無菌包裝封口過程確認(rèn)檢查要點指南(2013版)2013

1、無菌包裝封口過程確認(rèn)檢查要點指南（2013版）無菌包裝的圭寸口過程直接影響到醫(yī)療器械的保護、無菌保持、無菌打開和使用等諸多方面，是一個非常重要的特殊過程。本檢查要點 指南旨在幫助北京市醫(yī)療器械監(jiān)管人員增強對無菌包裝的封口過程 的認(rèn)知和把握，指導(dǎo)全市醫(yī)療器械監(jiān)管人員對無菌包裝封口過程控制 水平的監(jiān)督檢查工作。同時，為醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)在無菌包裝封口環(huán) 節(jié)的管理要求提供參考，規(guī)范無菌包裝封口過程確認(rèn)工作， 保障無菌 醫(yī)療器械產(chǎn)品的質(zhì)量。當(dāng)國家相關(guān)法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)、檢查要求發(fā)生變化時，應(yīng)重新討論以確 保本指南持續(xù)符合要求。一、適用范圍本指南僅限于無菌包裝封口確認(rèn)的部分， 并未包含無菌包裝材料 微生物屏障、滅

2、菌過程、標(biāo)簽適應(yīng)性、存儲和運輸適應(yīng)性等相關(guān)的其 他驗證內(nèi)容。本指南可作為北京市藥品監(jiān)督管理局組織、實施的醫(yī)療器械生 產(chǎn)企業(yè)許可證核發(fā)、變更、換證等現(xiàn)場檢查、醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管 理規(guī)范無菌醫(yī)療器械實施細(xì)則、醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范植入性醫(yī) 療器械實施細(xì)則檢查、醫(yī)療器械生產(chǎn)監(jiān)督檢查等各項涉及無菌包裝封 口環(huán)節(jié)檢查的參考資料。二、無菌包裝封口過程確認(rèn)無菌包裝封口過程確認(rèn)的目的是通過一系列試驗和文件記錄，證 i實可以持續(xù)提供可被接受的無菌包裝圭寸口過程。進行無菌包裝封口過程確認(rèn)，首先應(yīng)組建一個過程確認(rèn)小組以確 保過程確認(rèn)工作的進行。確認(rèn)小組的成員一般來自研發(fā)、生產(chǎn)、質(zhì)量 控制、采購等部門的工作人員。確

3、認(rèn)小組應(yīng)制定過程確認(rèn)方案并按照 方案完成過程確認(rèn)工作。無菌包裝封口過程確認(rèn)的過程一般應(yīng)包括安裝確認(rèn)，運行確認(rèn)和性能確認(rèn)。（一）安裝確認(rèn)（IQ）安裝確認(rèn)用來證明設(shè)備已被正確安裝和計量， 保證設(shè)備可以保持 關(guān)鍵過程受控。一般情況下，安裝確認(rèn)應(yīng)包含以下因素：1. 安裝條件，如工作電源等；設(shè)備在標(biāo)稱的設(shè)計參數(shù)下可正常運 行，如加熱溫度、冷卻溫度、封口速度、壓力、預(yù)熱時間等；2. 無菌包裝封口過程所在潔凈室級別應(yīng)符合相關(guān)法規(guī)要求，且不會對其他工序及潔凈室環(huán)境造成污染；3. 封口設(shè)備可按照設(shè)定參數(shù)運行，如加熱溫度、冷卻溫度、封口 速度、壓力、預(yù)熱時間等；4. 若封口設(shè)備含有軟件，還應(yīng)對軟件進行確認(rèn)；5.

4、封口設(shè)備及無菌包裝材料的隨機文件，例如圖紙，說明書等；6. 制定無菌包裝封口設(shè)備的維護程序、相關(guān)監(jiān)測設(shè)備（如溫度、 壓力、時間等）的計量、校準(zhǔn)程序，確保過程參數(shù)指示儀受控；7. 制定具體的包裝封口設(shè)備操作規(guī)程；8. 操作人員的上崗培訓(xùn)，一般應(yīng)包括潔凈室相關(guān)管理制度、 封口 操作等方面的內(nèi)容。（二）運行確認(rèn)（0Q運行確認(rèn)（0Q是獲取安裝后的設(shè)備按程序使用時是在預(yù)期確定 的限度內(nèi)的證據(jù)，并形成文件的過程。對過程運行參數(shù)在上、下極限 參數(shù)范圍條件下進行所有預(yù)期生產(chǎn)條件的挑戰(zhàn)性試驗，建立操作參 數(shù)、最不利運行狀態(tài)，證明在極限生產(chǎn)條件下仍然能夠確保穩(wěn)定的生 產(chǎn)滿足規(guī)定要求的無菌包裝。1. 一般應(yīng)根據(jù)具體

5、的無菌包裝材料和封口設(shè)備，識別關(guān)鍵過程參數(shù)并確定各過程參數(shù)的特性曲線，如加熱溫度、冷卻溫度、壓力、封口速度、預(yù)熱時間等；建議利用高一級精度的設(shè)備對以上參數(shù)的特性 曲線進行確認(rèn)；2. 對于供應(yīng)商提供極限參數(shù)或根據(jù)經(jīng)驗推知極限參數(shù)的，應(yīng)在過程的極限參數(shù)及中心值（如：溫度上下限及中心值）三個條件下進行包裝的試生產(chǎn)；對于未知極限參數(shù)的，應(yīng)通過不同的過程參數(shù)組合試驗 （可以使 用正交法確定過程參數(shù)組合），直到找到適宜過程參數(shù)、可接受的上 限過程條件與下限過程條件。在過程的極限參數(shù)及中心值（如：溫度 上下限及中心值）三個條件下進行包裝的試生產(chǎn)；每組過程參數(shù)一般應(yīng)至少試驗 10個；3. 可以使用不包含器械的

6、無菌包裝；4. 應(yīng)至少考慮無菌包裝滅菌前后完好性和密封兩方面的性能；5. 對于關(guān)鍵過程參數(shù)監(jiān)控的儀器、傳感器、顯示器等，應(yīng)制定校準(zhǔn)并有周期性校準(zhǔn)計劃。（三）性能確認(rèn)（PQ性能確認(rèn)（PQ獲取安裝后并按運行程序運行過的設(shè)備持續(xù)按預(yù) 先確定的參數(shù)運行，從而生產(chǎn)出符合其技術(shù)規(guī)范的產(chǎn)品。 性能確認(rèn)應(yīng) 證實該過程在規(guī)定的操作條件下能持續(xù)生產(chǎn)可接受的無菌包裝。1. 應(yīng)使用帶有實際產(chǎn)品或模擬替代物的醫(yī)療器械包裝；2. 應(yīng)至少考慮完好性、密封性等方面的要求（見附件 1,對于本 身具有透氣性的材料（如特衛(wèi)強）,不要求脹破/蠕變壓力試驗），且應(yīng) 在滅菌前和滅菌后分別測試；3性能確認(rèn)建議包含實際生產(chǎn)過程中可能遇到的各

7、種情況，例 如：設(shè)備的設(shè)置；模具的更換；設(shè)備的啟動和重啟；電源中斷或變動。（四）回顧性驗證對于已使用的無菌包裝封口過程， 過程確認(rèn)也可以利用產(chǎn)品試驗 數(shù)據(jù)、生產(chǎn)過程記錄、產(chǎn)品檢驗記錄等歷史數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)應(yīng)完整， 且一般應(yīng)：1. 建議對至少20個連續(xù)批號的數(shù)據(jù)，進行有效性的評價；2. 檢驗方法經(jīng)過驗證，檢驗的結(jié)果可以用數(shù)值表示并可用于統(tǒng)計 分析；3. 批記錄應(yīng)符合規(guī)定的要求，記錄中有明確的過程條件；4. 有關(guān)的過程變量必須在上下限條件范圍，并處于控制狀態(tài)。如 包裝材料、生產(chǎn)過程的潔凈級別、微生物控制等；5. 中間控制檢查的結(jié)果；中間控制是否是過程檢驗;6. 生產(chǎn)過程中發(fā)生的各種偏差情況的說明；7

8、. 每批成品檢驗的結(jié)果。如果這些數(shù)據(jù)只是記錄合格或不合格或者未記錄必要的過程數(shù) 據(jù)，那么這些數(shù)據(jù)不宜作為過程確認(rèn)的依據(jù)。（五）重新確認(rèn)重新確認(rèn)是指一項生產(chǎn)過程、一個系統(tǒng)或設(shè)備或者一種原材料經(jīng) 過驗證并在使用一個階段以后，為證實其驗證狀態(tài)沒有發(fā)生漂移而進 行的確認(rèn)。一般以下情況下應(yīng)重新確認(rèn)：1. 生產(chǎn)一定周期后；2. 醫(yī)療器械產(chǎn)品、滅菌方式、無菌包裝材料、封口過程、封口設(shè) 備發(fā)生改變。適當(dāng)時，可以進行回顧性驗證。根據(jù)重新確認(rèn)的情況不同，重新確認(rèn)可以不要求重復(fù)原始確認(rèn)的 所有內(nèi)容。如對于一臺新購買的設(shè)備，應(yīng)重新作安裝確認(rèn)，運行確認(rèn) 和性能確認(rèn)均可以借鑒已有的數(shù)據(jù)；對于無菌包裝材料發(fā)生變更的， 可以

9、不再作安裝確認(rèn)，但應(yīng)重新進行運行確認(rèn)和性能確認(rèn)； 對于一定 周期后進行重新確認(rèn)的，可以不再作安裝確認(rèn)和運行確認(rèn)，但應(yīng)重新 進行性能確認(rèn)，性能確認(rèn)達不到要求時應(yīng)重新做運行確認(rèn)和性能確 認(rèn)。三、應(yīng)形成的文件（一）經(jīng)批準(zhǔn)的驗證方案，其中應(yīng)至少明確過程確認(rèn)工作組及其人員分工、驗證方案、驗證實施計劃、可接受標(biāo)準(zhǔn)等;（二）驗證過程中應(yīng)保留的記錄（含環(huán)境檢測的記錄）；（三）驗證過程中要求獲取或保留的制度、說明書等；（四）經(jīng)批準(zhǔn)的驗證報告，其中應(yīng)至少明確最終確定的過程參 數(shù)、重新確認(rèn)周期。5附件1 無菌包裝封口性能測試項目一、無菌包裝完好性的目力檢測可參考的標(biāo)準(zhǔn)：GB/T 19633-2005/ISO 116

10、07:2003最終滅菌醫(yī)療器械的包裝。一般為目力檢測，無菌包裝外觀應(yīng)不存在下列缺陷：（一）無菌屏障材料的不規(guī)整性，如開裂、裂縫、穿孔或破碎；（二）有外來物質(zhì)；（三）尺寸精度；（四）密封完好性（開封或密封不完整）；（五）有濕氣、水分或水印；對開啟后的包裝樣品，應(yīng)檢驗下列缺陷：（一）外來物質(zhì)，特別是在器械部件上的外來物質(zhì)；（二）無菌屏障材料內(nèi)表面的不規(guī)整性，包括開裂、裂縫、穿孔或破碎；（三）密封特性（不規(guī)則、不均一、不連續(xù)的密封）；（四）有不可接受的濕氣、水分或水印。二、密封性應(yīng)用物理試驗來證實密封的不滲透性、連續(xù)性和最小密封強度。（一）拉伸密圭寸強度試驗可參考的標(biāo)準(zhǔn)：YY/T0681.2-201

11、0無菌醫(yī)療器械包裝試驗方法第2部分：軟性屏障材料的密封強度，丫Y/T 0698.5-2009 最終滅菌 醫(yī)療器械包裝材料第5部分：透氣材料與塑料膜組成的可密封組合 袋和卷材要求和試驗方法）。該試驗通過拉伸測試一段密封部分來測量包裝密封的強度。 該法 不能用來測量接合處的連續(xù)性或其他密封性能， 只能測量兩材料間密 封的撕開力。（二）脹破/蠕變壓力試驗可參考的標(biāo)準(zhǔn)：YY/T 0681.3-2010無菌醫(yī)療器械包裝試驗方法 第3部分：無約束包裝抗內(nèi)壓破壞； YY/T 0681.9-2011無菌醫(yī)療器 械包裝試驗方法第9部分：約束板內(nèi)部氣壓法軟包裝密封脹破試驗。最終包裝壓力試驗是通過向整個包裝內(nèi)加壓至

12、破裂點 （脹破）或 加壓至一已知的臨界值并保持一段時間 （蠕變）來評價包裝的總體最 小密封強度。注：拉伸強度試驗和脹破/蠕變試驗間并無相互關(guān)系，它們是兩 個獨立的試驗，就包裝密封強度而言，兩項試驗所得出的結(jié)果具有完 全不同的含義。（三）染色滲透試驗可參考的標(biāo)準(zhǔn)：YY/T0698.4-2009最終滅菌醫(yī)療器械包裝材料 第4部分：紙袋要求和試驗方法。向包裝內(nèi)充人含有滲透染色劑的液體， 觀察密封區(qū)域處是否有通 道或包裝材料上是否有穿孔。附件2 無菌包裝材料選擇應(yīng)考慮的因素醫(yī)療器械的無菌包裝直接接觸產(chǎn)品，是醫(yī)療器械產(chǎn)品的重要組成 部分，可對其進行滅菌，可進行無菌操作（如潔凈開啟），能提供可 接受的微生

13、物阻隔性能，火菌前后能對產(chǎn)品進行保護并且火菌后能在 一定期限內(nèi)（標(biāo)注的有效期 ）維持系統(tǒng)內(nèi)部無菌環(huán)境。因此，無菌 包裝材料的選擇和封口過程直接影響到醫(yī)療器械的保護、滅菌效果、 無菌保持、無菌打開和使用等諸多方面。選擇何種無菌包裝材料時， 一般應(yīng)考慮以下幾個方面的因素：（一）包裝材料的物理、化學(xué)特性；（二）包裝材料的毒理學(xué)特性；（三）包裝材料的無菌醫(yī)療器械產(chǎn)品的適應(yīng)性；（四）包裝材料與滅菌方式的適應(yīng)性；（五）包裝材料與使用者使用時的要求（如無菌開啟）相適應(yīng)性;（六）包裝材料的與標(biāo)簽系統(tǒng)的適應(yīng)性；（七）包裝材料的與運輸、儲存的適應(yīng)性；（八）無菌醫(yī)療器械產(chǎn)品的有效期。9附件3 術(shù)語和定義（一）醫(yī)療器

14、械無菌包裝防止微生物進入并能使產(chǎn)品在使用地點無菌使用的最小包裝。（二）性能鑒定（GB/T 19633-2005）在對特定包裝材料進行試驗的基礎(chǔ)上，包裝滿足無菌包裝要求的 書面證據(jù)。（三）鑒定（GB/T 19633-2005）所有規(guī)定的設(shè)計和性能要求被滿足的書面證據(jù)。（四）再確認(rèn)（GB/T 19633-2005）對已確立的確認(rèn)進行再確定的形成文件的程序。（五）密封（GB/T 19633-2005）包裝層間連接的結(jié)果。注：密封可以采用諸如粘合劑或熱熔法。（六）密封完好性（GB/T 19633-2005）密封條件至少與包裝上的其他部分具有相同的微生物屏障。（七）密封強度（GB/T 19633-2005）密封的機械強度。（八）確認(rèn)（GB/T 19633-2005）通過獲取記錄和解釋所需的結(jié)果，來證明某個過程一貫?zāi)苌a(chǎn)出 符合預(yù)先確定規(guī)范的產(chǎn)品的形成文件的程序。（九）微生物屏障（GB/T 19633-2005）包裝系統(tǒng)在規(guī)定條件下，防止微生物進入的特性。（十） 密封強度（GB/T 19633-2005）密封的機械強度（一） 初包裝（GB/T 19633-2005）封裝一件醫(yī)療器械、形成微生物屏障的密封的或閉合的包裝系 統(tǒng)。（十二）特性曲線表明