臨床實踐指導慢性乙型肝炎最新建議(譯文)

1、臨床實踐指導慢性乙型肝炎：最新建議（譯文）1 and Brian J.McMahon2_全球約有3.5億，美國125萬人感染乙型肝炎病毒（HBV），HBV感染者是發(fā)展為肝硬化和肝細胞癌的高危因素。慢性HBV感染的自然史不盡相同，但需要終身檢測以決定是否需要及何時開始抗病毒治療并觀察嚴重的后果。本指導是在美國肝病研究學會臨床實踐指導委員會主導和批準下產生的。最初的指導發(fā)表于2001年Hepatology。基于近期的發(fā)展，尤其是慢性乙型肝炎治療方面，2003年9月對這些指導進行更新，包括最新出版的文獻綜述的更新指導全版，可在AASLD網站上找到。以下是慢性乙型肝炎治療的最新建議摘要。建議分為級（隨

2、機對照實驗），-1級（非隨機，對照實驗），-2級（群體試驗或病例對照研究），-3級（多系列，無對照試驗）及級（知名專家意見，記述性流行病學）。慢性乙型肝炎治療的近期文獻摘要拉米夫定批準用于兒童 在一項對照研究中，286例2-17歲兒童隨機分為拉米夫定組（3mg/kg/g至100mg）或空白對照組。HBeAg血清轉換率分別為26和15（P0.03）。在丙氨酸氨基轉移酶（ALT）升高的患兒中，HBeAg血清轉換率較高。治療一年時，拉米夫定變異為19。HBeAg血清轉換率的持久性 拉米夫定治療期間HBeAg血清轉換的患者，在停止治療后，38-77持久應答。三年后反跳率為36-54，大部分在停藥后第一

3、年出現(xiàn)。拉米夫定耐藥 療效延長，發(fā)生拉米夫定耐藥的危險隨之增加，在亞洲的一項研究中，治療1年、2年、3年、4年和5年基因型耐藥的發(fā)生率分別為14、38、49、66和69。長期的隨訪研究顯示，拉米夫定耐藥變異后，初期的藥效也會消失。在一項比較63例拉米夫定治療前后3年的肝組織學檢查中，77壞死炎癥有好轉，無拉米夫定耐藥者僅5惡化。而拉米夫定耐藥變異者僅45好轉，14惡化。針對拉米夫定耐藥者，只要患者有好轉（根據臨床評估，ALT和HBVDNA水平），可選擇繼續(xù)拉米夫定治療；停止治療檢測肝炎復發(fā)與否；或改用其他抗病毒藥，如阿德福韋，此藥對拉米夫定耐藥HBV有較好的抑制作用。兩篇新近來自亞洲的報導認為

4、，拉米夫定耐藥患者停用或續(xù)用，在肝炎復發(fā)增加或發(fā)生失代償方面無關聯(lián)。因此，對無肝硬化，免疫功能正常的患者，可在嚴密檢測下停用拉米夫定；但肝硬化或免疫抑制的患者在停用拉米夫定前，應改用阿德福韋。阿德福韋雙異戊酰氯甲酯阿德福韋雙異戊酰氯甲酯是阿德福韋口服后生物利用的前體藥物，一種單磷酸腺苷磷_1美國密歇根大學醫(yī)學中心胃腸病科; 2美國疾病控制中心阿拉斯加醫(yī)學中心病毒性肝炎組酸核苷酸類似物，能抑制HBV的逆轉錄酶和DNA聚合酶活性。阿德福韋不僅對野毒株HBV有效，而且對LAM耐藥HBV變異株亦有效。HBeAg陽性患者 在一項515例HBeAg陽性慢性乙肝患者的隨機試驗中，予阿德福韋30mg或10mg

5、空白對照治療48周，阿德福韋治療組組織學應答，HBeAg陰轉，ALT正常及HBVDNA減少等方面，與空白對照比較均有效（所有P0.001）。HBeAg血清轉換率，阿德福韋組為12，對照組為6（P0.049）。HBeAg陰性患者 在一項184例HBeAg陰性慢性乙肝患者的試驗中，隨即接受阿德福韋10mg或空白對照48周。治療組在組織學應答，ALT正常及PCR檢測HBVDNA轉陰方面有明顯提高（所有P0.001）。在第二年時，繼續(xù)阿德福韋治療者，其HBVDNA轉陰及ALT正常從48時的46上升至96周時的51；而停用阿德福韋者，則從59降至3。拉米夫定耐藥的患者 128例失代償期肝硬化及196例肝

6、移植后復發(fā)性乙肝患者出現(xiàn)拉米夫定耐藥后，加用阿德福韋治療后，血清HBVDNA下降3-4對數(shù)級，并持續(xù)整個治療過程。病毒應答伴隨ALT正?；蛳陆怠hild-Pugh評分下降。一項58例拉米夫定耐藥代償性慢性乙肝的研究發(fā)現(xiàn)：單用阿德福韋在抑制拉米夫定耐藥HBV復制方面與拉米夫定來擬合阿德福韋治療具有相同的療效。安全性 阿德福韋在兒童中未作評估。腎毒性（血清肌酐升高超過基線值0.5mg/dl）在接受阿德福韋30mg治療一年患者中的發(fā)生率為8，而阿德福韋10mg治療一年的代償性肝病則未出現(xiàn)。據報道，腎毒性在接受阿德福韋10mg2年的代償性肝病患者的發(fā)生率為2.5，接受阿德福韋10mg1年的肝移植患者

7、為12，失代償期肝硬化為28。劑量及用法 成人腎功能正常者，阿德福韋的推薦劑量是每天口服10mg，腎功能不全患者應延長服藥的間隔時間。阿德福韋治療的最佳療程尚不清。未報道停用阿德福韋后，HBeAg血清轉換持久應答方面的資料。初步資料表明，HBeAg陰性慢性乙肝患者需要長期治療，原因是大部分在1年后停藥的患者都出現(xiàn)反跳。根據拉米夫定的經驗，在出現(xiàn)HBeAg血清轉換后（2個月內至少2次），繼用3-6月以減少停藥后的反跳。對拉米夫定耐藥變異者，尤其是失代償肝硬化或肝移植后復發(fā)性乙肝的患者，需要長期治療。阿德福韋耐藥 阿德福韋的主要優(yōu)點在于第1年治療中不出現(xiàn)耐藥，但在HBeAg陰性慢性乙肝患者的第2年

8、治療中，有2/79（2.5）的患者出現(xiàn)YMDD序列的下游區(qū)（rtN136T），由天冬氨酸變?yōu)樘K氨酸而引起耐藥。體外研究也證實此變異與阿德福韋有關，拉米夫定和恩替卡韋對這種耐藥變異有效。接受免疫抑制治療或細胞毒性化療的乙肝病毒感染者的抗病毒預防據報道，20-50的乙肝病毒感染者在進行免疫抑制或腫瘤化療，尤其是應用激素時，出現(xiàn)HBV復制的再激活伴肝炎發(fā)病，極少出現(xiàn)失代償肝病。拉米夫定能減少肝炎復發(fā)的機會及嚴重程度并提高生存率。慢性HBV感染檢測建議：1、HBeAg陽性，ALT升高的代償性肝病患者，在開始治療前，應觀察3-6月以發(fā)現(xiàn)HBeAg到抗HBe的血清自然轉換（）。2、符合慢性乙肝標準的患者（

9、血清HBVDNA105cp/ml，和轉氨酶持續(xù)或間斷升高）應行肝活檢，進一步評估（）。3、非活動性HBeAg攜帶狀態(tài)的患者應每隔6-12個月定期檢測肝功。因為肝病在多年的靜止期后可能出現(xiàn)活動。慢性乙肝治療建議治療對象及治療方法見表1和表2。目前治療慢性乙肝的長期療效有限。因此，在開始治療前，要仔細權衡患者的年齡，肝病的嚴重程度，應答的可能性，潛在的副作用及并發(fā)癥。除非患者有禁忌癥或繼往對治療無應答，針對代償性肝病，-干擾素、拉米夫定及阿德福韋均可作為初始治療。-干擾素的優(yōu)點在于療程明確，應答持久，無耐藥變異；其缺點是費用高和副作用多。拉米夫定更經濟（如果只用一年）耐受性好，但持久應答率低，長期

10、治療增加耐藥變異的危險并使肝病復發(fā)，部分患者肝病惡化。阿德福韋主要的優(yōu)點在于具有抗拉米夫定耐藥變異株的活性及在初始治療期間很少發(fā)生耐藥，阿德福韋費用明顯高于拉米夫定。其應答持久性和長期用藥安全性和耐藥危險性有待明確。所有三種藥物據為FDA批準的一線治療用藥。在選擇哪一種藥物作為一線治療時，不僅要考慮長期應用的安全性及有效性，也要考慮用藥費用，化驗監(jiān)測、臨床隨訪及患者和提供資訊等方面的情況。表1. 三個獲準治療慢性乙肝藥物的比較-干擾素拉米夫定阿德福韋適應癥HBeAg+、ALT正常不適合不適合不適合HBeAg+、慢性肝炎適合適合適合HBeAg-、慢性肝炎適合適合適合療程HBeAg+、慢性肝炎4-

11、6月1年1年HBeAg-、慢性肝炎1年1年1年用法皮下注射口服口服副作用較多可忽略潛在腎毒性耐藥無20(1y)70(5y)無(1y);3(2y)費用（一年療程）高低中4、HBeAg陽性慢性乙肝患者A：ALT升高超過正常2倍以上或肝活檢中/重度肝炎。這些患者應該考慮治療。代償性肝病患者治療前先觀察3-6個月，以明確HBeAg血清轉換是否是自然產生。治療能使病毒學、生化及組織學應答（），也能改善臨床結果（-3）。初始治療可用-干擾素、拉米夫定及阿德福韋，其療效相似。B：ALT持續(xù)正?；蜉p度升高（低于正常2倍）。這些患者不予治療（）。ALT有波動或輕度升高者，應行肝活檢，中/重度壞死炎癥者應開始治療

12、。C：ALT升高超過正常2倍以上的患兒。如ALT持續(xù)升高在此水平6個月以上，應考慮治療（），-干擾素、拉米夫定均被批準用于兒童慢性乙肝的治療。5、HBeAg陰性慢性乙肝患者（血清HBVDNA105cp/ml，ALT升高超過正常2倍或肝活檢中/重度肝炎），應考慮治療（）。初始治療可用-干擾素、拉米夫定及阿德福韋（阿德福韋 , -干擾素和拉米夫定 -1）。如需要長期治療，-干擾素和阿德福韋更適合。6、既往對-干擾素無應答的患者，如果符合上述標準，可予拉米夫定和阿德福韋再治療。7、拉米夫定治療期間出現(xiàn)HBVDNA“反跳”，或肝病惡化，或失代償肝硬化或肝移植后復發(fā)性乙肝，或需要同時應用免疫抑制治療，可

13、加阿德福韋治療（-2）。8、代償期肝硬化患者最好用拉米夫定或阿德福韋治療。-干擾素相關的肝炎病情反復有導致肝功失代償?shù)奈ｋU。9、失代償期肝硬化患者，可考慮拉米夫定治療（-3），盡管目前尚未評估阿德福韋對這類患者的治療情況，但可作為拉米夫定的一種侯選藥，服用阿德福韋，應密切觀察腎功能，每1-3月檢查血尿素氮及肌酐。治療應與移植中心協(xié)調。-干擾素不能用于失代償期肝硬化(-3)。10、 非活動性HBsAg攜帶狀態(tài)的患者，不需要抗病毒治療。用法及劑量11、 -干擾素用于皮下注射：A：-干擾素：成人推薦劑量是5百萬（WU），每日一次或10MU每周三次（）。B：-干擾素：兒童推薦劑量是6MU/m2，每周3

14、次（）。C：HBeAg(+)慢性乙肝患者的推薦療程是16周（）。D：HBeAg(-)慢性乙肝患者的推薦療程是12月（-3）。12、拉米夫定用于口服：A：成人腎功正常，無重疊HIV感染者，拉米夫定的推薦劑量是100mg，每日一次（）。B：兒童拉米夫定的推薦劑量是3mg/kg/d，最大量100mg/d（）。C：HBeAg(+)慢性乙肝患者的推薦療程至少為1年（）。當出現(xiàn)HBeAg血清轉換后（2個月內至少兩次結果），維持治療3-6個月，以減少停藥后反跳；未出現(xiàn)HBeAg血清轉表2.慢性乙型肝炎治療建議HBeAgHBVDNA*ALT治療策略2×ULN現(xiàn)行治療療效差，應隨訪觀察，待ALT升高時

15、再考慮治療2×ULN-干擾素、拉米夫定或阿德福韋可用于初始治療；治療終點-血清HBeAg轉換為抗Hbe；療程：-干擾素:16周轉換拉米夫定：至少1年，在血清HBeAg轉換后，繼用3-6月阿德福韋：至少1年-干擾素無反應或有禁忌癥-拉米夫定或阿德福韋拉米夫定耐藥-阿德福韋2×ULN-干擾素、拉米夫定或阿德福韋可用于初始治療；因需要長期治療，-干擾素、阿德福韋更佳；治療終點-ALT持續(xù)正常，PCR檢測HBVDNA陰性療程：-干擾素：1年拉米夫定：1年阿德福韋：1年-干擾素無反應或有禁忌癥-拉米夫定或阿德福韋拉米夫定耐藥-阿德福韋2×ULN不需要治療±肝硬化代

16、償期：拉米夫定或阿德福韋失代償期：拉米夫定或阿德福韋，移植中心的協(xié)同治療參見肝移植，-干擾素為禁忌癥±肝硬化代償期：觀察失代償期：參見肝移植換者，需要繼續(xù)治療。拉米夫定耐藥變異后出現(xiàn)病情反復者，只要對患者仍有效（根據臨床判斷，ALT水平，HBVDNA）。仍續(xù)繼續(xù)治療。D：HBeAg(-)慢性乙肝患者的推薦療程是1年以上，但尚未明確最佳的療程（-3）。E：同時感染HIV患者，拉米夫定的推薦劑量是150mg每日二次，與其它抗逆轉錄病毒藥物一起使用（）。13、阿德福韋用于口服：A：成人腎功正常，阿德福韋的推薦劑量是10mg，每日一次（）。B：HBeAg(+)慢性乙肝患者的推薦療程至少為1年。長療程治療的益處及危害尚不明（）。C： HBeAg(-)慢性乙肝患者的推薦療程是1年以上。持久應答可能需要長療程，但最佳療程及長療程治療的益