神經(jīng)病理性疼痛發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

1、神經(jīng)病理性疼痛發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展袁維秀解放軍總醫(yī)院麻醉科解剖學(xué)病因神經(jīng)病理性疼痛起源于神經(jīng)系統(tǒng)的損傷，其本質(zhì)是一種傷害感受，包括骨關(guān)節(jié)炎和炎性疼痛等。病因包括自身免疫性疾?。ㄈ缍喟l(fā)性硬化）、代謝性疾?。ㄈ缣悄虿⌒陨窠?jīng)痛）、感染（如帶狀皰疹）、血管性疾病、創(chuàng)傷和腫瘤等。并非所有涉及傷害感受通路的損傷都能引起疼痛，單純切斷脊神經(jīng)背根幾乎不會(huì)引發(fā)持續(xù)性疼痛1，但脊髓損傷確實(shí)有誘發(fā)疼痛的風(fēng)險(xiǎn)。Vireck等發(fā)現(xiàn)靈長(zhǎng)類動(dòng)物切斷脊髓丘腦外側(cè)束，僅損傷脊髓白質(zhì)時(shí)不產(chǎn)生異常疼痛行為，而損傷脊髓灰質(zhì)部分則產(chǎn)生疼痛2。腦干和丘腦損傷涉及傷害感受通路時(shí)可引起疼痛3。中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病伴發(fā)的疼痛許多中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病可伴有

2、疼痛癥狀，表現(xiàn)為持續(xù)性疼痛或痛覺(jué)過(guò)敏，一些病人輕微的四肢溫度降低即出現(xiàn)痛覺(jué)過(guò)敏現(xiàn)象。Mitchell稱之為“皮膚燒灼痛”的臨床表現(xiàn)為：水腫、異常出汗、皮膚溫度升高或降低，劇烈的自發(fā)性疼痛，不伴有明確神經(jīng)損傷的稱為“復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征（CRP）S1型”，伴有神經(jīng)損傷的稱為CRPS理。三叉神經(jīng)痛是一種典型的神經(jīng)病理性疼痛，表現(xiàn)為面部發(fā)作性劇烈疼痛，發(fā)作間歇期無(wú)或僅有輕微疼痛，輕觸皮膚可誘發(fā)疼痛發(fā)作，其病因與神經(jīng)根進(jìn)入腦干部位的機(jī)械變形有關(guān)，神經(jīng)根受壓部位出現(xiàn)脫髓鞘現(xiàn)象。血管變異引起神經(jīng)受壓也是常見(jiàn)病因之一4。糖尿病性神經(jīng)痛是一種典型的神經(jīng)病理性疼痛，表現(xiàn)為雙側(cè)足趾的燒灼樣痛。水痘病毒感染后激活帶

3、狀皰疹病毒，后者侵犯脊髓背根神經(jīng)節(jié)，該神經(jīng)節(jié)支配區(qū)域皮膚出現(xiàn)持續(xù)性疼痛，即使切斷支配該區(qū)域的c纖維疼痛依然存在。神經(jīng)病理性疼痛動(dòng)物模型自從制作大鼠坐骨神經(jīng)松結(jié)扎模型后，有關(guān)神經(jīng)病理性疼痛的研究取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步。Chung等發(fā)明了脊神經(jīng)切斷大鼠模型（SNL,保留支配足趾的部分神經(jīng)，記錄相鄰脊神經(jīng)的傳入沖動(dòng)。糖尿病模型是通過(guò)注射連脲酶素，動(dòng)物表現(xiàn)與人類神經(jīng)痛相似。最近又發(fā)明了紫杉醇-長(zhǎng)春新堿誘發(fā)的神經(jīng)病理性疼痛模型。動(dòng)物持續(xù)性疼痛的測(cè)定較為困難，大鼠后肢去神經(jīng)支配后可出現(xiàn)自殘行為，采用細(xì)胞內(nèi)標(biāo)記物神經(jīng)元活性的增加，如脊髓背角即刻早期基因蛋白c-fos表達(dá)的增加，可用以評(píng)估持續(xù)性疼痛。功能性核磁成像

4、（fMRI）和/或PET成像技術(shù)將成為可能的測(cè)定手段。繼發(fā)性痛覺(jué)過(guò)敏及中樞敏感化皮膚損傷后產(chǎn)生持續(xù)性疼痛和痛覺(jué)過(guò)敏，原發(fā)性痛覺(jué)過(guò)敏發(fā)生在組織損傷部位，部分由初級(jí)傷害性感受器調(diào)節(jié)，表現(xiàn)為熱刺激的反應(yīng)增強(qiáng)。繼發(fā)性痛覺(jué)過(guò)敏發(fā)生在損傷周圍的正常組織，表現(xiàn)為對(duì)機(jī)械刺激的反應(yīng)增強(qiáng)，如輕觸刺激誘發(fā)疼痛，與人體神經(jīng)病理性疼痛的痛覺(jué)過(guò)敏相似，與中樞敏感化有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)觸痛來(lái)自AB纖維出入沖動(dòng)引發(fā)的中樞敏感化，而刺痛來(lái)源于對(duì)辣椒素不敏感的A6傷害感受器5。觸覺(jué)纖維聚集在脊髓背角，該部位接受初級(jí)神經(jīng)纖維的傷害性沖動(dòng)傳入。初級(jí)傳入纖維的作用藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)初級(jí)傳入纖維在神經(jīng)病理性疼痛的形成過(guò)程中具有重要作用。例如，靜

5、脈？予人乂1241一種選擇性大麻素受體（CB2激動(dòng)劑，可以逆轉(zhuǎn)SNL損傷后的機(jī)械和熱痛覺(jué)過(guò)敏。由于CB2在CNS不表達(dá)，其作用可能是通過(guò)外周機(jī)制6。反義寡核甘酸（6DNS可直接拮抗Nav1.8,從而逆轉(zhuǎn)機(jī)械性痛敏。Nav1.8是一種河豚毒素拮抗鈉通道，僅在初級(jí)傳入小細(xì)胞上表達(dá)，即使神經(jīng)損傷6-14d,應(yīng)用6DNs仍然有效，說(shuō)明持續(xù)性外周神經(jīng)沖動(dòng)的傳入?yún)⑴c了神經(jīng)病理性疼痛的維持過(guò)程。神經(jīng)損傷的局部會(huì)形成神經(jīng)瘤，已經(jīng)證實(shí)對(duì)機(jī)械、熱和化學(xué)刺激產(chǎn)生的自發(fā)性和異常電位活動(dòng)起源于創(chuàng)傷性神經(jīng)瘤7。有報(bào)道SNL大鼠L5背根A纖維出現(xiàn)自發(fā)性活動(dòng)，這種自發(fā)活動(dòng)來(lái)自支配肌肉和關(guān)節(jié)，而非支配皮膚的傳入纖維，而Wool

6、f等認(rèn)為痛覺(jué)過(guò)敏中樞機(jī)制的誘發(fā)因素是c纖維，可能的原因是神經(jīng)損傷后，傳入纖維經(jīng)過(guò)表型轉(zhuǎn)換，由A纖維的自發(fā)活動(dòng)觸發(fā)中樞敏感化。另外，有研究發(fā)現(xiàn)嚙齒類和哺乳類動(dòng)物神經(jīng)損傷后，體內(nèi)“A-B”傷害感受器出現(xiàn)自發(fā)活動(dòng)8o未損傷傷害感受器假說(shuō)在哺乳類和嚙齒類動(dòng)物模型中，部分神經(jīng)纖維切斷后，支配該區(qū)域的未損傷的無(wú)髓鞘的傷害傳入纖維出現(xiàn)自發(fā)性活動(dòng)。盡管放電頻率較低，但參與自發(fā)放電的神經(jīng)纖維較多（50%）。另有研究發(fā)現(xiàn)，人體?予c纖維低頻電刺激可以導(dǎo)致痛覺(jué)過(guò)敏9。在L4背根未損傷的有髓鞘傳入纖維發(fā)生的自發(fā)性沖動(dòng)，起源于背根神經(jīng)節(jié)內(nèi)10大鼠和兔外周和脊髓損傷后，未損傷的傳人纖維出現(xiàn)腎上腺素能致敏作用，對(duì)月中瘤壞死

7、因子a（TNFa）作用的敏感性增加11。未損傷的無(wú)髓鞘纖維對(duì)機(jī)械和熱刺激的反應(yīng)性增強(qiáng)，其DRGffl胞中瞬時(shí)感受器電位受體（TRPV1mRNAF口蛋白表達(dá)增加。另外，L5SNL后L4DRG中冷感應(yīng)神經(jīng)元數(shù)量增加，冷敏感通道（TRPA1）表達(dá)增加12。交感性疼痛（SMP與未損傷傷害感受器假說(shuō)CRPSW人表現(xiàn)為肢體末梢的劇烈疼痛，出現(xiàn)特征性水腫，痛覺(jué)過(guò)敏，甚至運(yùn)動(dòng)功能障礙。此類病人給予選擇性交感神經(jīng)阻滯，可以顯著減輕疼痛。靜脈注射a-腎上腺素能受體拮抗劑酚妥拉明或交感神經(jīng)節(jié)阻滯，均可以減輕疼痛13,提示SMP勺發(fā)病機(jī)制與傷害感受器的腎上腺素能敏感程度有關(guān)。生長(zhǎng)因子的作用：神經(jīng)損傷導(dǎo)致生長(zhǎng)因子表達(dá)的

8、改變，發(fā)生在失去神經(jīng)支配的組織，如Schwanmffl月fi、DRG&脊髓背角等。在SNL動(dòng)物模型，L5神經(jīng)根參與損傷區(qū)域的神經(jīng)支配，L4支配的皮膚組織NGF表達(dá)增加，L4DRG中NGF水平增加，從而影響B(tài)DNFg達(dá)的變化14。轉(zhuǎn)導(dǎo)、通道功能及異常放電傷害感受器的致敏方式有兩種，其一是轉(zhuǎn)導(dǎo)通道致敏（如增強(qiáng)的誘發(fā)電位），其二是鈉通道的閾電位降低。NGF調(diào)節(jié)TRPV1通道表達(dá)，NGF水平增加影響轉(zhuǎn)導(dǎo)通道功能。TRPV41道參與機(jī)械刺激的轉(zhuǎn)導(dǎo)。異常轉(zhuǎn)導(dǎo)也參與SNL動(dòng)物非傷害感受器形成的病理生理過(guò)程15。神經(jīng)病理性疼痛的冷敏感與TRPA做TRPM8S道的異常表達(dá)有關(guān)。轉(zhuǎn)導(dǎo)異?？捎脕?lái)解釋臨床所謂的“蒂內(nèi)

9、爾征”，即損傷神經(jīng)支配區(qū)域的感覺(jué)倒錯(cuò)和感覺(jué)缺失。當(dāng)神經(jīng)軸突的快速運(yùn)輸出現(xiàn)故障時(shí)，即會(huì)產(chǎn)生轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的表達(dá)異常。傷害感受器的致敏與電壓門(mén)控鈉通道有關(guān)，特別是異常放電的起始部分16。臨床上影響鈉通道功能的藥物可以有效減輕疼痛癥狀，如抗癲癇藥物卡馬西平能夠穩(wěn)定失活狀態(tài)的鈉通道，可用來(lái)治療三叉神經(jīng)痛。在脊髓背角有多種電壓門(mén)控鈉通道表達(dá)，并參與疼痛形成，其中主要是Nav1.3、1.7、1.8和1.9，這些通道存在于小DRGM胞，參與傷害感受器動(dòng)彳電位的形成和傳導(dǎo)。Nav1.3、1.7為T(mén)TX敏感型，Nav1.8、1.9為T(mén)TX不敏感型。02亞基可以調(diào)節(jié)TTX-敏感型鈉通道在細(xì)胞表面的表達(dá)，并影響鈉通道功能

10、17。中樞致敏作用中樞致敏是指中樞信號(hào)神經(jīng)元的反應(yīng)性增強(qiáng)，包括下丘腦和皮層，目前的研究主要集中在脊髓背角。中樞致敏包括同突觸和異突觸機(jī)制18，同突觸致敏是指在相同刺激條件下，傳人相同的神經(jīng)沖動(dòng)，如在脊髓背角給予c纖維連續(xù)低頻刺激，導(dǎo)致背角細(xì)胞反應(yīng)性增強(qiáng)，表現(xiàn)為“緊發(fā)條”現(xiàn)象。異突觸致敏是指相同刺激作用于不同的傳人纖維，傷害性沖動(dòng)改變了A-B機(jī)械感受器的突觸效應(yīng)。中樞致敏機(jī)制包括：興奮性神經(jīng)遞質(zhì)（如谷氨酸、P物質(zhì)）釋放增加和/或突觸效能增強(qiáng)，相關(guān)的細(xì)胞機(jī)制是：突觸前改變；突觸后改變；中間神經(jīng)元變化；下行調(diào)節(jié)變化；免疫/小膠質(zhì)細(xì)胞改變等。突觸前機(jī)制：G-蛋白耦聯(lián)受體，如廠阿片受體、GABA-Bff

11、i腺昔受體等抑制突觸前谷氨酸的釋放。研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)損傷后突觸前和突觸后N-阿片受體下調(diào)，導(dǎo)致谷氨酸的釋放增加19。初級(jí)傳人纖維的中樞端電壓門(mén)控鈣通道激活，觸發(fā)Ca2+內(nèi)流，抗癲癇藥物加巴賁丁和普瑞巴林可與鈣通道的a-2-6亞基結(jié)合，對(duì)慢性疼痛有治療作用20。突觸后機(jī)制：P物質(zhì)和神經(jīng)肽類誘導(dǎo)的緩慢去極化，使得NMD/A?氨酸門(mén)控通道開(kāi)放，Ca2+內(nèi)流，通過(guò)AMP展體影響脊髓背角長(zhǎng)時(shí)程電壓（LTP）形成。大量研究結(jié)果表明，Ca2+內(nèi)流后激活細(xì)胞內(nèi)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，其中蛋白激酶A、蛋白激酶C和其它轉(zhuǎn)錄因子具有重要作用21。去抑制作用：抑制性神經(jīng)元在調(diào)節(jié)脊髓背角敏感性方面具有重要作用。有研究報(bào)道神經(jīng)損傷后，初級(jí)

12、傳人末梢和突觸后神經(jīng)元的抑制性受體表達(dá)下調(diào)，由于去抑制作用而致敏19。Salter等提示在GABA能細(xì)胞表面的NMDAg體亞基表達(dá)不同，可能誘發(fā)LTD,抑制性神經(jīng)元的LTD也可引起中樞致敏。在脊髓背角LTD的作用機(jī)制尚不明了22。脊髓損傷可引起KCL轉(zhuǎn)運(yùn)體KCC2下調(diào)，脊髓背角細(xì)胞表面的跨突觸效應(yīng)導(dǎo)致CL-電位降低，GABA?體的CL-通道激活產(chǎn)生興奮作用。免疫系統(tǒng)改變免疫系統(tǒng)改變?cè)谏窠?jīng)病理性疼痛過(guò)程中起重要作用。成熟T淋巴細(xì)胞缺失的裸鼠無(wú)痛敏表現(xiàn)，轉(zhuǎn)染1型T細(xì)胞大鼠可以表現(xiàn)出正常鼠的痛敏癥狀。傷害感受器擁有大量免疫受體，白介素（IL-1B、IL-6）、TNFa、緩激肽、前列腺素等均參與神經(jīng)病理性疼痛的形成。神經(jīng)損傷后出現(xiàn)巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)、T細(xì)胞激活及炎性細(xì)胞因子表達(dá)增加。軸突切斷術(shù)后，Schwann細(xì)胞失去神經(jīng)支配，通過(guò)分泌白血病抑制因子（LIF）和單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1,后者是CCR2勺配體。CCR融除小鼠部分神經(jīng)損傷后無(wú)痛敏表現(xiàn)。IL-1B促進(jìn)神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）表達(dá),NGF使傷害感受器致敏。TNFa能夠激活傷害感受器，超前鎮(zhèn)痛時(shí)抑制TNFa可以阻斷NRGM月fiMAPK3瞰酶的磷酸化10。神經(jīng)損傷后迅速激活小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的ERK敢酶，此過(guò)程由多種因素參與，活化的小膠質(zhì)細(xì)胞生成