神經(jīng)病理性疼痛發(fā)病機制研究進展

1、神經(jīng)病理性疼痛發(fā)病機制研究進展袁維秀解放軍總醫(yī)院麻醉科解剖學(xué)病因神經(jīng)病理性疼痛起源于神經(jīng)系統(tǒng)的損傷，其本質(zhì)是一種傷害感受，包括骨關(guān)節(jié)炎和炎性疼痛等。病因包括自身免疫性疾?。ㄈ缍喟l(fā)性硬化）、代謝性疾?。ㄈ缣悄虿⌒陨窠?jīng)痛）、感染（如帶狀皰疹）、血管性疾病、創(chuàng)傷和腫瘤等。并非所有涉及傷害感受通路的損傷都能引起疼痛，單純切斷脊神經(jīng)背根幾乎不會引發(fā)持續(xù)性疼痛1，但脊髓損傷確實有誘發(fā)疼痛的風(fēng)險。Vireck等發(fā)現(xiàn)靈長類動物切斷脊髓丘腦外側(cè)束，僅損傷脊髓白質(zhì)時不產(chǎn)生異常疼痛行為，而損傷脊髓灰質(zhì)部分則產(chǎn)生疼痛2。腦干和丘腦損傷涉及傷害感受通路時可引起疼痛3。中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病伴發(fā)的疼痛許多中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病可伴有

2、疼痛癥狀，表現(xiàn)為持續(xù)性疼痛或痛覺過敏，一些病人輕微的四肢溫度降低即出現(xiàn)痛覺過敏現(xiàn)象。Mitchell稱之為“皮膚燒灼痛”的臨床表現(xiàn)為：水腫、異常出汗、皮膚溫度升高或降低，劇烈的自發(fā)性疼痛，不伴有明確神經(jīng)損傷的稱為“復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征（CRP）S1型”，伴有神經(jīng)損傷的稱為CRPS理。三叉神經(jīng)痛是一種典型的神經(jīng)病理性疼痛，表現(xiàn)為面部發(fā)作性劇烈疼痛，發(fā)作間歇期無或僅有輕微疼痛，輕觸皮膚可誘發(fā)疼痛發(fā)作，其病因與神經(jīng)根進入腦干部位的機械變形有關(guān)，神經(jīng)根受壓部位出現(xiàn)脫髓鞘現(xiàn)象。血管變異引起神經(jīng)受壓也是常見病因之一4。糖尿病性神經(jīng)痛是一種典型的神經(jīng)病理性疼痛，表現(xiàn)為雙側(cè)足趾的燒灼樣痛。水痘病毒感染后激活帶

3、狀皰疹病毒，后者侵犯脊髓背根神經(jīng)節(jié)，該神經(jīng)節(jié)支配區(qū)域皮膚出現(xiàn)持續(xù)性疼痛，即使切斷支配該區(qū)域的c纖維疼痛依然存在。神經(jīng)病理性疼痛動物模型自從制作大鼠坐骨神經(jīng)松結(jié)扎模型后，有關(guān)神經(jīng)病理性疼痛的研究取得了長足的進步。Chung等發(fā)明了脊神經(jīng)切斷大鼠模型（SNL,保留支配足趾的部分神經(jīng)，記錄相鄰脊神經(jīng)的傳入沖動。糖尿病模型是通過注射連脲酶素，動物表現(xiàn)與人類神經(jīng)痛相似。最近又發(fā)明了紫杉醇-長春新堿誘發(fā)的神經(jīng)病理性疼痛模型。動物持續(xù)性疼痛的測定較為困難，大鼠后肢去神經(jīng)支配后可出現(xiàn)自殘行為，采用細(xì)胞內(nèi)標(biāo)記物神經(jīng)元活性的增加，如脊髓背角即刻早期基因蛋白c-fos表達的增加，可用以評估持續(xù)性疼痛。功能性核磁成像

4、（fMRI）和/或PET成像技術(shù)將成為可能的測定手段。繼發(fā)性痛覺過敏及中樞敏感化皮膚損傷后產(chǎn)生持續(xù)性疼痛和痛覺過敏，原發(fā)性痛覺過敏發(fā)生在組織損傷部位，部分由初級傷害性感受器調(diào)節(jié)，表現(xiàn)為熱刺激的反應(yīng)增強。繼發(fā)性痛覺過敏發(fā)生在損傷周圍的正常組織，表現(xiàn)為對機械刺激的反應(yīng)增強，如輕觸刺激誘發(fā)疼痛，與人體神經(jīng)病理性疼痛的痛覺過敏相似，與中樞敏感化有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)觸痛來自AB纖維出入沖動引發(fā)的中樞敏感化，而刺痛來源于對辣椒素不敏感的A6傷害感受器5。觸覺纖維聚集在脊髓背角，該部位接受初級神經(jīng)纖維的傷害性沖動傳入。初級傳入纖維的作用藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)初級傳入纖維在神經(jīng)病理性疼痛的形成過程中具有重要作用。例如，靜

5、脈？予人乂1241一種選擇性大麻素受體（CB2激動劑，可以逆轉(zhuǎn)SNL損傷后的機械和熱痛覺過敏。由于CB2在CNS不表達，其作用可能是通過外周機制6。反義寡核甘酸（6DNS可直接拮抗Nav1.8,從而逆轉(zhuǎn)機械性痛敏。Nav1.8是一種河豚毒素拮抗鈉通道，僅在初級傳入小細(xì)胞上表達，即使神經(jīng)損傷6-14d,應(yīng)用6DNs仍然有效，說明持續(xù)性外周神經(jīng)沖動的傳入?yún)⑴c了神經(jīng)病理性疼痛的維持過程。神經(jīng)損傷的局部會形成神經(jīng)瘤，已經(jīng)證實對機械、熱和化學(xué)刺激產(chǎn)生的自發(fā)性和異常電位活動起源于創(chuàng)傷性神經(jīng)瘤7。有報道SNL大鼠L5背根A纖維出現(xiàn)自發(fā)性活動，這種自發(fā)活動來自支配肌肉和關(guān)節(jié)，而非支配皮膚的傳入纖維，而Wool

6、f等認(rèn)為痛覺過敏中樞機制的誘發(fā)因素是c纖維，可能的原因是神經(jīng)損傷后，傳入纖維經(jīng)過表型轉(zhuǎn)換，由A纖維的自發(fā)活動觸發(fā)中樞敏感化。另外，有研究發(fā)現(xiàn)嚙齒類和哺乳類動物神經(jīng)損傷后，體內(nèi)“A-B”傷害感受器出現(xiàn)自發(fā)活動8o未損傷傷害感受器假說在哺乳類和嚙齒類動物模型中，部分神經(jīng)纖維切斷后，支配該區(qū)域的未損傷的無髓鞘的傷害傳入纖維出現(xiàn)自發(fā)性活動。盡管放電頻率較低，但參與自發(fā)放電的神經(jīng)纖維較多（50%）。另有研究發(fā)現(xiàn)，人體?予c纖維低頻電刺激可以導(dǎo)致痛覺過敏9。在L4背根未損傷的有髓鞘傳入纖維發(fā)生的自發(fā)性沖動，起源于背根神經(jīng)節(jié)內(nèi)10大鼠和兔外周和脊髓損傷后，未損傷的傳人纖維出現(xiàn)腎上腺素能致敏作用，對月中瘤壞死

7、因子a（TNFa）作用的敏感性增加11。未損傷的無髓鞘纖維對機械和熱刺激的反應(yīng)性增強，其DRGffl胞中瞬時感受器電位受體（TRPV1mRNAF口蛋白表達增加。另外，L5SNL后L4DRG中冷感應(yīng)神經(jīng)元數(shù)量增加，冷敏感通道（TRPA1）表達增加12。交感性疼痛（SMP與未損傷傷害感受器假說CRPSW人表現(xiàn)為肢體末梢的劇烈疼痛，出現(xiàn)特征性水腫，痛覺過敏，甚至運動功能障礙。此類病人給予選擇性交感神經(jīng)阻滯，可以顯著減輕疼痛。靜脈注射a-腎上腺素能受體拮抗劑酚妥拉明或交感神經(jīng)節(jié)阻滯，均可以減輕疼痛13,提示SMP勺發(fā)病機制與傷害感受器的腎上腺素能敏感程度有關(guān)。生長因子的作用：神經(jīng)損傷導(dǎo)致生長因子表達的

8、改變，發(fā)生在失去神經(jīng)支配的組織，如Schwanmffl月fi、DRG&脊髓背角等。在SNL動物模型，L5神經(jīng)根參與損傷區(qū)域的神經(jīng)支配，L4支配的皮膚組織NGF表達增加，L4DRG中NGF水平增加，從而影響B(tài)DNFg達的變化14。轉(zhuǎn)導(dǎo)、通道功能及異常放電傷害感受器的致敏方式有兩種，其一是轉(zhuǎn)導(dǎo)通道致敏（如增強的誘發(fā)電位），其二是鈉通道的閾電位降低。NGF調(diào)節(jié)TRPV1通道表達，NGF水平增加影響轉(zhuǎn)導(dǎo)通道功能。TRPV41道參與機械刺激的轉(zhuǎn)導(dǎo)。異常轉(zhuǎn)導(dǎo)也參與SNL動物非傷害感受器形成的病理生理過程15。神經(jīng)病理性疼痛的冷敏感與TRPA做TRPM8S道的異常表達有關(guān)。轉(zhuǎn)導(dǎo)異?？捎脕斫忉屌R床所謂的“蒂內(nèi)

9、爾征”，即損傷神經(jīng)支配區(qū)域的感覺倒錯和感覺缺失。當(dāng)神經(jīng)軸突的快速運輸出現(xiàn)故障時，即會產(chǎn)生轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的表達異常。傷害感受器的致敏與電壓門控鈉通道有關(guān)，特別是異常放電的起始部分16。臨床上影響鈉通道功能的藥物可以有效減輕疼痛癥狀，如抗癲癇藥物卡馬西平能夠穩(wěn)定失活狀態(tài)的鈉通道，可用來治療三叉神經(jīng)痛。在脊髓背角有多種電壓門控鈉通道表達，并參與疼痛形成，其中主要是Nav1.3、1.7、1.8和1.9，這些通道存在于小DRGM胞，參與傷害感受器動彳電位的形成和傳導(dǎo)。Nav1.3、1.7為TTX敏感型，Nav1.8、1.9為TTX不敏感型。02亞基可以調(diào)節(jié)TTX-敏感型鈉通道在細(xì)胞表面的表達，并影響鈉通道功能

10、17。中樞致敏作用中樞致敏是指中樞信號神經(jīng)元的反應(yīng)性增強，包括下丘腦和皮層，目前的研究主要集中在脊髓背角。中樞致敏包括同突觸和異突觸機制18，同突觸致敏是指在相同刺激條件下，傳人相同的神經(jīng)沖動，如在脊髓背角給予c纖維連續(xù)低頻刺激，導(dǎo)致背角細(xì)胞反應(yīng)性增強，表現(xiàn)為“緊發(fā)條”現(xiàn)象。異突觸致敏是指相同刺激作用于不同的傳人纖維，傷害性沖動改變了A-B機械感受器的突觸效應(yīng)。中樞致敏機制包括：興奮性神經(jīng)遞質(zhì)（如谷氨酸、P物質(zhì)）釋放增加和/或突觸效能增強，相關(guān)的細(xì)胞機制是：突觸前改變；突觸后改變；中間神經(jīng)元變化；下行調(diào)節(jié)變化；免疫/小膠質(zhì)細(xì)胞改變等。突觸前機制：G-蛋白耦聯(lián)受體，如廠阿片受體、GABA-Bff

11、i腺昔受體等抑制突觸前谷氨酸的釋放。研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)損傷后突觸前和突觸后N-阿片受體下調(diào)，導(dǎo)致谷氨酸的釋放增加19。初級傳人纖維的中樞端電壓門控鈣通道激活，觸發(fā)Ca2+內(nèi)流，抗癲癇藥物加巴賁丁和普瑞巴林可與鈣通道的a-2-6亞基結(jié)合，對慢性疼痛有治療作用20。突觸后機制：P物質(zhì)和神經(jīng)肽類誘導(dǎo)的緩慢去極化，使得NMD/A?氨酸門控通道開放，Ca2+內(nèi)流，通過AMP展體影響脊髓背角長時程電壓（LTP）形成。大量研究結(jié)果表明，Ca2+內(nèi)流后激活細(xì)胞內(nèi)級聯(lián)反應(yīng)，其中蛋白激酶A、蛋白激酶C和其它轉(zhuǎn)錄因子具有重要作用21。去抑制作用：抑制性神經(jīng)元在調(diào)節(jié)脊髓背角敏感性方面具有重要作用。有研究報道神經(jīng)損傷后，初級

12、傳人末梢和突觸后神經(jīng)元的抑制性受體表達下調(diào)，由于去抑制作用而致敏19。Salter等提示在GABA能細(xì)胞表面的NMDAg體亞基表達不同，可能誘發(fā)LTD,抑制性神經(jīng)元的LTD也可引起中樞致敏。在脊髓背角LTD的作用機制尚不明了22。脊髓損傷可引起KCL轉(zhuǎn)運體KCC2下調(diào)，脊髓背角細(xì)胞表面的跨突觸效應(yīng)導(dǎo)致CL-電位降低，GABA?體的CL-通道激活產(chǎn)生興奮作用。免疫系統(tǒng)改變免疫系統(tǒng)改變在神經(jīng)病理性疼痛過程中起重要作用。成熟T淋巴細(xì)胞缺失的裸鼠無痛敏表現(xiàn)，轉(zhuǎn)染1型T細(xì)胞大鼠可以表現(xiàn)出正常鼠的痛敏癥狀。傷害感受器擁有大量免疫受體，白介素（IL-1B、IL-6）、TNFa、緩激肽、前列腺素等均參與神經(jīng)病理性疼痛的形成。神經(jīng)損傷后出現(xiàn)巨噬細(xì)胞浸潤、T細(xì)胞激活及炎性細(xì)胞因子表達增加。軸突切斷術(shù)后，Schwann細(xì)胞失去神經(jīng)支配，通過分泌白血病抑制因子（LIF）和單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1,后者是CCR2勺配體。CCR融除小鼠部分神經(jīng)損傷后無痛敏表現(xiàn)。IL-1B促進神經(jīng)生長因子（NGF）表達,NGF使傷害感受器致敏。TNFa能夠激活傷害感受器，超前鎮(zhèn)痛時抑制TNFa可以阻斷NRGM月fiMAPK3瞰酶的磷酸化10。神經(jīng)損傷后迅速激活小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的ERK敢酶，此過程由多種因素參與，活化的小膠質(zhì)細(xì)胞生成