指出：合并肥胖的非酒精性脂肪性肝患者如果改變生活方式6-12個月體質量未能降低5%以上，建議慎重選用二甲雙胍、西布曲明、奧利司他等藥物進行二級干預（證據等級-1：非隨機對照試驗，-2：分組或病例對照分析研究）；除非存在明顯的肝損傷，肝功能不全或失代償期肝硬化等情況，非酒精性脂肪性肝病患者可安全使用血管緊素受體阻滯劑、胰島素增敏劑（二甲雙胍、吡格列酮、羅格列酮）以及他汀類藥物，以降低血壓和防治糖脂代紊亂及動脈硬化。（推薦等級級：專家、權威的意見和經驗，流行病學描述）11。不利觀點：（1）二甲雙胍專家共識中推薦等級為C級（2）目前尚未有

28、大型的隨機對照臨床試驗能說明二甲雙胍對非酒精性脂肪性肝病有效。（3）一項薈萃分析結果顯示：二甲雙胍聯(lián)合飲食控制對非酒精性脂肪性肝病患者肝臟組織學的改善作用并不優(yōu)于單純飲食控制，并不能明顯降低肝臟炎癥評分和肝臟纖維化評分12。（4）2014 WGO 全球指南：患有非酒精性脂肪性肝病或非酒精性脂肪性肝病危險因素的患者，應先進行飲食和運動治療，可給這些患者添加維生素E或己酮可可堿，只有經改變生活方式6-12個月后體重減少仍未達5-10%的患者，才考慮實驗性治療，治療藥物有胰島素抵抗藥物，如二甲雙胍、噻唑烷二酮類、抗氧化劑、抗纖維化藥物和己酮可可堿，這種治療是實驗性治療，因為他們的使用并沒有雙盲對照試

29、驗的充分數據支持13。二甲雙胍對非酒精性脂肪性肝病患者，只有一定的改善作用，作用有限，且缺乏隨機對照臨床研究證據。3、多囊卵巢綜合征多囊卵巢綜合征（PCOS）是生育年齡婦女常見的一種復雜的分泌及代異常所致的疾病，以慢性無排卵（排卵功能紊亂或喪失）和高雄激素血癥（婦女體男性激素產生過剩）為特征，主要臨床表現(xiàn)為月經周期不規(guī)律、不孕、多毛和/或痤瘡，是最常見的女性分泌疾病。有利觀點：（1）二甲雙胍沒有治療多囊卵巢綜合征（PCOS）的適應證，但可以提高PCOS患者的雌二醇水平，改善多毛癥，使月經規(guī)律，誘導排卵。二甲雙胍可作為PCOS合并2型糖尿病/IGT患者，生活方式干預(一線治療)失敗或月經不規(guī)則且

30、無法應用避孕藥(二線治療)情況下的一種治療藥物不利觀點：（1）二甲雙胍專家共識中推薦等級為C級（2）二甲雙胍可調整多囊卵巢綜合征患者的月經周期，促進排卵，提高妊娠率，并改善脂質代，降低患者超促排卵過度刺激及妊娠糖尿病的發(fā)生，但其長期療效、個體劑量和可能的不良影響尚待研究14。（3）二甲雙胍治療多囊卵巢綜合癥的常用劑量為0.5g或0.85g，其不良反應主要為胃腸道反應，發(fā)生率為5-20%，大約有5%的患者不能耐受。此外二甲雙胍用于多囊卵巢綜合癥仍需大量隨機對照的臨床研究來證實15。（4）二甲雙胍在治療多囊卵巢綜合征的過程中可起到一定作用，且由于已應用多年，不良反應小，無致畸作用，但就目前的研究結

31、果很難對二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征的效果做出定論，因為多數研究為觀察性、無對照和短期的結果，缺乏設計科學合理的隨機對照臨床試驗16。（5）多囊卵巢綜合癥女性應用二甲雙胍可以降低空腹血糖水平，但并不能顯著改善體質量指數（BMI）或腰臀比。在誘導排卵方面，兩項隨機對照實驗表明二甲雙胍的效果不如單用氯米芬，而且聯(lián)合應用氯米芬和二甲雙胍并不能獲得更高的活產率，也不會降低流產率。不過對于BMI35kg/m2以及有氯米芬抵抗的患者，聯(lián)合使用二甲雙胍有助于改善治療結局。而對于噻唑烷二酮類藥物也并無證據表明其作用優(yōu)于二甲雙胍。因此胰島素增敏劑不是多囊卵巢綜合癥促排卵治療的首選，僅適用于有糖耐量異常的患者。二甲

32、雙胍屬于B類藥物，對于妊娠期是否繼續(xù)應用應根據患者的具體情況慎重決定17。二甲雙胍用于多囊卵巢綜合征不是首選方案，使用過程中應慎重選擇。4、腫瘤二甲雙胍的使用可能與2型糖尿病患者發(fā)生腫瘤的風險下降相關：推薦等級C二甲雙胍在降低腫瘤風險方面的研究較多，腫瘤類型也多種多樣，主要包括：肺癌、前列腺癌、乳腺癌、結直腸癌、胰腺癌等。二甲雙胍與肺癌：Noto等的一項納入了2個隨機對中試驗、6個隊列研究、2組病例對照，共201892例病例的Meta分析認為服用二甲雙胍的患者發(fā)生肺癌的風險明顯低于未服用二甲雙胍的患者18。Iliopoulos等研究二甲雙胍可體提高化療藥物的效果，將肺腺癌A549細胞移植到裸鼠

33、身上，對比單用阿霉素與阿霉素聯(lián)合二甲雙胍治療后腫瘤體積。發(fā)現(xiàn)聯(lián)合二甲雙胍組腫瘤體積減小更明顯，消退更快；在試驗終點，單用組觀察到腫瘤復發(fā)，聯(lián)合組腫瘤無復發(fā)18。丹明等回顧性分析同步放化療的97例病理確診的小細胞肺癌患者，依據病史分為無糖尿病組、糖尿病未用二甲雙胍組和糖尿病二甲雙胍組，結果顯示二甲雙胍的使用與行同步放化療的伴有糖尿病小細胞肺癌患者的局部復發(fā)率、總生存率、遠處轉移率和無進展生存率沒有關系19。Sakoda的一項回顧性隊列研究結果顯示，雖然二甲雙胍的使用與肺癌風險無關，然而我們的研究結果表明，肺癌風險的差異可能是由吸煙史不同造成的，二甲雙胍的服用會減少非吸煙者的風險，增加吸煙者的風險

34、。不過還需要額外的大型的、設計科學的研究，以闡明二甲雙胍是否可用于預防肺癌或其他癌癥，特別是在特定的亞群如吸煙者中20。一項Meta分析顯示，二甲雙胍能顯著降低小細胞肺癌的全因死亡率，而對非小細胞肺癌和混合型肺癌的死亡率無顯著影響。根據種族進行的亞組分析顯示在亞洲人群中二甲雙胍顯著降低肺癌的全因死亡率，而在非亞洲人群未觀察到二者存顯著相關。表明二甲雙胍可顯著改善小細胞肺癌患者的預后，而對非小細胞肺癌的預后無顯著改善21。小結：二甲雙胍可降低糖尿病患非吸煙患者患肺癌的風險，其他結論要么相互矛盾、要么是動物試驗，仍缺乏科學的隨機對照臨床試驗來證明二甲雙胍與肺癌的預防、治療和預后的相關性研究。二甲雙

35、胍和前列腺癌Preston等研究發(fā)現(xiàn)二型糖尿病患者中，二甲雙胍組較未用藥組前列腺癌發(fā)病風險明顯降低，且二甲雙胍降低前列腺癌的發(fā)病風險與用藥時間長短相關。用藥時間超過6年的患者發(fā)病風險明顯降低，但用藥時間少于等于6年的患者兩組間無明顯差異。可能與其抑制前列腺細胞的生長和增殖有關22。二甲雙胍與乳腺癌He等的研究共入組臨床分期在二期及以上的HER2+乳腺癌患者1983例，其中糖尿病154例，結果顯示，服用二甲雙胍的患者有更長的生存時間和較低的乳腺癌相關死亡率23。Bayraktar等對接受輔助化療的三陰性乳腺癌患者共1448例進行隨訪，中位隨訪期62個月，與二甲雙胍組比較，服用其他降糖藥的糖尿病乳

36、腺癌患者和非糖尿病乳腺癌患者，有更高的遠處轉移風險，但無統(tǒng)計學意義；生存分析顯示3組患者在5年無轉移生存、無復發(fā)生存和總生存上差異無統(tǒng)計學意義23。Jiralerspong等回顧性分析了2592例乳腺癌（其中糖尿病157例）新輔助化療后腫瘤緩解情況，結果顯示服用二甲雙胍的患者新輔助化療效果最好，腫瘤病理完全緩解率達24%，無糖尿病乳腺癌患者完全緩解率為16%，使用其他降糖藥的患者完全緩解率為8%23。Bodmer等的研究發(fā)現(xiàn)，長期應用二甲雙胍治療（>5年）的女性二型糖尿病患者與從未用過二甲雙胍治療的女性患者相比，乳腺癌的發(fā)生風險降低56%，但在服用其他降糖藥物或是短期應用二甲雙胍的患者中

37、未觀察到此保護作用24。二甲雙胍與結直腸癌Currie等對62809例糖尿病患者進行了回顧性隊列研究，結果顯示用胰島素或胰島素促泌劑治療的糖尿病患者實體組織腫瘤（乳腺癌，結、直腸癌，胰腺癌或前列腺癌）的發(fā)生風險增加，而單獨或聯(lián)用二甲雙胍治療的糖尿病患者胰腺癌或結腸癌的發(fā)病風險降低，乳腺癌或前列腺癌的罹患風險無明顯改變24。一項二甲雙胍聯(lián)合Folfox6治療結直腸癌合并二型糖尿病的臨床研究顯示，二甲雙胍能提高治療的總有效率、5年生存率，差異有統(tǒng)計學意義25?；仡櫺苑治鎏悄虿⊥瑫r合并原發(fā)性結直腸癌患者140例，依據其應用二甲雙胍與否分為二甲雙胍組和對照組，結果期結直腸癌生存10年以上人數二甲雙胍組

38、（39.02%）和對照組（15.38%）的比較,差異具有統(tǒng)計學意義（P0.05）,生存期二甲雙胍組（10.37±4.34）年和對照組（8.46±4.06）年的比較,差異具有統(tǒng)計學意義（P0.05）；期結直腸癌生存5年以下人數二甲雙胍組（39.29%）和對照組（71.88%）的比較,差異具有統(tǒng)計學意義（P0.05）,生存5-10年人數二甲雙胍組（39.29%）和對照組（15.63%）比較,差異具有統(tǒng)計學意義（P0.05）,二甲雙胍組（7.24±5.90）年生存期與對照組（5.37±4.35）年比較,差異無統(tǒng)計學意義（P0.05）26。Lee等的研究發(fā)現(xiàn)，患

39、有結直腸癌的糖尿病患者，在結腸癌術后口服二甲雙胍與其他降糖方案比，總的死亡率及結直腸癌相關的死亡率均顯著降低；二型糖尿病患者結直腸癌發(fā)病率是非糖尿病患者的2倍，而口服二甲雙胍的糖尿病患者結直腸癌的發(fā)病率與非糖尿病患者相近27。二甲雙胍和胰腺癌Sadeghi等對362例合并胰腺癌的糖尿病患者進行了回顧性研究，結果顯示，使用二甲雙胍可提高患者2年生存率及中位生存時間，二者有顯著性差異（P<0.01），且在單變量模型中，使用二甲雙胍患者的死亡風險降低32%28。Li D等進行的對胰腺癌和糖尿病關系的病例對照研究中，比較了各種治療糖尿病藥物對胰腺癌的影響，包括胰島素、磺脲類、二甲雙胍和噻唑烷二酮

40、類，結果發(fā)現(xiàn)，與正常人相比，糖尿病患者中胰腺癌的風險是正常人的2.37倍，糖尿病患者中，以不使用藥物作為參照，磺脲類藥物和噻唑烷二酮類不增加胰腺癌的風險，二甲雙胍能明顯降低胰腺癌風險，二甲雙胍聯(lián)合磺脲類或噻唑烷二酮類則無降低胰腺癌風險作用29。二甲雙胍抗腫瘤作用機制抑制腫瘤細胞增殖和相關信號通路：（1）激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）信號通路：體外試驗表明，二甲雙胍通過激活AMPK信號通路可以抑制乳腺癌、卵巢癌及前列腺癌細胞的增殖，還可客服乳腺癌對原癌基因人類表皮生長因子受體抑制劑（抗腫瘤藥）的耐受性30。（2）抑制胰島素樣生長因子信號通路：二甲雙胍作為一種胰島素增敏劑，通過降低胰島素和胰島

41、素結合蛋白來間接降低胰島素樣生長因子-1水平，從而逆轉高胰島素血癥，此外還可以通過抑制素受體底物-1的酪氨酸激酶和干擾胰島素IGF受體和G蛋白受體信號系統(tǒng)之間的連接來下調IGF蛋白介導的信號通路31。（3）mTOR信號通路：研究發(fā)現(xiàn)，多數腫瘤患者體的mTOR表達增強，功能亢進，多數研究認為由于二甲雙胍對胰島素樣生長因子受體的負性調節(jié)作用，間接抑制了mTOR的表達，從而發(fā)揮了其抗腫瘤作用31。（4）HER-2介導的信號通路：HER-2在超過大約20%的乳腺癌中過度表達，是腫瘤細胞增殖的主要驅動因子，二甲雙胍通過抑制mTOR降低HER-2蛋白在乳腺癌細胞中的表達31。抑制腫瘤新生血管生成和炎癥效應

42、：體外試驗證明，二甲雙胍可能通過下調mTOR信號通路來抑制調節(jié)器如HIF-1、TNF-等，從而抑制腫瘤血管生長和炎癥反應，此外，也有研究報道過相反的結論，在乳腺癌細胞株的裸鼠模型中，二甲雙胍可以誘導新生血管的表達，促進腫瘤生長。但由于這項研究采用了雌激素受體這一比較特殊的細胞株型，且用于小鼠模型的二甲雙胍劑量為臨床推薦使用劑量的40倍，所以結果具有爭議31。導致細胞周期停滯、細胞凋亡和p53表達：細胞周期停滯是二甲雙胍抗腫瘤的潛在機制，通過減少細胞周期D1蛋白的表達抑制腫瘤細胞的增殖，并且這種抑制作用呈劑量依賴性31。二甲雙胍與化療敏感性：體外試驗證實聯(lián)合應用二甲雙胍和化療藥物可以抑制各種表型

43、的乳腺癌細胞增殖；動物試驗中，二甲雙胍與化療藥物阿霉素聯(lián)用可以達到非常顯著的殺滅腫瘤干細胞的作用，且比單用化療藥物更加有效31。殺滅腫瘤干細胞：體外試驗中經流式細胞術分選證實，二甲雙胍對四種乳腺癌細胞株形成的干細胞均具有選擇性殺滅作用，動物試驗也證實，乳腺癌移植瘤小鼠模型經二甲雙胍處理后干細胞含量顯著減少，與化療藥物聯(lián)用時可以抑制腫瘤生長，延緩腫瘤發(fā)生31。二甲雙胍的抗腫瘤研究目前處于實驗室細胞、動物模型及流行病學研究階段，并沒有進入臨床試驗階段，已有多項注冊的前瞻性臨床試驗正在進行（但均為完成，國外研究，如果不是突破性的結果可能會看不到結果），研究以乳腺癌居多。目前已有的一些研究雖然提示二甲

44、雙胍能夠降低糖尿病腫瘤患者和腫瘤相關疾病是死亡率，但這些研究均為設未治療組做對照，所以不能確定二甲雙胍控制了糖尿病的病情而使腫瘤發(fā)生好轉，還是二甲雙胍可以直接作用于腫瘤31。5、預防糖尿病二甲雙胍是第一個被證明能預防糖尿病或延緩糖尿病發(fā)生的藥物。有利觀點：美國糖尿病預防計劃(DPP) 顯示二甲雙胍干預治療3 年可使糖尿病的發(fā)生率降低 31% ，且在中年腹型肥胖的患者中干預效果最佳(級) 。印度糖尿病預防計劃(IDPP) 研究顯示二甲雙胍單獨或與強化生活方式干預聯(lián)合應用均能降低發(fā)生糖尿病的危險(級) 。2012 年 IDF 全球 2 型糖尿病指南推薦，預防糖尿病最好起始選擇生活方式干預，對于空腹

45、血糖受損( IFG) 、年齡 60 歲的肥胖人群，可給予二甲雙胍干預。DPP 隨訪顯示生活方式干預和二甲雙胍治療組與安慰劑組相比，10 年糖尿病的發(fā)生率分別降低了34% 和18%(級) 1。不利觀點：對于二型糖尿病的藥物干預預防，中國糖尿病防治指南不推薦使用藥物干預的手段預防糖尿病32。 （二）文獻或網絡報道的其他作用1、促進青少年身高增加沒有檢索到有相關文獻報道。2、抗衰老有利觀點：（1）二甲雙胍能促進秀麗隱桿線蟲（一種研究衰老進程的理想模型）蟲體的長期強壯和長壽33。（2）二甲雙胍可以延緩轉基因小鼠和大鼠的衰老并延長壽命，它可以通過激活腺苷酸化蛋白激酶、抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白及其下游相

46、關分子發(fā)揮其抗衰老作用33。（3）生物谷信息：FDA已經批準二甲雙胍在2016年冬天進行臨床試驗，計劃招募3000位70-80歲受試者，以研究二甲雙胍是否能夠抗衰老，試驗可能需要5-7年。但在FDA官網或CTHome上沒有查詢到相關信息。不利觀點（1）受試動物僅有嚙齒動物和線蟲，并未在人體有研究33（2）在CTHome上檢索到2項關于二甲雙胍抗衰老的研究，其中1項尚未開始，1項為抗衰老機制的研究，但未顯示結果。3、減輕體重二甲雙胍對于二型糖尿病患者體重的影響是正面的，單藥治療不增加體重，與其他藥物聯(lián)用時可減輕其他藥物對體重的不良影響。對于肥胖糖尿病前期患者：DPP研究顯示，干預組、安慰組和二甲

47、雙胍組在隨訪2.8年后，患者體重分別下降5.6,0.1和2.1kg（P<0.01），其他一些較小規(guī)模的研究也得到類似結論34。二甲雙胍對于肥胖成人：一項選入324名腹型肥胖患者的研究中，隨訪1年，二甲雙胍與安慰劑組體重分別下降2.0kg和0.8kg（P<0.06）。目前的證據還不足以推薦二甲雙胍用于非糖尿病肥胖患者的減重治療34。二甲雙胍對于肥胖兒童和青少年：二甲雙胍在用于減輕肥胖兒童和青少年胰島素抵抗和體重方面是有前途的，但目前的研究尚缺乏科學性34。二甲雙胍對于多囊卵巢綜合征患者：尚不能證實二甲雙胍對該類患者的減輕體重作用，目前仍以生活方式干預為其減輕體重的主要方法34。二甲雙

48、胍對于使用精神藥物所致的體重增加：對成年精神分裂癥患者使用二甲雙胍輔助治療可能對治療由氯氮平引起的體重增加和 BMI指數上升是有效的。然而，有關該治療安全性的證據質量很低，現(xiàn)有研究的隨訪時間比較短，有一半的研究并沒有對結果的進行盲法評估。我們需要進行更大樣本量的研究，控制安慰劑效應并隨訪患者至少24 周，且對一系列相關結果要進行盲法評估（體重、BMI 指數、血脂、胰島素抵抗等），從而來證實這些結果35。4、促進腦細胞生長合并有二型糖尿病和阿爾茨海默癥的患者，使用二甲雙胍較不使用二甲雙胍的化妝認知功能降低的速度更快，一項流行病學研究表明，二甲雙胍和磺脲類藥物能夠使糖尿病患者發(fā)生阿爾茨海默癥的風險

49、降低38%，然而英國的一項包含了7086例阿爾茨海默癥患者和相同例數的非癡呆患者，表明二甲雙胍增加二型糖尿病患者發(fā)生阿爾茨海默癥的風險36。八、總體分析（一）有利因素1、 安全性高：二甲雙胍已臨床應用多年，有良好的安全性和耐受性2、 二甲雙胍已進入國家醫(yī)保和基藥目錄3、 受上市時間或專利保護因素等影響，DDP-4抑制劑+二甲雙胍和SGLT-2抑制劑+二甲雙胍目前處于研發(fā)階段，這類復方制劑時目前糖尿病復方制劑研發(fā)的重點4、 糖尿病復方制劑以二甲雙胍+其他降糖藥物為主5、 二甲雙胍治療糖尿病處于一線治療地位（二）不利因素1、 國已有大量二甲雙胍單片制劑和磺脲類+二甲雙胍復方制劑上市2、 二甲雙胍口

50、服制劑在2014年CFDA發(fā)布的過度重復藥品品種目錄中3、 國自主研發(fā)的兩個1.5類復方瑞格列汀二甲雙胍片和二甲雙胍牛磺酸膠囊臨床均未批準4、 從目前申報情況看，市場競爭激烈5、 二甲雙胍一些新適應癥的研究基本都是回顧性隊列研究、細胞或動物試驗，沒有隨機、對照臨床研究，治療效果存在爭議，尤其是研究最多的腫瘤治療方面。6、 二甲雙胍對于高脂血癥，有一定的改善作用，但無治療作用7、 二甲雙胍對非酒精性脂肪性肝病的治療是實驗性治療，它的使用并沒有雙盲對照試驗的充分數據支持，并且分析顯示，對肝臟組織學的改善作用并不優(yōu)于單純飲食控制8、 二甲雙胍用于多囊卵巢綜合征不是首選方案，僅適用于有糖耐量異常的患者

51、。9、 二甲雙胍抗腫瘤：流行病學研究提示，二甲雙胍能降低二型糖尿病患者的肺癌、前列腺癌、乳腺癌、結直腸癌、胰腺癌等多種腫瘤的發(fā)病率，但也有的研究提示：二甲雙胍對小細胞肺癌的預后沒有影響；二甲雙胍會增加吸煙患者罹患肺癌的風險；二甲雙胍對小細胞肺癌和混合型肺癌的死亡率無顯著影響；與服用其他藥物和非糖尿病患者相比，二甲雙胍對三陰性乳腺癌的遠處轉移風險、5年無轉移生存、無復發(fā)生存和總生存上，無統(tǒng)計學差異；二甲雙胍對乳腺癌或前列腺癌的罹患風險無明顯改變。暫時未查到結果結論矛盾的原因，文獻中提到，可能是與二甲雙胍的使用時間長短有關，但查詢了這些反面文獻的原文，發(fā)現(xiàn)其用藥時間也有在5-6年以上的。10、 二

52、甲雙胍預防糖尿?。侯A防糖尿病或延緩糖尿病發(fā)生，但中國糖尿病防治指南不推薦使用藥物干預的手段預防糖尿病11、 目前查到的資料，二甲雙胍促進腦細胞生長的作用是相互矛盾的（三）開發(fā)建議1、 二甲雙胍的新劑型研究，目前的緩釋制劑已基本解決了二甲雙胍半衰期短、生物利用度低的問題，如果是針對這兩個問題，那么可以選擇雙層片或滴丸，或者是對緩釋制劑的處方進行改進進而達到更好的效果，但需繼續(xù)查詢大量文獻進行論證其可行性2、 如果是開發(fā)復方制劑，可以排除的組合為-葡萄糖苷酶抑制劑+二甲雙胍，宜選擇作用機制互補的磺脲類，或DDP-4抑制劑和SGLT-2抑制劑類，磺脲類的組合是指南和共識中推薦的，DDP-4抑制劑和S

53、GLT-2抑制劑類由于上市時間較短，指南中沒有多做介紹，仍需繼續(xù)查詢文獻來進行驗證確認3、 綜合腫瘤發(fā)病率和二甲雙胍的作用，建議在對腫瘤的研究方面可以選擇：乳腺癌、胰腺癌、結直腸癌、肺癌（有先后順序），但也應先查詢大量文獻，目前在此評估報告中查閱文獻的數量遠遠不夠九、參考文獻：1母義明, 紀立農, 寧光,等. 二甲雙胍臨床應用專家共識J. 中華糖尿病雜志, 2014, 22(8):11-22.2 鹽酸二甲雙胍片說明書：市北杰集團關東藥業(yè)3 鹽酸二甲雙胍緩釋片說明書：正大天晴藥業(yè)集團股份4 鹽酸二甲雙胍腸溶片說明書：國家藥監(jiān)局公布第七批化學藥品說明書5林巧明, 吳暉南. 鹽酸二甲雙胍片不同規(guī)格與

54、劑型選用現(xiàn)狀C/ 醫(yī)藥導報編委會成立大會暨2009年度全國醫(yī)藥學術交流會. 2009.6廉江平, 鵬, 小川,等. 鹽酸二甲雙胍緩釋片的藥代動力學及相對生物利用度研究J. 西北藥學雜志, 2007, 22(5):329-332.7 春麗, 建芳, 胡玉欽,等. 鹽酸二甲雙胍腸溶片的人體相對生物利用度J. 中國臨床藥學雜志, 2004, 13(1):25-27.8吉, 家忠, 廣森,等. SGLT2抑制劑聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病的安全性和有效性的Meta分析J. 大學學報(醫(yī)學版), 2014, 35(6):969-975.9 劍, 光, 春霖,等. 二甲雙胍對老年2型糖尿病血脂譜的影響研究J. 人民軍醫(yī), 2008, 51(4):210-211.10杜紅軍, 依群. 辛伐他汀聯(lián)合二甲雙胍治療糖尿病高脂血癥療效觀察J. 中國當代醫(yī)藥, 2010, 17(16):70-71.11建高. 非酒精性脂肪性肝病診療指南J. 臨床肝膽病雜志, 2010, 18(2):163-166.12智峰, 鋼, 朱英,等