多發(fā)性硬化診療指南

1、精選優(yōu)質文檔-傾情為你奉上多發(fā)性硬化診療指南【概述】多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)是一種最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘性疾病，主要臨床特征為反復緩解發(fā)作的腦、脊髓和(或)視神經(jīng)受損。常于青壯年發(fā)病。西北歐、北美洲發(fā)病率高達5010萬10010萬，亞洲屬低發(fā)區(qū)。MS的病因不清。自身免疫為本病的重要發(fā)病機制，病毒或不明原因的感染可能為誘發(fā)因素。【臨床表現(xiàn)】起病急驟或隱襲。發(fā)病年齡以2045歲多見，偶可見于兒童和中年后期。女性略多于男性。(一)病程的臨床類型MS的病程變異很大，但按臨床發(fā)展過程，MS可分為4種臨床類型(表51)，這種分類對指導治療和臨床試驗是很重要的，如所有改善

2、疾病的藥物(disease modifying drugs)只對復發(fā)一緩解型MS有效，而對原發(fā)性進行性MS無效。表51多發(fā)性硬化的I臨床分類疾病分類 定 義復發(fā)一緩解型(RRMS) 發(fā)作性急性惡化但Jl荻復，和復發(fā)問隔期呈穩(wěn)定病程繼發(fā)性進行性(SFMS) 先前有RRV患者，出現(xiàn)逐漸進展性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀惡化，伴有或不伴有附加的急性復發(fā)原發(fā)性進行性(PFMS) 從發(fā)病始病程即呈逐漸不斷白勺神經(jīng)系統(tǒng)癥狀惡化進行性復發(fā)性(PFMS) 從發(fā)病病程呈逐漸進展性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀惡化，但其后有附加復發(fā)發(fā)作1復發(fā)一緩解型MS(relapsing-remitting MS，RRMS) RR MS是MS最常見的類型，約占

3、85的患者。以自限性神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙發(fā)作為特征，發(fā)作為急性或亞急性發(fā)病，急性進展，病情進展持續(xù)幾天到幾周，于其后幾周到幾個月癥狀或完全或部分恢復。其后，以不規(guī)律的間隔出現(xiàn)多次復發(fā)發(fā)作。發(fā)作間隔期神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征穩(wěn)定。假如從復發(fā)中恢復不完全，患者的神經(jīng)缺損和殘廢可積累。高達42的患者在多次復發(fā)后殘留的神經(jīng)系統(tǒng)缺損和殘廢逐漸增加，說明復發(fā)對神經(jīng)功能缺損的影響。RRMS的發(fā)病年齡為2030歲，女性多見，男：女一1：2，典型患者癥狀和體征在幾天內發(fā)展完全，隨后在幾周內病情經(jīng)歷穩(wěn)定和其后改善的過程，改善可以是自發(fā)性的或經(jīng)皮質類固醇治療后。皮質類固醇促進復發(fā)病程恢復的效果隨時間的推移而減小。2繼發(fā)性進行

4、性MS(secondary progressive MS，SPMS) 發(fā)病和RRMS相同，但在病程的某一階段發(fā)作頻率降低，神經(jīng)功能障礙呈穩(wěn)定性惡化，與急性發(fā)作無關。RRMS患者隨著時間的發(fā)展，可轉化為逐漸進展的形式，不可逆的神經(jīng)功能缺損和殘廢積累增加。隨訪的時間越長，患者發(fā)展成為進行性疾病的比例也越高。加拿大的研究表明，在MS發(fā)病后610年，41的RRMS患者發(fā)展為繼發(fā)性進展相，發(fā)病后1115年問約58的患者發(fā)展咸為SPMS。SPMS患者仍可有復發(fā)發(fā)作添加于進行性病程中。3原發(fā)性進行性MS(primary progressive MS，PPMS) 特征是從發(fā)病后即呈進行性惡化病程，無復發(fā)和緩解

5、出現(xiàn)，神經(jīng)功能缺損或殘廢隨病程積累增加。PPMS占MS患者的1015，發(fā)病年齡約為40歲，較RRMS發(fā)病晚，男女陛發(fā)病率相等。發(fā)病年齡和進展速度與SPMS進展相相似。4進行性復發(fā)性：MS(progressive-relapsing MS，PRMS)PRMS定義為自發(fā)病時病程呈進行性，在進展病程中偶可添加急性復發(fā)發(fā)作，但疾病主要和突出的特點是進展性惡化，PRMS被認為和PPMS極為相似。約1015的P：PMS患者有累加的復發(fā)。5其他分類和命名(1)良性MS(benign multiple sclerosis)：15的RRMS患者發(fā)病后15年具有緩和的病程和很少的殘廢，稱為良性多發(fā)性硬化。(2)臨

6、床孤立綜合征(clinically isolated syndrome)：是相對于臨床確診MS(clinically definite multiple sclerosis，CI)MS)而言，是指在單次發(fā)作后經(jīng)改善疾病的藥物治療后，第一個脫髓鞘事件轉化為CDMS的情況，這名詞見于臨床試驗和治療討論時。有臨床試驗發(fā)現(xiàn)當接受某藥物治療后，很少患者發(fā)生第2次發(fā)作，但還不能肯定長期效果，即多少患者在更長時期后轉化為有第2次發(fā)作CDMS?，F(xiàn)有結果證實多數(shù)患者在首次發(fā)作后，轉化為CI)MS在頭5年，特別是頭2年。(二)常見癥狀和體征臨床表現(xiàn)以硬化斑累及的解剖部位不同而異(表52)。表5-2 MS常見的癥狀

7、和體征癥 狀 體 征抑郁 動作性震顫頭暈或眩暈 疼痛，震顫或位置覺減退疲乏 肌力減退對熱敏感 反射亢進，痙攣狀態(tài)，Baoinski征Lhemitte征 共濟失調和平衡障礙麻木，麻剌感 視力喪失或紅色感知障礙，伴有視盤蒼白和瞳孔反排尿和膀胱功能障礙 射缺陷視覺損傷(單眼或復視) 眼球共軛運動障礙無力典型RRMS的首發(fā)癥狀為感覺紊亂，單側視神經(jīng)炎，復視(核間性眼肌麻痹)，Lhermitte征，肢體無力，笨拙，步態(tài)共濟失調和神經(jīng)源性膀胱和腸道癥狀。多數(shù)患眷主訴有疲勞，疲勞特征是午后惡化，且伴有體溫的生理性增高。產(chǎn)后出現(xiàn)癥狀，癥狀惡化并伴有體溫增高(Uhthoff癥狀)以及因發(fā)燒出現(xiàn)的假惡化提示MS的

8、診斷。一些患者有復發(fā)性和短暫性刻板性現(xiàn)象(陣發(fā)陛疼痛或感覺異常，三又神經(jīng)痛，發(fā)作性笨拙或構音障礙和強直肢體姿態(tài)一toniclimb posturing)或精神異常等也高度提示MS的診斷。突出的皮質癥狀和體征(失語，失用，復發(fā)發(fā)作癲癇發(fā)作，視野喪失和早發(fā)性癡呆)，錐體外系癥狀(舞蹈癥和僵直)罕有成為突出的臨床表現(xiàn)。最終患者會出現(xiàn)認知功能障礙，抑郁，情感不穩(wěn)，吞咽困難，眩暈，進行性四肢輕癱，感覺喪失，共濟失調和震顫，疼痛，性功能障礙，痙攣狀態(tài)和其他CNS功能障礙的表現(xiàn)。原發(fā)性進行性MS患者，常表現(xiàn)為雙下肢進行性上運動神經(jīng)元綜合征(慢性進行性脊髓病)，但這型變異會逐漸惡化和發(fā)展為四肢輕癱，認知功能障

9、礙，視覺喪失，腦干綜合征，小腦、大小便和性功能障礙?！驹\斷要點】(一)診斷原則lMRI的診斷應結合臨床和其他輔助診斷手段，放射學和化驗室檢查包括MRI、CSF分析和VEP有輔助診斷價值；特別是MRI的輔助診斷價值，當臨床表現(xiàn)單獨不能診斷時，這些檢查對診斷至關重要。這些檢查可提供不同類型的信息，其價值按所作的診斷情況而定。每項檢查都有各自的敏感性和特殊性。2應強調客觀的證實病變在時間和空間的散播性(多發(fā)性)(dissernination of 1esions in both tiIlle and space)，是診斷典型MS的根本。以及排除其他臨床表現(xiàn)相似的疾病，3臨床證據(jù)主要依賴客觀確定的臨床

10、體征。但其本身不足以診斷MS?？考兣R床證據(jù)診斷的MS，若病變在時間和空間(病變部位)上是分離的，仍屬“可能MS”。4更新或明確相關名詞的定義(1)發(fā)作(attack)：發(fā)作(惡化，復發(fā))是指臨床病理確定的炎性和脫髓鞘性質的MS病變的神經(jīng)紊亂發(fā)作。為一般臨床診斷目的，發(fā)作定義為主觀報告或客觀發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)功能紊亂，持續(xù)時間不能少于24小時。但應排除“假發(fā)作”(pseudoattack)，如因發(fā)熱或感染所造成的癥狀惡化。主觀病史提供懷疑MS的線索，發(fā)現(xiàn)客觀的病變方可診斷MS。單次陣發(fā)性發(fā)作(如緊張性肌痙攣)不構成復發(fā)，但不少于24小時的多7欠發(fā)作則可診斷復發(fā)。(2)發(fā)作間隔時間：在時間上，分隔兩次發(fā)作

11、應從第1次發(fā)作開始時間到第2次發(fā)作開始的間隔時間至少為30天。用以替代原Poser的不明確定義(從恢復開始的時間到第2次發(fā)作開始的時間)。 (二)輔助檢查1MRI對診斷MS最具有高度敏感性和特殊性。(1)MRI：MRI為診斷MS可提供多發(fā)性部位和時問不同的病變，為此目的至少需符合下列標準，見表53、4、5、6。表53 MS病變的MRI診斷標準(采用Barkhof和，rintore)11個釓增強，或9個不增強的T2wl高信號病灶2至少1個幕下病灶3至少1個白質接合部的病灶(累及皮質下U纖維)4至少3個腦室旁病灶注：MRl的病灶應大于3mm 1個脊髓病變可替代1個腦病變表54 Ms脊髓病變的MRI

12、診斷標準1無脊髓腫脹或很輕2T2w】呈高信號，其長度少于3mm，不超過3個椎體。在橫斷面病變僅占部分脊髓3在某些情況下(如臨床孤立綜合征，或疾病從發(fā)病就呈進行性病程)，MRl發(fā)現(xiàn)的脊髓病變能從腦MRI補充不完全的信息4在缺少腦病變時，在時間和(或)空間上能確切分清的2個或更多脊髓病變與滿足診斷標準，但有待前瞻性研究最終確定脊髓影像學診斷MS的敏感性和特異性表5-5 MS病變在時間分布的不同(時間的散布)MRI診斷標準1假如在臨床發(fā)病后>3個月作的MRl檢查，發(fā)現(xiàn)1個釓增強病變貝U足以證實時間的散布(dlasernl-nation in time)，但增強病變不應位于原始臨床癥狀或體征的責

13、任部位。若此時無增強發(fā)現(xiàn)，應隨訪復查增強MRI，隨訪時間無嚴格規(guī)定，但推薦3個月。此時若能發(fā)現(xiàn)1個新T2wI病變或是1個釓增強病變，就符合時間散布的診斷標準2假如在ll缶床發(fā)病后<3個月作的MR檢查，應于臨床發(fā)病后>3個月再作MRl檢查，若發(fā)現(xiàn)1個新 的釓增強病變，則為時間散布提供充足證據(jù)。然而，若第2次MR J未能發(fā)現(xiàn)增強病變，則應于第1 次MRl檢查后>3個月再次MRI檢查(第3次)，若此時能發(fā)現(xiàn)1個新的T2wI病變或增強病變，則符合時間散布的診斷標準表56 MS病變的MRI特征表現(xiàn)1腦病變 T2加權和FLAlR序列的高信號(多于10個) 當病變呈活性炎性時，常被釓造影劑

14、所增強 緊鄰腦室的位置(常和腦室垂直) 皮質并列位置(灰一白結合部)(juxtacoticaI pOsition) 累及腦干、小腦和胼胝體2脊髓病變長度為12個錐體節(jié)段橫斷面呈不完全累及(常為背外側)少為釓造影劑所增強無脊髓水腫以STIR序列看得清楚(STIR=short tau inversion recovery)(2)CSF：可提供有關炎癥和免疫紊亂的信息，故其臨床表現(xiàn)不典型或影像學表現(xiàn)不符合診斷標準時有助于診斷。(3)VEP：可提供附加支持信息，特別在MRI的異常很少(如進行性脊髓病)，或當MRI異常的特異性較小時(如老年人有血管性危險因素，或異常的MRI發(fā)現(xiàn)不符合MS的MRI特殊性診

15、斷標準)。2腦脊液分析(1)腦脊液(CSF)異常能為臨床提供支持病變是免疫和炎癥性質的證據(jù)，特別是在影像學診斷標準不達標或臨床表現(xiàn)不典型時更適用。(2)CSF分析不能為病變的時間或空間散播性提供任何信息。(3)為診斷MS，CSF異常的定義(等電聚焦電泳最佳)為：1)存在寡克隆IgG帶，與血清中存在的寡克隆IgG帶的差數(shù)。2)和(或)IgG指數(shù)增高：其計算方法為： CSF IgG/血清Igg腦脊液(csF) IgG指數(shù)= CSF白蛋白/血清白蛋白其正常值小于07。3)淋巴細胞增高必須<50mm。(4)不同實驗室的CSF分析的質量不盡相同，不可靠的測定可導致不正確的診斷。3VEP(1)典型的

16、MS異常VEP表現(xiàn)為P100伏期延長，但波形保持完好。(2)異常VEP能為臨床提供第2病變的客觀證據(jù)，但只適用于臨床上無視覺通路受累的情況。(3)與MRI和CSF一樣，VEP的檢查質量和結果正確，以及專業(yè)化的解釋至關重要。(4)其他類型的誘發(fā)電位(BAEP和體感誘發(fā)電位)，對診斷MS無任何幫助。(三)診斷標準在排除診斷的基礎上按診斷標準進行診斷。2001年國際MS診斷組制訂的McDonald診斷標準(方案)(表57)。表5-7 McDonRId的Ms診斷標準(2001)臨床表現(xiàn) 診斷MS尚需附加的資料2次或更多次發(fā)作 無須；臨床證據(jù)足夠2個或更多個客觀的臨床病變 (最好有符合MS的輔助資料)2

17、次或更多次發(fā)作 多部位的播散性病變，由下列之一證實：1個客觀的臨床病變 (1)MRl標準所見 (2)MlRI有2個或更多個符合MS的病變附加陽性腦脊液(3)等待不同部位再出現(xiàn)臨床發(fā)作1次發(fā)作 不同時間的播散性病變，由下列之一證實2個或更多個客觀的臨床病變 (1)MRI (2)2次臨床發(fā)作1次發(fā)作 1多部位的播散性病變，由下列之一證實1個客觀臨床病變 (1)MRI(單癥狀臨床表現(xiàn)；臨床孤立綜合征) (2)MRI有2個或更多個符合MS的病變，附加陽性腦脊液 2不同時間的播散性病變，由下列之一證實： (1)MRI(2)2次臨床發(fā)作隱襲起病緩慢進展的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀 1陽性腦脊液發(fā)現(xiàn)和體征，懷疑為MS 2

18、多部位的播散性病變，由下列之一證實： (1)腦MRI的T2WI發(fā)現(xiàn)9個或更多的MS病變(2)2個或更多個脊髓病變(3)48個腦和1個脊髓的MS病變(4)VEP異常和48個MRf的MS病變(5)VEP異常和<4個腦病變加1個脊髓的MRI顯示MS病變3不同時間的播散性病變，由下列之一證實：(1)MRI(2)持續(xù)性進展超過1年注：(1)能滿足診斷標準者，可診斷MS；若診斷標準不能完全滿足，則診斷為“可能MS'(possible MS)；若診斷標準完全不能滿足，則診斷為“非MS'(not MS)；(2)若MRI和腦脊液檢查結果皆陰性，則無須其他輔助檢查，這種情況下診斷MS需特別小

19、心，應考慮和排除其他疾病和鑒別診斷；(3)MRI表明的空間散播必須滿足上述Barkhof和Tintore的MS病變的MRI診斷標準(表54)；(4)CSF陽性是指上述等電聚焦電泳發(fā)現(xiàn)的寡克隆帶和增高的IgG指數(shù)；(5)MRI表明的時間散播需滿足上述MS病變在時間分布的不同(時間的散布)MRI診斷標準(表56)；(6)異常VEF指P100的潛伏期延長，波形保持完好；(7)該標準主要適用于1059歲的患者(四)鑒別診斷多發(fā)性硬化的診斷應與急性播散性腦脊髓炎、血管性腦白質疏松癥、單純皰疹病毒腦炎、腦寄生蟲病、腦血管炎以及原發(fā)性中樞神經(jīng)淋巴瘤、肺癌轉移等相鑒別?！局委煼桨讣霸瓌t】 (一)治療目的1預防

20、由于疾病進展造成的殘廢。2降低復發(fā)的頻率、嚴重性和間隔時間。3緩解癥狀。4促進修復過程和恢復功能。(二)治療策略1急性復發(fā)高劑量的糖皮質激。2臨床孤立綜合征，有發(fā)展為臨床確定MS的危險。3復發(fā)一緩解型MS(1)一線藥物：-干擾素，glatiramer acetate。(2)二線藥物：靜脈注射免疫球蛋白，咪唑硫嘌呤(azathiopi。ine)，米托蒽醌(mitoxant：rone)。(3)嚴重復發(fā)和進展：米托蒽醌。4繼發(fā)性進行性MS(1)進展：干擾素，米托蒽醌。(2)二線藥物：環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide)。5原發(fā)性進行性MS未確定。6進行性復發(fā)性MS米托蒽醌。(三)調整疾病治療

21、(disease modilying therapies)藥物的評價1糖皮質激素(glucocorticoids)(1)糖皮質激素對多發(fā)性硬化急性發(fā)作期有加速功能恢復的短期效果，故對所有MS急性發(fā)作的患者，應用糖皮質激素是適當?shù)摹?2)短期應用糖皮質激素對長期的功能障礙無任何效益。(3)目前，沒有肯定的證據(jù)表明糖皮質激素的給藥途徑和劑量(至少目前曾使用的劑量)。(4)對復發(fā)一緩解型MS，長期規(guī)律脈沖樣間斷(定期)給予糖皮質激素可能有益(甲基潑尼松龍常用劑量為，靜脈滴注，500mgd，共5天?；蛎咳?g，共3天。在靜脈治療結束后，可服用小劑量片劑23周?？诜髣┝考谆鶟娔崴升埰瑒┲委熞灿行?。2

22、一干擾素(interferon beta，IFN)(1)對MS患者或臨床孤立綜合征但有發(fā)展為MS的高危患者，使用IFN被證實能減低發(fā)作的頻率(無論從臨床或從MRI評定)。IFN治療產(chǎn)生的療效表現(xiàn)在MRI T2WI病變測定的疾病嚴重性，可能也減慢持續(xù)進展的功能殘廢。(2)在任何有發(fā)展成為臨床確定MS(clinical definite MS，CDMS)的高?；颊?，或已經(jīng)是RRMS或SPMS和仍然處于復發(fā)的患者給予IFN都是恰當?shù)摹FN對沒有復發(fā)的SPMS患者的效應尚未肯定。(3)MS的某些患者(如多次發(fā)作或疾病的早期階段)可能比其他患者更適合治療，但證據(jù)不足。(4)應用IFN治療MS可能存在劑

23、量一反應曲線，然而，部分表面的劑量一效果是由于應用IFN的頻率，而不是由于劑量。(5)IFN的給藥途徑可能無臨床的重要性，至少和療效無關。但副作用與用藥途徑有關。不同類型的IFN無臨床差別，但有待進一步研究。 (6)IFN用于治療MS患者會產(chǎn)生中和抗體(nel-ltralizing antibody，NAb)，IFN-1a的：Nab產(chǎn)生率要比IFN1b少。Nab的生物效應尚無定論，可能會減低IFN的療效。皮下和肌內注射給藥是否有區(qū)別尚不清楚。應用IFN的MS患者測定Nab的臨床價值不肯定。3Glatiramel acetate(1)glatiramer用于RRMS患者被證實可減少發(fā)作率(臨床和

24、MRI評定)，如MRI rr2wI測定的疾病嚴重性，以及減慢持續(xù)殘廢的進展。(2)任何RRMS患者應用glatiramer。治療是適當?shù)?。對進行性MS使用glatiramer可能有幫助，但證據(jù)不足。4環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide)(1)脈沖(pulse)環(huán)磷酰胺治療似不能改變進行性MS的病程。(2)年輕進行性MS患者應用脈沖加環(huán)磷酰胺作增強治療，可能有些許效果。5甲氨蝶呤(methotrexate) 甲氨蝶呤治療MS的臨床證據(jù)有限，有一臨床試驗考慮甲氨蝶呤對進行性MS的病程有改善效應。6硫唑嘌呤(azathioprine)(1)有限的幾個臨床研究資料結果不一致，硫唑嘌呤有可能減低

25、MS患者的復發(fā)率。(2)硫唑嘌呤對殘廢進展的效應還未被證實。7cladribine(1)cladribine可減低復發(fā)性進行性MS患者的MR增強病灶。(2)cladribine處理不能改變疾病的預后，既不能改變發(fā)作的頻率也不能延緩疾病的進展。8環(huán)孢素(cyclosporine)(1)環(huán)孢素可能對進行性MS提供一些治療效應。(2)然而環(huán)孢素治療經(jīng)常出現(xiàn)不良反應，特別是腎毒性，與有限的療效相比，危險效益比值(riskbenefit ratio)超過可接受作為治療手段的范圍。9米托蒽醌(mitoxantrone，novantrone)(1)米托葸醌可能減低復發(fā)性MS患者的發(fā)作頻率。在疾病早期米托蒽醌

26、的潛在毒性可能超過其臨床效益。(2)米托蒽醌可能對控制疾病的進展有益，但其臨床效益尚未確定。(3)米托蒽醌的不良反應和注意事項：1)米托蒽醌常見的和容易處理的不良反應包括暫時性白細胞減少和肝酶增高，惡心、脫發(fā)、尿藍染和尿路感染；更嚴重的不良反應包括閉經(jīng)、嚴重感染、心臟毒性和毒性白血病，發(fā)病率雖低，但危及生命。2)目前，美國FDA和生產(chǎn)廠家(Serono，Incfor novantrone)已更新該藥的說明書，強調使用該藥時必須進行心臟監(jiān)護。3)心臟監(jiān)護應使用超聲心動圖(echocardiogram)或多通路放射性核素血管造影(multiple gated radionuclide angiography，MUGA)，特別應監(jiān)測左心室射血系數(shù)(1eft ventricular ejection fraction，LVEF)。4)見于以上情況，從危險效益比(riskbenefit ratio)和效益費用比(cost-effectiveness benefitcost ratio)以及需心臟科協(xié)助處理增加工作難度，所以該藥不適合國情，不宜試用和應用。免疫調節(jié)藥物的