醫(yī)學(xué)免疫學(xué)- MHC

1、第八章第八章學(xué)習(xí)要求 1 1掌握掌握MHCMHC、主要組織相容性抗原、主要組織相容性抗原的概念的概念 2 2掌握掌握HLAHLA抗原分子的結(jié)構(gòu)、組織分布和抗原分子的結(jié)構(gòu)、組織分布和主要生物學(xué)功能主要生物學(xué)功能 3 3理解理解HLAHLA分子和抗原肽的相互作用特點(diǎn)分子和抗原肽的相互作用特點(diǎn) 4 4理解理解HLAHLA復(fù)合體的基因組成及遺傳特征復(fù)合體的基因組成及遺傳特征 5 5了解了解HLAHLA的醫(yī)學(xué)意義。的醫(yī)學(xué)意義。本章內(nèi)容提要本章內(nèi)容提要 前言前言 第一節(jié)第一節(jié) 人類人類MHCMHC結(jié)構(gòu)及其遺傳特性結(jié)構(gòu)及其遺傳特性 第二節(jié)第二節(jié) 人類人類MHCMHC產(chǎn)物產(chǎn)物 HLA HLA分子分子 第三節(jié)第

2、三節(jié) HLAHLA與臨床醫(yī)學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)4 前前 言言一、一、MHC的發(fā)現(xiàn)的發(fā)現(xiàn) 自體自體移植移植同種同同種同型移植型移植同種異同種異型移植型移植異種異種移植移植自體自體移植移植同種同同種同型移植型移植同種異同種異型移植型移植異種異種移植移植 20世紀(jì)初發(fā)現(xiàn)，在不同種屬或同種不同系的動物個體間進(jìn)行正常組織或腫瘤移植會出現(xiàn)排斥排斥，它是供它是供者與受者組織不相者與受者組織不相容的反映容的反映。 排斥反應(yīng)本質(zhì)上是一種免疫反應(yīng)本質(zhì)上是一種免疫反應(yīng)，它是由組織表面的同種異型抗原誘導(dǎo)的。這種代表個體特異性的同種異型抗原稱為組織相容性組織相容性抗原抗原（histocompatibility antigen）

3、或移植移植抗原抗原（transplantation antigen）。二、基本概念二、基本概念組織相容性組織相容性異體異體組織或器官移植時供者與受者的組組織或器官移植時供者與受者的組織相互織相互匹配的程度匹配的程度組織相容性抗原組織相容性抗原代表代表個體特異性個體特異性，引起，引起移植排斥移植排斥反應(yīng)反應(yīng)的的同種異型同種異型抗原抗原，也稱移植抗原，也稱移植抗原主要主要組織相容性抗原組織相容性抗原 機(jī)體參與排斥反應(yīng)的抗原系統(tǒng)很多，其中能引起機(jī)體參與排斥反應(yīng)的抗原系統(tǒng)很多，其中能引起強(qiáng)而迅速排斥反應(yīng)強(qiáng)而迅速排斥反應(yīng)的抗原被稱為主要組織相容性抗原的抗原被稱為主要組織相容性抗原系統(tǒng)（系統(tǒng)（MHSMHS

4、）主要組織相容性復(fù)合體：主要組織相容性復(fù)合體：編碼主要組織相容編碼主要組織相容性抗原系統(tǒng)的緊密聯(lián)鎖的基因群稱為主要組性抗原系統(tǒng)的緊密聯(lián)鎖的基因群稱為主要組織相容性復(fù)合體織相容性復(fù)合體（MHCMHC）。小鼠的。小鼠的MHCMHC稱為稱為H-H-2 2復(fù)合體。復(fù)合體。人的人的MHCMHC稱為稱為HLAHLA復(fù)合體復(fù)合體，其編碼的分子表達(dá)，其編碼的分子表達(dá)在人的白細(xì)胞表面，稱為在人的白細(xì)胞表面，稱為人類白細(xì)胞抗原（人類白細(xì)胞抗原（HLAHLA）。）。即即人人的主要組織相容性抗原。的主要組織相容性抗原。主要組織相容性復(fù)合體主要組織相容性復(fù)合體（Major Histocompatibility Comp

5、lex, Major Histocompatibility Complex, MHCMHC ）是存在于脊椎動物某一染色體上編碼主是存在于脊椎動物某一染色體上編碼主要組織相容性抗原的要組織相容性抗原的一組緊密連鎖的基一組緊密連鎖的基因群因群，具有提呈抗原、免疫調(diào)節(jié)和參與，具有提呈抗原、免疫調(diào)節(jié)和參與移植排斥等功能。移植排斥等功能。 HLAHLA復(fù)合體復(fù)合體 （human leukocyte antigen complex) 即即人的人的主要組織相容性復(fù)合體，是存主要組織相容性復(fù)合體，是存在于人的在于人的第六號第六號染色體短臂上，編碼主要染色體短臂上，編碼主要組織相容性抗原的一組緊密連鎖的基因群組

6、織相容性抗原的一組緊密連鎖的基因群，具有提呈抗原、免疫調(diào)節(jié)和參與移植排具有提呈抗原、免疫調(diào)節(jié)和參與移植排斥等功能。斥等功能。6 各種脊椎動物的各種脊椎動物的MHCMHC 小鼠小鼠MHC -H-2復(fù)合體復(fù)合體 H-2抗原抗原 人人MHC-HLA復(fù)合體復(fù)合體 HLA抗原抗原4（H-2H-2基因）基因）（HLAHLA基因）基因）種種MHCMHC名稱名稱小鼠小鼠H2H2(histocompatibility system2)(histocompatibility system2)大鼠大鼠RT1(AgB)RT1(AgB)人類人類HLA(human leukocyte antigens)HLA(human

7、 leukocyte antigens)兔兔RLARLA(rabbit leukocyte antigens)(rabbit leukocyte antigens)豚鼠豚鼠GPLA(guinea pig leukocyte antigens)GPLA(guinea pig leukocyte antigens)家豬家豬SLA(sus domesticus leukocyte antigens)SLA(sus domesticus leukocyte antigens)猴猴RhLA(rhesus macaque leukocyte antigens)RhLA(rhesus macaque leu

8、kocyte antigens)不同動物中的MHC名稱第一節(jié)第一節(jié) 人類人類MHCMHC結(jié)構(gòu)及其遺傳特性結(jié)構(gòu)及其遺傳特性多態(tài)性多態(tài)性：不同個體間的不同個體間的一個基一個基因座位上存在因座位上存在多個等位基因多個等位基因MHCMHC結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)十分復(fù)雜十分復(fù)雜多基因性多基因性：基因復(fù)合體由多個緊密相鄰緊密相鄰的基因座位組成，編碼產(chǎn)物具有相同或相似的功能產(chǎn)物具有相同或相似的功能。HLAHLA復(fù)合體的基因定位復(fù)合體的基因定位 uHLA基因復(fù)合體位于第6號染色體短臂6p21.31，全長3600kb。u共有224個基因座位，其中128個為功能性基因。u從著絲粒一側(cè)起依次為依次為IIII、I I類基因區(qū)類基因

9、區(qū)所在位置。HLAHLA復(fù)合體的分類復(fù)合體的分類 組成MHC的各種基因目前多以兩種類型加以概括：p經(jīng)典的MHC基因p免疫功能相關(guān)基因p經(jīng)典的經(jīng)典的類基因和經(jīng)典的類基因和經(jīng)典的類基因類基因：它們的產(chǎn)物具有抗原提呈功能，顯示極它們的產(chǎn)物具有抗原提呈功能，顯示極為豐富的多態(tài)性，直接參與為豐富的多態(tài)性，直接參與T T細(xì)胞的激活細(xì)胞的激活和分化，參與調(diào)控適應(yīng)性免疫應(yīng)答和分化，參與調(diào)控適應(yīng)性免疫應(yīng)答p免疫功能相關(guān)基因：免疫功能相關(guān)基因：包括傳統(tǒng)的包括傳統(tǒng)的類類基因，以及新近確認(rèn)的多種基因，它們基因，以及新近確認(rèn)的多種基因，它們主要參與調(diào)控固有免疫應(yīng)答，不顯示或主要參與調(diào)控固有免疫應(yīng)答，不顯示或僅顯示有限的

10、多態(tài)性僅顯示有限的多態(tài)性 一、經(jīng)典的一、經(jīng)典的HLAHLA類及類及類基因類基因1 1、經(jīng)典經(jīng)典HLAHLA類基因：類基因：有有B B、C C、A A三個基因座位，編碼三個基因座位，編碼類分子類分子鏈鏈/ /重鏈重鏈。（輕鏈由15號染色體編碼，稱2-m）HLA-IHLA-I類抗原類抗原 分子結(jié)構(gòu)：分子結(jié)構(gòu)： (1) (1) 抗原結(jié)合槽（抗原結(jié)合槽（1/21/2）：結(jié)合抗原肽結(jié)合抗原肽 (2) IgSF(2) IgSF結(jié)構(gòu)域（結(jié)構(gòu)域（33）：）：與與CD8CD8結(jié)合結(jié)合 (3) (3) 跨膜區(qū)跨膜區(qū): : 固定固定HLA-IHLA-I類抗原于膜上類抗原于膜上 (4) (4) 胞漿區(qū)胞漿區(qū): : 信

11、號轉(zhuǎn)導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo) (5) 2(5) 2微球蛋白：維持微球蛋白：維持I I類分子空間構(gòu)型的類分子空間構(gòu)型的 穩(wěn)定性穩(wěn)定性CD8+CTL28鏈2m鏈2 2、經(jīng)典、經(jīng)典HLAHLA類基因：類基因：由由DPDP、DQDQ、DRDR三個亞區(qū)組成。三個亞區(qū)組成。每個亞區(qū)又包括每個亞區(qū)又包括A A、B B兩種功能基因座位，分別編碼兩種功能基因座位，分別編碼類分子的類分子的鏈、鏈、鏈。鏈。HLA-HLA-類抗原類抗原 分子結(jié)構(gòu)：分子結(jié)構(gòu)： (1) (1) 抗原結(jié)合槽抗原結(jié)合槽(1/1)(1/1)：結(jié)合抗原肽：結(jié)合抗原肽 (2) IgSF(2) IgSF結(jié)構(gòu)域結(jié)構(gòu)域(2/2)(2/2)：與與CD4CD4結(jié)合結(jié)合

12、(3) (3) 跨膜區(qū)：固定跨膜區(qū)：固定HLAHLA類抗原于膜上類抗原于膜上 (4) (4) 胞漿區(qū)：信號轉(zhuǎn)導(dǎo)胞漿區(qū)：信號轉(zhuǎn)導(dǎo)CD4+Th35鏈鏈二、免疫功能相關(guān)基因 （一）血清補(bǔ)體成份編碼基因（一）血清補(bǔ)體成份編碼基因p坐落在坐落在HLAHLA類類基因區(qū)基因區(qū)p表達(dá)產(chǎn)物為表達(dá)產(chǎn)物為C4BC4B、C4AC4A、Bf Bf 和和C2C2等等補(bǔ)補(bǔ)體組分體組分（二）抗原加工提呈相關(guān)基因（二）抗原加工提呈相關(guān)基因：坐落在：坐落在HLAHLA類基因區(qū)類基因區(qū) 1 1蛋白酶體蛋白酶體亞單位亞單位 (proteasome subunit beta type, PSMB) 基因基因p包括包括PSMB8PSMB

13、8和和PSMB9PSMB9（舊稱（舊稱LMP2LMP2和和LMP7LMP7）p編碼胞質(zhì)溶膠中蛋白酶體編碼胞質(zhì)溶膠中蛋白酶體亞單位成分亞單位成分 2 2抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)物抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)物（transporters associated with antigen processing,TAPTAP）基因基因 3 3HLA-DMHLA-DM基因基因 p包括包括DMADMA和和DMBDMB座位座位p其產(chǎn)物參與其產(chǎn)物參與APCAPC對外源性抗原的加工提呈對外源性抗原的加工提呈 4 4HLA-DOHLA-DO基因基因 p包括包括DOADOA和和DOBDOB兩個座位，分別編碼兩個座位，分別編碼DODO分子

14、的分子的鏈和鏈和鏈鏈pDODO分子是分子是DMDM功能的負(fù)向調(diào)節(jié)蛋白功能的負(fù)向調(diào)節(jié)蛋白 5 5TAPTAP相關(guān)蛋白基因相關(guān)蛋白基因p其產(chǎn)物稱其產(chǎn)物稱tapasintapasin，即，即TAPTAP相關(guān)蛋白相關(guān)蛋白(TAP-associated protein)p參與參與I I類分子在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的裝配和內(nèi)源性抗原加工提呈類分子在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的裝配和內(nèi)源性抗原加工提呈（三）非經(jīng)典（三）非經(jīng)典類基因：類基因：又稱又稱HLAbHLAb，即，即b b型型類基因，包括類基因，包括HLA-EHLA-E、HLA-FHLA-F、HLA-GHLA-G等。與之相對應(yīng)，經(jīng)典的等。與之相對應(yīng)，經(jīng)典的類基因也可稱為類基因也可稱

15、為a a型型類基因，簡稱類基因，簡稱HLAaHLAa。1 1、HLA-EHLA-E：p 產(chǎn)物由重鏈（產(chǎn)物由重鏈（鏈）和鏈）和2-m2-m組成組成p HLA-EHLA-E分子可表達(dá)于各種組織細(xì)胞，在羊膜和滋養(yǎng)層細(xì)胞表面高表達(dá)分子可表達(dá)于各種組織細(xì)胞，在羊膜和滋養(yǎng)層細(xì)胞表面高表達(dá)p 其抗原結(jié)合槽能結(jié)合來自其抗原結(jié)合槽能結(jié)合來自HLA-aHLA-a和一些和一些HLA-GHLA-G分子中由分子中由9 9個氨基酸殘基個氨基酸殘基組成的信號肽，構(gòu)成復(fù)合物組成的信號肽，構(gòu)成復(fù)合物p 功能上，功能上，HLA-EHLA-E分子是表達(dá)于分子是表達(dá)于NKNK細(xì)胞細(xì)胞C C型凝集素受體家族型凝集素受體家族（CD94/

16、NKG2CD94/NKG2）的專一性配體。的專一性配體。HLA-E/HLA-E/信號肽復(fù)合物與抑制性受體（信號肽復(fù)合物與抑制性受體（CD94/NKG2ACD94/NKG2A）結(jié)）結(jié)合的親和力明顯高于和激活性受體（合的親和力明顯高于和激活性受體（CD94/NKG2CCD94/NKG2C）結(jié)合的親和力，）結(jié)合的親和力，造造成生理條件下，成生理條件下，NKNK細(xì)胞處于抑制狀態(tài)細(xì)胞處于抑制狀態(tài)。這在病毒逃避免疫監(jiān)視和。這在病毒逃避免疫監(jiān)視和母胎母胎耐受耐受形成中可能起重要的作用。形成中可能起重要的作用。2 2、HLA-GHLA-G：p 結(jié)構(gòu)和經(jīng)典性結(jié)構(gòu)和經(jīng)典性HLA-A2HLA-A2基因高度同源，由重

17、鏈和基因高度同源，由重鏈和2-m2-m組成組成p HLA-GHLA-G分子主要分布于母胎界面絨毛外滋養(yǎng)層細(xì)胞，在分子主要分布于母胎界面絨毛外滋養(yǎng)層細(xì)胞，在母胎耐受母胎耐受中發(fā)揮中發(fā)揮功能功能p 專一性受體屬于殺傷細(xì)胞專一性受體屬于殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體（免疫球蛋白樣受體（KIRKIR）家族）家族中某些成員中某些成員 （四）炎癥相關(guān)基因：（四）炎癥相關(guān)基因：坐落在坐落在HLA HLA 類基因區(qū)靠類基因區(qū)靠類基因一側(cè)類基因一側(cè) 1 1腫瘤壞死因子基因家族腫瘤壞死因子基因家族 2 2轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)基因或類轉(zhuǎn)錄因子基因家族轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)基因或類轉(zhuǎn)錄因子基因家族：包括類：包括類I-I-B B基因基因，可參與調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)

18、錄因子，可參與調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子NF-NF-B B的活性。屬于這一基因家族的的活性。屬于這一基因家族的還有還有B144B144基因和鋅指基因基因和鋅指基因ZNFZNF等。等。 3 3MHCMHC類相關(guān)基因類相關(guān)基因(MIC)(MIC)家族家族：包括：包括MICAMICA和和MICBMICB基因。基因。MICMIC是是NKNK細(xì)胞激活性受體細(xì)胞激活性受體NKG2DNKG2D的配體，不同的的配體，不同的MICAMICA等位基因在啟等位基因在啟動動NKNK殺傷活性上可能存在差異。殺傷活性上可能存在差異。 4 4熱休克蛋白基因家族熱休克蛋白基因家族：包括：包括HSP70HSP70基因，其產(chǎn)物參與炎癥基因，其

19、產(chǎn)物參與炎癥和應(yīng)激反應(yīng)，并作為分子伴侶在內(nèi)源性抗原的加工提呈中發(fā)和應(yīng)激反應(yīng)，并作為分子伴侶在內(nèi)源性抗原的加工提呈中發(fā)揮作用。揮作用。 三、人類三、人類MHCMHC的遺傳特點(diǎn)的遺傳特點(diǎn)一、一、HLA的多態(tài)性的多態(tài)性 多態(tài)性多態(tài)性(polymorphism)：指指一個基因座位上一個基因座位上存在存在多個等位基因多個等位基因(allele)(allele)。注：對某一個人而言，某一座位只能有注：對某一個人而言，某一座位只能有兩個等位基因，分別出現(xiàn)在來自父母方兩個等位基因，分別出現(xiàn)在來自父母方的同源染色體上。的同源染色體上。p HLA HLA的多態(tài)性是一個群體概念的多態(tài)性是一個群體概念，指群體中，指群

20、體中不同個體在等位基因擁有狀態(tài)上存在差別不同個體在等位基因擁有狀態(tài)上存在差別p多態(tài)性和前面提到的多態(tài)性和前面提到的多基因現(xiàn)象多基因現(xiàn)象，是從不，是從不同水平對同水平對MHCMHC的多樣性進(jìn)行描述：多基因性的多樣性進(jìn)行描述：多基因性著重于同一個個體中著重于同一個個體中MHCMHC基因座位的變化；基因座位的變化；而多態(tài)性指群體中各座位等位基因數(shù)量的變而多態(tài)性指群體中各座位等位基因數(shù)量的變化化 HLAHLA是人體多態(tài)性最豐富的基因系統(tǒng)是人體多態(tài)性最豐富的基因系統(tǒng) HLA HLA復(fù)合體等位基因數(shù)已知復(fù)合體等位基因數(shù)已知26412641個，最多是個，最多是HLA-HLA-B B（805805）和和HLA

21、-HLA-DRB1DRB1（527527）。）。HLA多態(tài)性的產(chǎn)生及其意義多態(tài)性的產(chǎn)生及其意義 HLA HLA多態(tài)性的產(chǎn)生機(jī)制：多態(tài)性的產(chǎn)生機(jī)制： HLAHLA基因結(jié)構(gòu)變異基因結(jié)構(gòu)變異（基因突變（基因突變/ /重組重組/ /轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)換）換）新等位基因新等位基因 群體中積累群體中積累多多態(tài)性態(tài)性HLAHLA多態(tài)性的意義：多態(tài)性的意義： 使物種能對付多變的環(huán)境及各種病原體使物種能對付多變的環(huán)境及各種病原體的侵襲的侵襲43自然選擇 HLA的表達(dá)具有共顯性的表達(dá)具有共顯性 即同源染色體對應(yīng)座位上的兩個即同源染色體對應(yīng)座位上的兩個等位基因等位基因皆能皆能得到表達(dá)。得到表達(dá)。 一個免疫一個免疫細(xì)胞的表面通常可

22、以檢測到分別來自細(xì)胞的表面通常可以檢測到分別來自父母雙方六對父母雙方六對共共1212種種HLAHLA類和類和類等位基因分子類等位基因分子即即HLAHLA抗原。抗原。二、連鎖不平衡和單體型二、連鎖不平衡和單體型p各種等位基因在人群中以一定的頻率出現(xiàn)。例如各種等位基因在人群中以一定的頻率出現(xiàn)。例如DRB1DRB1* *09010901和和DQB1DQB1* *07010701在北方漢族人中的頻率分別是在北方漢族人中的頻率分別是15.6%15.6%和和21.9%21.9%p按隨機(jī)分配規(guī)律，兩個等位基因同時出現(xiàn)在一條染色按隨機(jī)分配規(guī)律，兩個等位基因同時出現(xiàn)在一條染色體上的機(jī)率是兩者頻率的乘積體上的機(jī)率

23、是兩者頻率的乘積（0.1560.2190.034），然而實際上兩者同時出現(xiàn)的頻率是理論值的然而實際上兩者同時出現(xiàn)的頻率是理論值的3.33.3倍。此現(xiàn)象稱為連鎖不平衡倍。此現(xiàn)象稱為連鎖不平衡p連鎖不平衡連鎖不平衡：指分屬兩個或兩個以上基因座位的等位：指分屬兩個或兩個以上基因座位的等位基因，同時出現(xiàn)在一條染色體上的機(jī)率高于隨機(jī)出現(xiàn)基因，同時出現(xiàn)在一條染色體上的機(jī)率高于隨機(jī)出現(xiàn)的頻率。的頻率。p單體型單體型（haplotype）指的是染色體上指的是染色體上MHCMHC不同座位等不同座位等位基因的特定組合。位基因的特定組合。B7C9A11DP1DQ3DR5B8C10A12DP2DQ4DR6單體型遺傳方

24、式單體型遺傳方式是指是指HLAHLA復(fù)合體中，同一染色體上緊密連鎖的等位基因很復(fù)合體中，同一染色體上緊密連鎖的等位基因很少發(fā)生同源染色體間的交換，以一完整的遺傳單體型少發(fā)生同源染色體間的交換，以一完整的遺傳單體型由親代傳給子代；由親代傳給子代；p某些單體型在群體中有可能呈現(xiàn)較高的頻率，并較之某些單體型在群體中有可能呈現(xiàn)較高的頻率，并較之單一座位的單一座位的HLAHLA基因型別更能顯示基因型別更能顯示人種和地理族群人種和地理族群特特有的群體基因結(jié)構(gòu)。有的群體基因結(jié)構(gòu)。p如：中國漢族人特征性的如：中國漢族人特征性的HLAHLA單元型主要有單元型主要有A2-B46-A2-B46-Cw3-DR9-DQ

25、9-Dw23Cw3-DR9-DQ9-Dw23及及A33-B17-Cw2-DR3-DQ2-Dw3A33-B17-Cw2-DR3-DQ2-Dw3等。等。p檢測單體型比分析單一的等位基因頻率，更有檢測單體型比分析單一的等位基因頻率，更有助于從無血緣關(guān)系人群中搜尋助于從無血緣關(guān)系人群中搜尋HLAHLA相匹配的器相匹配的器官移植供者。官移植供者。第二節(jié)第二節(jié) 人類人類MHCMHC產(chǎn)物產(chǎn)物-HLA-HLA分子分子HLAIHLAI類抗原組織分布類抗原組織分布：l 所有有核細(xì)胞所有有核細(xì)胞(神經(jīng)細(xì)胞神經(jīng)細(xì)胞/滋養(yǎng)層細(xì)胞例外滋養(yǎng)層細(xì)胞例外)l 血小板、網(wǎng)織紅細(xì)胞血小板、網(wǎng)織紅細(xì)胞功能：功能： 識別和提呈識別和提

26、呈內(nèi)內(nèi)源性抗原肽源性抗原肽 結(jié)合結(jié)合CD8，限制限制CTL識別細(xì)胞識別細(xì)胞 27一、一、HLA分子的分布分子的分布 HLAIIHLAII抗原組織分布：抗原組織分布： 專職專職APCAPC（B B細(xì)胞、細(xì)胞、DCDC、 M M）、）、胸腺胸腺上皮細(xì)胞、激活的上皮細(xì)胞、激活的T T細(xì)胞等。細(xì)胞等。功能：功能： 識別和提呈識別和提呈外外源性抗原肽源性抗原肽 結(jié)合結(jié)合CD4，限制，限制Th識別細(xì)胞識別細(xì)胞二、二、HLA分子的結(jié)構(gòu)及其與抗原肽的相互作用分子的結(jié)構(gòu)及其與抗原肽的相互作用（一）、（一）、HLA分子的結(jié)構(gòu)分子的結(jié)構(gòu)MHCMHC類抗原的結(jié)合凹槽類抗原的結(jié)合凹槽：11、22各折疊各折疊成一個成一個

27、螺旋螺旋（凹槽壁）及及4 4條條片層片層（凹槽底）。能結(jié)合其上的抗原肽長度為能結(jié)合其上的抗原肽長度為8 81010個氨基酸殘基，多為個氨基酸殘基，多為9 9個氨基酸殘基組成。個氨基酸殘基組成。 MHCMHC類抗原的結(jié)合凹槽類抗原的結(jié)合凹槽：11、11各折疊成一個各折疊成一個螺旋螺旋（凹槽壁）及及4 4條條片層片層（凹槽底）。能能結(jié)合其上的抗原肽長度為結(jié)合其上的抗原肽長度為13131717個氨基酸殘基或個氨基酸殘基或更長。凹槽兩端開放。更長。凹槽兩端開放。（二）、HLA與抗原肽的相互作用（了解了解）4447錨定位錨定位: : HLAHLA分子分子肽結(jié)合槽內(nèi)肽結(jié)合槽內(nèi)與抗原肽特定與抗原肽特定氨基酸

28、殘基結(jié)合的部位。氨基酸殘基結(jié)合的部位。 錨定殘基錨定殘基: : 能與能與HLAHLA分子肽結(jié)合槽內(nèi)錨定位分子肽結(jié)合槽內(nèi)錨定位結(jié)合的結(jié)合的抗原肽特定氨基酸殘基抗原肽特定氨基酸殘基。 進(jìn)入進(jìn)入HLA-AHLA-A* *02010201分子凹槽中的分子凹槽中的9 9肽肽 ( (或或1010肽肽) ) 有兩個錨定位：第有兩個錨定位：第2 2位位(P2)(P2)皆為皆為亮氨酸亮氨酸(L)(L)或甲硫氨酸或甲硫氨酸(M)(M)；而第九位；而第九位(P9)(P9)皆為亮氨酸皆為亮氨酸(L)(L)和纈氨酸和纈氨酸(V)(V)。因此，。因此，HLAHLA* *02010201分子所接納的抗原肽有一個顯示特征的分

29、子所接納的抗原肽有一個顯示特征的共同基序共同基序，即，即x-L/M-x-x-x-x-L/M-x-x-x-x-x-x-L/Vx-x-x-L/V（x x 代表任意氨基酸殘基）。該處錨定位是代表任意氨基酸殘基）。該處錨定位是P2P2和和P9P9，錨定殘基分別，錨定殘基分別是是L/ML/M和和L/VL/V，而中間，而中間P3P3P8P8的殘基組成帶有較大的任意性。同樣情況見于圖的殘基組成帶有較大的任意性。同樣情況見于圖中中HLA-BHLA-B* *27052705所結(jié)合的所結(jié)合的9 9肽。這表明，肽。這表明，MHCMHC分子通過特定的共同基序顯示和抗分子通過特定的共同基序顯示和抗原肽結(jié)合的專一性。原肽

30、結(jié)合的專一性。54 Ag肽和肽和MHC分子相互作用的特點(diǎn)分子相互作用的特點(diǎn)（一）（一）專一性專一性 特定的特定的MHCMHC分子只可分子只可選擇地選擇地結(jié)合抗原肽結(jié)合抗原肽的共同基序的共同基序MHCMHC分子和分子和AgAg肽結(jié)合的肽結(jié)合的專一性專一性 （二）（二）包容性包容性 一類一類MHCMHC分子識別分子識別一群一群帶有帶有共同基序共同基序的肽的肽段段X-X-L/ML/M-X-X-X-X-X-X-X-X-X-X-X-X-L/VL/V的抗原肽的抗原肽 表現(xiàn)在：表現(xiàn)在： “X X”氨基酸順序和結(jié)構(gòu)可變；氨基酸順序和結(jié)構(gòu)可變； 某一某一錨定殘基往往錨定殘基往往不止一種不止一種氨基酸氨基酸; ;

31、 不同不同MHCMHC分子分子所接納的所接納的AgAg肽，可擁有肽，可擁有相似相似的的共同基序。共同基序。MHCMHC分子和分子和AgAg肽結(jié)合的肽結(jié)合的包容性包容性三、HLA分子的功能（一）作為抗原提呈分子參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答（一）作為抗原提呈分子參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答u T T細(xì)胞以其細(xì)胞以其TCRTCR實現(xiàn)對抗原肽和實現(xiàn)對抗原肽和MHCMHC分子分子的的雙重識別雙重識別。由此形成。由此形成T T細(xì)胞在抗原識別和細(xì)胞在抗原識別和發(fā)揮效應(yīng)功能中的發(fā)揮效應(yīng)功能中的MHCMHC限制性限制性。u 被被MHCMHC分子結(jié)合并提呈的成份，可以是分子結(jié)合并提呈的成份，可以是自身抗原，甚至是自身抗原，甚至是MHCMHC分子本身。分子本身。由此，由此，MHCMHC參與構(gòu)成自身免疫性參與構(gòu)成自身免疫性（autoimmunity），參參與對非己與對非己MHCMHC抗原的應(yīng)答，并參與抗原的應(yīng)答，并參與T T細(xì)胞在胸細(xì)胞在胸腺中的選擇和分化腺中的選擇和分化。u MHCMHC是疾病易感性是疾病易感性個體差異個體差異的主要決定者的主要決定者u