肺癌NCCN指南解讀

1、肺癌NCCN指南解讀NCCN證據(jù)類型 1類證據(jù) NCCN一致結(jié)論 2A類證據(jù) 較低級別證據(jù)，NCCN一致結(jié)論 2B類證據(jù) 較低級別證據(jù)，NCCN普通結(jié)論（有分歧意見） 3類證據(jù) 有臨床證據(jù)，NCCN討論有較大分歧非小細胞肺癌20132014指南更新 治療前評估 局部病變 局部治療 高?；颊呔植恐委熀筝o以全身治療（目前尚無靶向藥物證據(jù)） 全身病變 系統(tǒng)性化療不同狀態(tài)下的藥物選擇 適當?shù)木植恐委煼伟┖Y查高危人群推薦低劑量CT（low-dose CT, LDCT）篩查The National Lung Screening Trial (NLST) 將高危人群（ 30 包/年, 年齡 55 至 74

2、歲）隨機分為胸片每年一次篩查或LDCT每年一次篩查LDCT 使人群肺癌特異性死亡率降低 20%，總死亡率降低 7%LDCT的應(yīng)用可降低肺癌總體死亡率 更多早期病例得以檢出LDCT篩查的缺點高危人群有更多機會合并肺內(nèi)結(jié)節(jié)，而其中大多數(shù)為良性病變整體效能偏低，性價比偏低 N Engl J Med. 2011 Aug 4;365(5):395-409.治療前評估10mm非實性或部分實性結(jié)節(jié) “體積增大”改為“體積增大或?qū)嵭圆糠煮w積增大治療前評估2. 初始評估 “支持治療”改為“綜合姑息治療” 治療前評估3. 多發(fā)肺腫瘤體積雖小，但明顯增大或FDG代謝明顯升高者，應(yīng)考慮予以處理治療后隨訪 治療后腫瘤達

3、到完全緩解的 I-IV患者： 頭2年每6-12個月一次體檢及胸部CT，以后每年一次（2A證據(jù)） 控煙教育，藥物管理 PET 或 腦部 MRI 不作為常規(guī)檢查項目Lung Cancer: NSCLC7%Stage II31%Stage III24%Stage I38%Stage IVI 期NSCLC手術(shù)仍然是首選 I 期 NSCLC 的 5 年生存率 臨床分期 IA : 61% 病理分期 IA : 67% 臨床分期 IB : 38% 病理分期 IB : 57% 常規(guī)放療：生存率約為根治性手術(shù)的 SABR：未來的手術(shù)替代治療？ 輔助化療：必須有選擇地進行I 期NSCLC手術(shù)仍然是首選 不能手術(shù)的

4、IA 患者 根治性放療包括立體定向放療 (SABR)不能手術(shù)的 I 期肺癌 SABR 結(jié)果RTOG0236 北美第一個采用SABR治療早期肺癌的臨床試驗 入組外周型NSCLC，4cm 脈管侵犯，臟層胸膜侵犯 楔形切除，不完全的淋巴結(jié)分期（Nx）II 期NSCLC手術(shù)仍然是首選若手術(shù)有禁忌可選擇根治性放化療目前報道的數(shù)據(jù)很少R0手術(shù)的患者IIA (T2b,N0)：高危患者輔助化療IIA (T1,T2a,N1)：輔助化療IIB (T2bN1，T3N0): 輔助化療R1切除術(shù)后首選再手術(shù)加術(shù)后化療可考慮放化療（序貫或同期）R2切除術(shù)后首選再手術(shù)加術(shù)后化療可考慮同期放化療IIIA期患者的治療 多學(xué)科綜

5、合模式 原則爭取腫瘤初治后完全緩解，即盡量切除 T3N1：手術(shù)+輔助化療 T1-2，T3，N2：術(shù)前化療/放化療+手術(shù)+術(shù)后輔助化療/放療 T4N0-1：術(shù)前同期放化療+手術(shù) R0切除后：觀察，化療總共4個療程 R1切除后：再切除+化療或放化療（序貫或同期） R2切除后：再切除+化療或同期放化療 不可切除者 根治性同期放化療IIIB期NSCLC根治性同期放化療1990年之前年之前標準放療方案為 6000cGy/6周RTOG 73-01結(jié)果：3年生存率有提高，5年生存率僅5%需要尋找其他方法以提高療效Perez et al. Cancer 1980;45:2744-2753局部晚期局部晚期NSC

6、LC放化療放化療2122 多個薈萃分析結(jié)果提示放化療聯(lián)合使用較單純放療能使患者得到有顯著差異的生存獲益 何為放化療的最合理搭配？META分析結(jié)果分析結(jié)果232425262728對于不能手術(shù)的NSCLC患者放療加化療比不加化療要好同期化療比序貫化療要好2014年NCCN指南泰素+卡鉑同期化療為2A類證據(jù)（2013年為2B）臨床試驗結(jié)果證實29同期放化療藥物方案選擇 同期放化療是標準方案 要不要加誘導(dǎo)化療？ 要不要加鞏固化療？對一般狀態(tài)好的晚期患者3132333435 誘導(dǎo)化療不能為局部晚期NSCLC患者帶來生存獲益 鞏固化療不能為局部晚期NSCLC患者帶來生存獲益現(xiàn)有現(xiàn)有臨床試驗結(jié)果提示36 R

7、TOG 9311是第一個關(guān)于NSCLC放療靶區(qū)研究的臨床試驗 179例患者進入研究 14例出現(xiàn)野外復(fù)發(fā) 12例出現(xiàn)野內(nèi)復(fù)發(fā) 2 例同時出現(xiàn)野內(nèi)及野外復(fù)發(fā) 9%（16/179）出現(xiàn)野外縱膈復(fù)發(fā)是否需要預(yù)防照射？是否需要預(yù)防照射？3738 不做預(yù)防照射并未降低療效，野外復(fù)發(fā)略高 只對陽性病灶進行照射有助于提高照射劑量，降低毒性，進而提高遠期生存率 最好按PET-CT結(jié)果進行GTV勾畫 誘導(dǎo)化療能在一定程度上縮小腫瘤體積，為劑量提升創(chuàng)造條件臨床試驗結(jié)果提示臨床試驗結(jié)果提示39存在量效關(guān)系403DCRT VS. IMRT 局控比較 MD ANDERSON 1999 至 2006 年 共 496 例 局

8、晚期 NSCLC 治療方式: 化療聯(lián)合 3DCRT: 318 例化療聯(lián)合 4DCT/IMRT: 91例 兩組中位放療劑量：63 Gy41Liao et al: IJROBP 2009患者一般情況列表42Outcome and TRP of IMRT vs. 3DCRT 3DCRTIMRTIMRTIMRT3DCRT3DCRTLiao et al: IJROBP 2009局控率局控率轉(zhuǎn)移率轉(zhuǎn)移率生存率生存率RTOG 0617：研究設(shè)計主要終點：OS高劑量 vs. 標準劑量RT西妥昔單抗 vs. 無西妥昔單抗期望總生存期從對照組的17.1個月延長到研究組的24個月Bradley JD, et al.

9、 2013 ASCO Abstract 7501.分分層層N=544隨隨機機同步組同步組鞏固治療鞏固治療放療技術(shù)：放療技術(shù)：1. 3D-CRT; 2. IMRTA組：同步化療組：同步化療*RT to 60 Gy, 5次次/w6wA組：鞏固化療組：鞏固化療*ZPS：1.0； 2.1B組：同步化療組：同步化療*RT to 74 Gy, 5次次/w7.5wB組：鞏固化療組：鞏固化療*PET分期：分期：1. 否；否；2. 是是C組：同步化療組：同步化療*+西妥昔單抗西妥昔單抗RT to 60 Gy, 5次次/w6wC組：鞏固化療組：鞏固化療*+西妥昔單抗西妥昔單抗組織學(xué)：組織學(xué)：1. 鱗癌；鱗癌；2.

10、 非鱗癌非鱗癌D組：同步化療組：同步化療*+西妥昔單抗西妥昔單抗RT to 74 Gy, 5次次/w7.5wD組：鞏固化療組：鞏固化療*+西妥昔單抗西妥昔單抗*化療化療=卡鉑卡鉑/紫杉醇紫杉醇主要入組條件 新診斷不可切除IIIA/B期NSCLC 存在N2/N3疾病的患者如果無法檢測到原發(fā)腫瘤也可入組 無鎖骨上或?qū)?cè)肺門淋巴結(jié)腫大 PS 0/1 年齡18歲 FEV11.2L/秒或50%的預(yù)測值 正常肝腎骨髓功能 簽署書面知情同意Bradley JD, et al. 2013 ASCO Abstract 7501.與治療相關(guān)的不良事件60 Gy (n=203)74 Gy (n=197)級別級別34

11、5345非血液學(xué)非血液學(xué)98(46%)21(9.9%)2(0.9%)95(46.1%)23(11.2%)10(4.9%)總體總體99(46.5%)57(26.8%)2(0.9%)86(41.7%)65(31.6%)10(4.9%)5級事件級事件n=2n=10 由研究中心記錄由研究中心記錄 無顯著性差異無顯著性差異肺源性死亡肺源性死亡1例例突然死亡突然死亡1例例肺源性死亡肺源性死亡2例例血栓血栓1例例上消化道出血上消化道出血1例例肺出血肺出血1例例不明確肺炎不明確肺炎1例例食管食管1例；例；TE瘺瘺1例例膿毒癥膿毒癥1例；不明原因死亡例；不明原因死亡1例例Bradley JD, et al. 2

12、013 ASCO Abstract 7501.食管炎食管炎食管炎/吞咽困難吞咽困難60 Gy (n=213)74Gy (n=206)2級級198 (93%)163 (79.1%)3級級15 (7%)43 (20.9%)P值值0.0003Bradley JD, et al. 2013 ASCO Abstract 7501.研究結(jié)果：OS和PFS66.9%53.9%03691215180255075100時間時間 (月月)OS (%)標準標準 (60Gy) (n=213)中位中位OS：28.7個月個月高劑量高劑量 (74Gy) (n=206)中位中位OS：19.5個月個月HR=1.56 (1.19

13、-2.06)；P=0.0007Bradley JD, et al. 2013 ASCO Abstract 7501.os0369121518025507510036.6%26.3%時間時間 (月月)PFS (%)標準標準 (60Gy) (n=213)高劑量高劑量 (74 Gy) (n=205)HR=1.3 (1.04-1.63)；P=0.0116PFS研究結(jié)果：局部失敗率和遠處失敗率0369121518025507510025.1%34.3%時間時間 (月月)局部進展率局部進展率 (%)標準標準 (60Gy) (n=213)高劑量高劑量 (74 Gy) (n=206)HR=1.37 (0.99

14、-1.89)；P=0.0319Bradley JD, et al. 2013 ASCO Abstract 7501.局部失敗率局部失敗率42.4%47.8%03691215180255075100時間時間 (月月)遠端失敗率遠端失敗率 (%)標準標準 (60Gy) (n=213)高劑量高劑量 (74 Gy) (n=206)HR=1.15 (0.87-1.51)；P=0.1576遠處失敗率遠處失敗率多變量COX模型協(xié)變量協(xié)變量比較比較 (RL)HR (95% CI)P值值放療劑量放療劑量60 Gy vs. 74 Gy1.51 (1.12- 2.04)0.007組織學(xué)組織學(xué)非鱗癌非鱗癌 vs. 鱗

15、癌鱗癌1.31 (0.99- 1.75)0.061最嚴重的食管炎級別最嚴重的食管炎級別3 vs. 31.52 (1.06- 2.20)0.024心臟輪廓心臟輪廓按方案按方案 vs. 不按方案不按方案0.67 (0.47-0.96)0.029GTV連續(xù)連續(xù)1.001 (1.000-1.002)0.038心臟心臟V50 (%)連續(xù)連續(xù)1.017 (1.004-1.030)0.008Bradley JD, et al. 2013 ASCO Abstract 7501.RTOG0617的結(jié)論與推想 高劑量放療組的死亡風險比標準劑量組高56%，食管炎發(fā)生率更高(21% vs. 7%) 為何更高劑量沒有帶

16、來生存或局部控制的獲益？ 允許采用精度較差的技術(shù)（3DCRT），IMRT的實施是一個復(fù)雜的過程 心臟受到高劑量照射的體積及食管炎發(fā)生率與生存相關(guān)，提示治療毒性增加可能是導(dǎo)致最終結(jié)果的重要因素 GTV（腫瘤體積）較大，同時采用3DCRT技術(shù)或不恰當?shù)腎MRT技術(shù)以提高劑量，可能與毒性增加相關(guān)Bradley JD, et al. 2013 ASCO Abstract 7501.根據(jù)正常組織耐受限制進行的III期NSCLC同期放化療的放療劑量遞增研究（II期）放療計劃設(shè)計：4DCT，平均肺劑量19Gy，脊髓劑量54Gy, 臂叢劑量66Gy放療劑量55-69Gy，頭45Gy按1.5Gy BID給予，然

17、后改2Gy每天一次中位OS 24個月點評：放療計劃設(shè)計有待商酌，劑量遞增需以保護正常器官為基礎(chǔ) 同期放化療是局部晚期NSCLC的標準治療模式 泰素+卡鉑為同期化療2A證據(jù) 在現(xiàn)有藥物組合下，誘導(dǎo)化療及鞏固化療聯(lián)合同步放化療并未能提高患者長期生存 高劑量與精確放療能提高局控并轉(zhuǎn)化為生存時間的延長，但必須注意治療毒性的控制小結(jié)54IV期及晚期NSCLC突變患者強調(diào)標本的獲取及組織、基因分型二線治療時再次活檢EGFR、ALK基因狀態(tài)應(yīng)盡可能明確TKI藥物應(yīng)作為IV期EGFR突變患者的一線治療目前尚無證據(jù)在可手術(shù)患者中作為一線使用Afatinib可作為一線使用化療期間發(fā)現(xiàn)突變，應(yīng)中止化療改用TKICr

18、izotinib作為IV期ALK突變患者的一線治療轉(zhuǎn)移灶處理（腦、骨轉(zhuǎn)移）無癥狀：繼續(xù)服藥并觀察有癥狀：視腫瘤范圍行腦部放療，脈沖式TKI治療腦膜轉(zhuǎn)移IV期及晚期NSCLC野生型腺癌IV期及晚期NSCLC野生型鱗癌 小細胞肺癌目前的治療常規(guī) 局限期小細胞肺癌 （Limited-staged SCLC) 同期化療 + 放射治療 以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療：4（至6）個療程 胸部放療：在第1或第2個療程化療開始時加入 對于早期患者，手術(shù)也是一種選擇，但無確切臨床證據(jù) 全腦預(yù)防性放療（Prophylactic Cranial Irradiation, PCI):同期化療及胸部治療結(jié)束后，對治療有效的患者目前的治療常規(guī) 廣泛期小細胞肺癌 （Extensive-staged SCLC) 以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療：4（至6）個療程 全腦預(yù)防性放療（Prophylactic Cranial Irradiation, PCI):對化療有效的患者 胸部放療？僅一項III期臨床試驗提示可改善OS(Jeremic 1999)小細胞肺癌20132014指南更新 治療前評估 PET-CT不能明確病變（骨）性質(zhì)時，應(yīng)補充X片或MRI 局限期病變定義 AJCC（第7版）I III期 （任何 T, 任何 N，M0） 剔除不能達到根治劑量的 T3及 T4