老年冠心病患者血清晚期糖基化終末產(chǎn)物與一氧化氮的變化特點(diǎn)及

1、老年冠心病患者血清晚期糖基化終末產(chǎn)物與一氧化氮的變化特點(diǎn)及其臨床意義作者：趙華 張揚(yáng) 藺勇 徐學(xué)明 作者單位：大連市中心醫(yī)院泌尿內(nèi)科，遼寧 大連 116032【關(guān)鍵詞】 AGEs NO 老年 冠心病糖基化反應(yīng)在正常機(jī)體即可緩慢進(jìn)行。近年來，晚期糖基化終產(chǎn)物(AGEs)參與血管病變的發(fā)病機(jī)制日益受到人們的重視，動物實驗提示AGEs可能參與動脈粥樣硬化斑塊形成。本實驗通過檢測老年冠心病患者血中AGEs 與NO含量，探討AGEs與NO在老年冠心病發(fā)生發(fā)展中的作用。1 對象與方法1.1 研究對象 健康對照組：為健康體檢者，共30例，男19例，女11例，平均年齡(68±2.2)歲，各項檢查均無

2、異常。冠心病組：按內(nèi)科學(xué)第六版(人民衛(wèi)生出版社)診斷標(biāo)準(zhǔn)，共46例，男26例，女20例，平均年齡(69±4.6)歲。其中心絞痛20例，急性心肌梗死16例、缺血性心肌病10例(經(jīng)冠脈造影證實)，本組病人不合并糖尿病及慢性腎衰。本實驗所有研究對象在留取血標(biāo)本前3個月未用抗氧化劑、阿斯匹林及血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑類藥物。1.2 檢測指標(biāo) 血清AGEs(競爭性ELISA法)，NO(硝酸還原酶法)，分離血清，生化自動分析儀定量測定血糖、尿素氮、肌酐、膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、尿酸等指標(biāo)。1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 各組數(shù)據(jù)采用x±s表示，顯著性比較用t檢驗，相關(guān)分析采用直

3、線回歸。2 結(jié)果2.1 冠心病患者血清AGEs水平及NO含量 見表1。表1 冠心病患者血清AGEs水平及NO含量測定(略)與健康對照組相比：1)P<0.052.2 冠心病患者與健康對照組一般情況的比較 見表2。表2 冠心病患者與健康對照組一般情況比較(略)與健康對照組相比：1)P<0.053 討論AGEs是氨基酸、脂質(zhì)、脂蛋白非酶糖基化和氧化反應(yīng)的終產(chǎn)物，具有特殊的吸收光譜及熒光特性，更重要的是，與氨基酸基團(tuán)之間有物理性交聯(lián)的特性1。正常人體內(nèi)該反應(yīng)進(jìn)行得非常緩慢，通常只發(fā)生于某些轉(zhuǎn)換率低的蛋白質(zhì)，如基質(zhì)蛋白，蛋白質(zhì)一旦被AGEs修飾，即喪失其生理功能，將通過與單核巨噬細(xì)胞上特異的

4、AGEs受體(AGEsR)結(jié)合，經(jīng)內(nèi)吞噬被分解或通過細(xì)胞外蛋白水解系統(tǒng)分解為低分子量AGEs肽段(LWMAGE)，被釋放入血循環(huán)，通過腎臟清除2，3。本研究結(jié)果表明，老年冠心病組AGEs明顯高于健康對照組，提示AGEs與冠心病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。分析AGEs升高的原因可能是循環(huán)AGEs水平除與血糖、腎功能有關(guān)外，還可能與下列因素有關(guān)：(1)小分子AGEs再交聯(lián);(2)心血管疾病患者體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)，促進(jìn)AGEs形成;(3)冠心病患者血管內(nèi)皮受損，血管壁通透性增高，致使AGEs特異性受體暴露增多，AGEs與AGEs特異性受體結(jié)合增多，AGEs清除減少。亦有報道吸煙是AGEs產(chǎn)生的源泉之一4;動物

5、實驗和人的大血管免疫組織化學(xué)證實在非糖尿病的動脈粥樣斑塊有AGEs沉積5,6。有文獻(xiàn)報道，血糖、血脂正常的動脈粥樣硬化患者血清AGEsApoB水平增高，且與動脈粥樣硬化斑塊的組織中AGEs水平呈正相關(guān)7。Vlassara等8亦證明AGEs能啟動和/或加重動脈粥樣硬化，而不取決于血糖和血脂異常，表明AGE是促進(jìn)動脈粥樣硬化形成的重要因素，體內(nèi)AGEs慢性蓄積與動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)9。AGEs在冠心病發(fā)生發(fā)展中的主要作用機(jī)制是：(1)AGEs能夠與膠原及其他結(jié)構(gòu)蛋白產(chǎn)生交聯(lián)反應(yīng)，增加了膠原的剛性，使動脈管壁的順應(yīng)性降低。(2)糖基化的膠原可以在血管壁上形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，通過共價捕獲LDL，

6、被捕獲的LDL較容易被自由基攻擊發(fā)生氧化。(3)人類單核細(xì)胞表面具有AGE特異性受體，AGEs與其受體結(jié)合后可促使單核細(xì)胞釋放細(xì)胞因子及生長因子，如IL1、TNF、IGF1、PDGF等，使得血管組織增殖。(4)AGEs還能消耗NO，使依賴NO的血管擴(kuò)張機(jī)制受損，造成血管張力改變，引起血管功能異常。NO是內(nèi)皮源性舒張因子，具有調(diào)節(jié)血管張力，保持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，抑制平滑肌細(xì)胞增殖，抑制血小板聚集和維持內(nèi)皮完整性等諸多抗動脈粥樣硬化形成的作用10。 冠心病患者血清NO含量明顯降低，這已被大量實驗所證實，本實驗亦證明了這一點(diǎn)。在本組患者中，AGEs升高的同時NO降低，將其行相關(guān)分析，呈負(fù)相關(guān)，說明AGEs

7、可能參加了NO的滅活。嚴(yán)金川等11利用體外培養(yǎng)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞，觀察AGEs對該細(xì)胞NO及NOS活性的影響，結(jié)果顯示AGEs組NO含量明顯降低而NOS卻明顯增高，說明AGEs對內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生NO的影響并不是通過降低NOS而起作用。AGEs可能通過兩條途徑影響NO舒血管作用12：(1)與NO進(jìn)行快速化學(xué)反應(yīng)，使NO滅活;(2)與NO競爭結(jié)合其載體分子，使載體分子喪失運(yùn)載NO的能力。在本實驗觀察到在老年冠心病患者組甘油三酯、低密度脂蛋白及尿酸水平均高于健康對照組，且有統(tǒng)計學(xué)意義，與血清AGEs水平呈正相關(guān)。張衛(wèi)茹等13證實AGEs可增加高脂血癥動物動脈粥樣斑塊局部的炎癥反應(yīng)。尿酸與AGEs是參加動

8、脈粥樣硬化進(jìn)展的兩個獨(dú)立的機(jī)制，還是相互作用參加了動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展，有待于進(jìn)一步研究?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1 沈克勤，楊俊偉.糖基化終產(chǎn)物與血管病變及糖尿病腎病J.腎臟病與透析腎移植雜志，1996;5(6)：518.2 Makita Z,Radoff S,Rayfield EJ, et al.Clinical assessment and significance of advanced glycosylation end products in patients with diabetic nephropathyJ.N Engl J Med，1991;325:83642.3 Makita Z

9、,Bucala R,Rayfield EJ, et al. Diabeticuremic serum advanced glycosylation end products are chemically reactive and resistant to dialysis therapyJ.Lancet，1994;343:151922.4 Cerami C,Founds H,Nicholl L, et al.Tobacco smoke is asource of toxic reactive glycation productsJ.Proc Natl Acad Sci USA，1997;94:

10、1391520.5 Kume S,Takeya M,Mori T, et al.Immunohistochemical and ultrastructutal detection of advanced glycosylation end products in atheroscleotic lesions of human aorta with a novel specific monoclonal antibodyJ.Am J Pathol，1995;147:65467.6 Palinski W,Koschinsky T,Butler SW, et al. Immunological ev

11、idence for the presence of advanced glycosylation end products in atheroscleotic lesions of euglycemic rabbitsJ.Arterioscler Thromb Vasc Biol，1995;15:57182.7 Stitt AW,He C,Friedman S, et al.Elevated AGEmodficed ApoB in sera of euglycemic,normolipidemic patients with atheroscleosis:relationship to ti

12、ssue AGEsJ.Mol Med，1997;3:61727.8 Vlassara H.Recent progress in advanced glycosylation end products and diabetic complicationsJ.Diabetes，1997;46：s19s25.9 Peppa M,Uribarri J, Vlassara H.The role of advanced glycosylation end products in the develoment of atheroscleosisJ.Curr Diab Rep，2004;4:316.10 景冬櫻，王樹人. 一氧化氮系統(tǒng)功能障礙與動脈粥樣硬化J. 中國動脈硬化雜志，1998;6(2)：1824.11 嚴(yán)金川，黃小明，劉乃豐. 糖基化終產(chǎn)物對人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮量及其合酶的影響J. 中國病理生理雜志，1999;15(7)：6602.12 Farka