FDA人用藥品和生物制品包裝用容器密封系統(tǒng)指導(dǎo)原則(一)

1、發(fā)布日期 20110531 欄目 化藥藥物評(píng)價(jià)>>化藥質(zhì)量控制 標(biāo)題 FDA人用藥品和生物制品包裝用容器密封系統(tǒng)指導(dǎo)原則（一） 作者 高楊 部門 化藥藥學(xué)二部 正文內(nèi)容 按語(yǔ)：      美國(guó)FDA于1999年5月發(fā)布了人用藥品和生物制品包裝用容器密封系統(tǒng)指導(dǎo)原則（Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics），繼而于3年后再次發(fā)布了人用藥品和生物制品包裝用容器密封系統(tǒng)指導(dǎo)原則-問與答（Container Closure Systems for P

2、ackaging Human Drugs and Biologics-Questions and Answers），該指導(dǎo)原則代表了FDA關(guān)于人用藥品和生物制品包裝用容器密封系統(tǒng)的現(xiàn)行觀點(diǎn)，對(duì)于我國(guó)藥品注冊(cè)申請(qǐng)者和藥品監(jiān)管當(dāng)局都具有很高的借鑒意義。EMEA 直接接觸塑料包裝材料指導(dǎo)原則的中文版已經(jīng)于2011年4月在藥審中心網(wǎng)站上以電子刊物發(fā)表。此次將FDA的相關(guān)指導(dǎo)原則翻譯成中文，供業(yè)界參考研究。      本文在翻譯過程中得到了百特（中國(guó)）投資有限公司的金天明女士和龔明濤博士的大力支持，在此表示誠(chéng)摯謝意。盡管譯稿經(jīng)過筆者認(rèn)真校核，但是由于水平

3、有限，文中錯(cuò)誤再所難免，懇請(qǐng)批評(píng)指正。      限于電子刊物的篇幅，將該指導(dǎo)原則將分為四篇連續(xù)刊出，前三篇為人用藥品和生物制品包裝用容器密封系統(tǒng)指導(dǎo)原則，最后一篇為人用藥品和生物制品包裝用容器密封系統(tǒng)指導(dǎo)原則-問與答，本文為第一篇。指導(dǎo)原則人用藥品和生物制品包裝用容器密封系統(tǒng)化學(xué)，生產(chǎn)和質(zhì)控文件美國(guó)衛(wèi)生及公共服務(wù)部食品與藥品管理局藥品評(píng)價(jià)與研究中心(CDER)生物制品評(píng)價(jià)和研究中心(CBER)1999年5月指導(dǎo)原則人用藥品和生物制品包裝用容器密封系統(tǒng)化學(xué)，生產(chǎn)和質(zhì)控文件另外的副本可以從以下地點(diǎn)得到：培訓(xùn)和交流辦公室交流管理處藥品信息科，HFD

4、-210藥品評(píng)價(jià)與研究中心(CDER)5600 Fishers LaneRockville, Maryland 20857（電話） 301-827-4573（網(wǎng)址） /cder/guidance/index.htm或交流，培訓(xùn)和生產(chǎn)商支持辦公室，HFM-40生物制品評(píng)價(jià)和研究中心(CBER)1401 Rockville PikeRockville, Maryland 20852-1448（傳真） 888-CBERFAX或301-827-3844（語(yǔ)音信息） 800-835-4709或301-827-1800（網(wǎng)址） /cber

5、/guidelines.htm美國(guó)衛(wèi)生及公共服務(wù)部食品與藥品管理局藥品評(píng)價(jià)與研究中心(CDER)生物制品評(píng)價(jià)和研究中心(CBER)1999年5月目錄I引言II背景    A定義    BCGMP、CPSC和USP對(duì)包裝容器的要求    C其他需要考慮的因素III包裝組件的合格性確認(rèn)和質(zhì)量控制    A引言    B一般要求    C為支持任何藥品的原始申請(qǐng)而應(yīng)提供交的資料    D吸入制

6、劑    E注射劑和眼用制劑    F口服液體制劑、局部用制劑及其局部用給藥系統(tǒng)    G口服固體制劑和復(fù)溶用粉末    H其他劑型批準(zhǔn)后的包裝變更類DMF文件    A總體說明    B類DMF中包括的信息大包裝容器    A散裝原料藥用容器    B散裝制劑用容器附件A    法規(guī)要求附件B   

7、; 與包裝有關(guān)的政策指南附件C    提取物研究附件D    縮略語(yǔ)附件E    參考文獻(xiàn)行業(yè)指南1人用藥品和生物制品包裝用容器封閉系統(tǒng)指導(dǎo)原則化學(xué)，生產(chǎn)和質(zhì)控文件I引言      本指導(dǎo)原則為提交人用藥品與生物制品2所用包裝材料信息提供一般原則的指導(dǎo)3。本文件替代FDA于1987年2月發(fā)布的關(guān)于提交人用藥品和生物制品包裝資料的指導(dǎo)原則和仿制藥辦公室于1995年6月30日向行業(yè)發(fā)布的包裝政策聲明4。本指導(dǎo)原則并非是闡述制劑生產(chǎn)有關(guān)的包裝操作應(yīng)提供的信息。&

8、#160;     可以采用與本指導(dǎo)原則不同的研究方法，但建議申請(qǐng)人提前就重大的差異，和CDER化學(xué)審評(píng)員或CBER審評(píng)員進(jìn)行討論。這是為了避免申請(qǐng)人花費(fèi)不必要的時(shí)間和精力去準(zhǔn)備資料，而這種資料可能不被FDA接受。II背景      聯(lián)邦食品、藥和化妝品法（以下簡(jiǎn)稱“法案”）要求必須提供包裝材料的充分信息。法案第501（a）（3）部分規(guī)定，“如果某個(gè)藥品的容器整體或部分含有毒或有害物質(zhì)，可能導(dǎo)致藥品對(duì)健康有害的.”，則該藥為劣藥。此外，法案第502部分規(guī)定，如果某藥品的包裝存在過失，則被認(rèn)為錯(cuò)標(biāo)藥品。另外

9、，法案第505部分要求詳細(xì)描述包裝藥品所使用的方法，用于包裝的設(shè)施設(shè)備及控制措施（見附錄A）。      法案第505（b）（1）（D）部分規(guī)定，申請(qǐng)人應(yīng)完整描述藥品的生產(chǎn)、加工和包裝過程中所采用的方法。其中包括包裝藥品所使用的設(shè)備和控制措施。A定義5      組成材料6指的是用來生產(chǎn)包裝組件的物質(zhì)（例如玻璃、高密度聚乙烯（HDPE）樹脂、金屬）。      包裝組件指容器密封系統(tǒng)的任何一個(gè)組成部件。典型的組件有容器（例如安瓿、西林瓶、瓶子）、

10、容器襯墊（例如管襯）、密封件（螺旋蓋、膠塞）、密封件墊片、膠塞頂封、容器內(nèi)封、輸液口（例如大容量注射劑（LVP）、外包裝、給藥附件和容器標(biāo)簽。主包裝組件指的是與藥物直接接觸或可能直接接觸的包裝組件。次級(jí)包裝組件指的是不與藥物直接接觸的包裝組件。      容器密封系統(tǒng)指共同盛裝和保護(hù)制劑的所有包裝組件的總和。如果次級(jí)包裝組件具有為藥品提供額外保護(hù)的功能，則容器密封系統(tǒng)包括主包裝組件和次級(jí)包裝組件。包裝系統(tǒng)等同于容器密封系統(tǒng)。      包裝或上市包裝7是指容器密封系統(tǒng)和標(biāo)簽、相關(guān)配件（例如量杯、

11、滴管、藥匙）和外包裝（例如紙箱或熱縮塑料包裝）。上市包裝是指提供給藥師或零售消費(fèi)者的包裝物件，不包括專門用于運(yùn)輸?shù)陌b物件。      質(zhì)量是指一種藥品若被認(rèn)為具有治療或診斷用途時(shí)，它所具有的物理、化學(xué)、微生物、生物、生物利用度和穩(wěn)定性方面的品質(zhì)。在本指導(dǎo)原則中，該術(shù)語(yǔ)還可理解為安全性、鑒別、規(guī)格、質(zhì)量和純度等性質(zhì)（請(qǐng)見21 CFR 211.94（a）。      提取物特性是指從包裝組件中提取的物質(zhì)的分析特征（通常采用色譜方法）。提取物定量特性是指每種檢測(cè)成分都可以被量化。B CGMP、CPS

12、C和USP對(duì)包裝容器的要求      藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（cGMP）對(duì)藥品包裝容器的要求在21 CFR第210和211部分。相關(guān)部分的列表見附錄A。此外，附錄B列出了涉及包裝問題的政策指南。本指導(dǎo)原則中有關(guān)cGMP的參考文獻(xiàn)，有助于完整地理解相關(guān)要求。更多的信息，請(qǐng)參考FDA關(guān)于批準(zhǔn)前檢查/調(diào)查的合規(guī)性指導(dǎo)手冊(cè)(7346.832)，它提供了CDER科學(xué)家和地區(qū)檢查員的具體職責(zé)。      FDA關(guān)于保險(xiǎn)包裝的要求列在21 CFR 211.132中，消費(fèi)品安全委員會(huì)（CPSC）關(guān)于兒童安全蓋的要

13、求列在16 CFR 1700中。這些法規(guī)要求以及其他相關(guān)法規(guī)要求的要點(diǎn)見附錄A。      美國(guó)藥典會(huì)已經(jīng)制定了藥物容器相關(guān)的要求，在美國(guó)藥典/國(guó)家處方集（USP/NF）收載的藥品專論中有所闡述。對(duì)于膠囊劑和片劑用包裝容器的要求，一般與容器的設(shè)計(jì)特性有關(guān)（例如，牢固、密封良好或避光）。對(duì)于注射劑用包裝材料，還對(duì)包裝材料進(jìn)行了要求（例如，“單劑量或多劑量用容器，優(yōu)先選擇I類玻璃，避光”）。這些要求詳見USP“凡例和要求”項(xiàng)下（保存、包裝、貯藏和標(biāo)簽）部分。關(guān)于包裝材料的要求，USP的“通則”中有詳細(xì)說明（詳見附錄A）。C其他需要考慮的因素1IND

14、的申報(bào)資料要求      IND的化學(xué)、生產(chǎn)和質(zhì)控部分通常應(yīng)提供臨床樣品的包裝容器信息，包括包裝組件、組裝后的完整包裝系統(tǒng)和所有使用注意事項(xiàng)，以保證原料藥及制劑在其臨床試驗(yàn)期間得到合適的保護(hù)及保存。      關(guān)于新藥I期臨床試驗(yàn)需申報(bào)的容器密封系統(tǒng)信息的指導(dǎo)原則，請(qǐng)參考FDA關(guān)于新藥（包括經(jīng)充分鑒定的治療性生物技術(shù)制品）I期臨床試驗(yàn)（IND）申報(bào)資料的內(nèi)容和格式要求（1995年11月）。      關(guān)于新藥II期或III期臨床試驗(yàn)需申報(bào)的容器密

15、封系統(tǒng)信息的指導(dǎo)原則，將發(fā)布在FDA關(guān)于新藥（包括經(jīng)充分鑒定的治療性生物技術(shù)制品）II期或III期臨床試驗(yàn)（IND）申報(bào)資料的內(nèi)容和格式要求最終版（草案于1999年4月21日公布）。2由其他公司包裝制劑的申報(bào)資料要求a合同包裝商      合同包裝商是指受申請(qǐng)人委托，代為包裝藥品的公司。申請(qǐng)人對(duì)制劑運(yùn)輸、儲(chǔ)存和包裝期間的質(zhì)量負(fù)責(zé)。      和申請(qǐng)人自己包裝藥品相同，合同包裝商所使用的容器密封系統(tǒng)的相關(guān)信息，須包括在NDA、ANDA或BLA申報(bào)資料的CMC部分或引用的DMF文件中。如果需引用DM

16、F文件，申保資料中應(yīng)提供相應(yīng)DMF的授權(quán)許可證明（詳見第V.A部分）。b再包裝商8      再包裝商是指從制劑生產(chǎn)廠或經(jīng)銷商處購(gòu)買制劑，經(jīng)重新包裝，標(biāo)簽標(biāo)注新生產(chǎn)廠后，再銷售的公司。再包裝商對(duì)該藥品的質(zhì)量和穩(wěn)定性負(fù)責(zé)。重新包裝的操作要求須符合cGMP（21 CFR第211部分）的要求。除非再包裝商進(jìn)行穩(wěn)定性研究外，cGMP（21 CFR第211部分）還對(duì)重新包裝制劑的有效期有所限制9。如果再包裝商使用與原申請(qǐng)中已批準(zhǔn)的相同容器密封系統(tǒng)，則不要求提供包裝容器的合格性確認(rèn)信息。      藥品生產(chǎn)

17、和加工的所有重要流程（包括制劑包裝流程），須包括在NDA、ANDA或BLA申報(bào)資料的CMC部分或引用的DMF文件中。唯一例外的情況是固體口服制劑的再包裝步驟，因?yàn)槠渥?cè)申請(qǐng)已經(jīng)被批準(zhǔn)10。對(duì)于生物制品，認(rèn)為重新包裝步驟是生產(chǎn)工藝中的一部分，需要得到批準(zhǔn)（21 CFR 600.3（U）和601）。III包裝組件的合格性確認(rèn)和質(zhì)量控制A引言      藥品或生物制品的包裝用容器密封系統(tǒng)，作為藥品或生物制品NDA、ANDA或BLA申請(qǐng)的一部分，由CDER和CBER批準(zhǔn)。一種包裝系統(tǒng)被批準(zhǔn)用于某種藥品，并不自動(dòng)認(rèn)為也適合其他藥品。每個(gè)申請(qǐng)均應(yīng)提供足夠的

18、信息來證明所擬定的容器密封系統(tǒng)及其組件適合其預(yù)期用途。      申請(qǐng)資料中應(yīng)當(dāng)提供信息的類型和程度取決于劑型和給藥途徑。例如，注射劑或吸入制劑用的包裝系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)提供的資料，通常比口服固體制劑用包裝系統(tǒng)所提供的信息要更詳細(xì)。因?yàn)橐后w類制劑更可能與包裝組件發(fā)生相互作用。表1.列出了不同給藥途徑的相關(guān)程度與包裝組件-制劑相互作用之間的關(guān)系。                  

19、;                                   表1 常用制劑的包裝容器關(guān)注度分級(jí)與給藥途徑的相關(guān)程度包裝組件與制劑相互作用的可能性高中低最高吸入用氣霧劑和溶液；注射液和注射用混懸液a無菌粉末和注射用粉末；吸入粉末高眼用溶液和

20、混懸液；透皮軟膏劑和貼劑；鼻用氣霧劑和噴霧劑低局部用溶液和混懸液；局部用和口腔氣霧劑;口服溶液和混懸液外用粉末; 口服粉末口服片劑和口服膠囊(硬膠囊和軟膠囊)a 表格中混懸液是指2個(gè)非混溶相（例如液相中的固相或液相中的液相）的混合物。同樣，它包括各種劑型，例如乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑和乳狀劑以及藥用意義的混懸劑。      本指導(dǎo)原則將對(duì)最常用劑型的容器密封系統(tǒng)，按照5種基本類型進(jìn)行討論：吸入用制劑（第III.D部分）；注射劑和眼用制劑（第III.E部分）；口服液體制劑和局部用藥制劑，以及局部給藥系統(tǒng)（第III.F部分）；口服固體制劑和復(fù)溶用粉末

21、（第III.G部分）；其他劑型（第III.H 部分）。B一般要求      適用性指的是為證明組件或容器密封系統(tǒng)適用于預(yù)期用途，而開展的符合事先確定指標(biāo)的一系列測(cè)試和研究。質(zhì)量控制（QC）是指所采用并認(rèn)可的一系列特有測(cè)試，以保證該申請(qǐng)被批準(zhǔn)后，組件或容器密封系統(tǒng)能持續(xù)具備在適用性研究中所確定的特性。相關(guān)配件和次級(jí)包裝組件兩小節(jié)闡述了為確定這些類型的組件的適用性和質(zhì)量控制而進(jìn)行的測(cè)試和研究。但是，容器密封系統(tǒng)和包裝工藝的適用性，最終要通過完整的長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究來確定。1預(yù)期用途的適用性      每

22、個(gè)擬采用的包裝系統(tǒng)應(yīng)證明適合其預(yù)期用途：須充分保護(hù)該制劑；應(yīng)當(dāng)與該制劑相容；在該制劑的使用和特定給藥途徑下，其組成材料須安全。如果包裝系統(tǒng)除盛裝該制劑外的其他功能，應(yīng)證明裝配后的容器密封系統(tǒng)可以正確發(fā)揮作用。      用于證明包裝適用性的資料，可由申請(qǐng)人、或材料或組件的供應(yīng)商提供，也可以由他們的合同實(shí)驗(yàn)室提供。應(yīng)當(dāng)提供以下詳細(xì)資料：試驗(yàn)、方法、接受標(biāo)準(zhǔn)、標(biāo)準(zhǔn)品和方法驗(yàn)證。上述資料可放在申報(bào)資料中直接提交，也可通過DMF的引用而間接提交。如果引用了DMF，申報(bào)資料中必須附上DMF的授權(quán)許可（LOA）（請(qǐng)見第V.A 節(jié)）。  

23、    下面將闡述包裝組件和/或系統(tǒng)相關(guān)的保護(hù)性、相容性、安全性和性能的一般關(guān)注點(diǎn)。在本指導(dǎo)原則中，也將結(jié)合特定的劑型和給藥途徑對(duì)組件功能性和給藥系統(tǒng)一并進(jìn)行闡述（見第III.D、III.E、III.F、III.G和III.H部分）。a保護(hù)性      容器密封系統(tǒng)應(yīng)為制劑提供充分的保護(hù)，以保證該制劑在有效期內(nèi)避免一些不良因素（例如溫度、光）的影響而導(dǎo)致質(zhì)量下降。引起質(zhì)量下降的因素通常有：光照、溶劑損失、接觸活性氣體（例如氧氣）、吸收水蒸氣和微生物污染。還可能因?yàn)槭艿轿廴径斐蔁o法接受的質(zhì)量下降。 

24、60;    并非所有藥品都易于受上述因素影響而質(zhì)量下降。不是所有藥品都具有光敏性。不是所有片劑都因吸收水分導(dǎo)致質(zhì)量下降。對(duì)氧氣敏感多見于液體制劑。對(duì)于某一特定制劑，可以通過實(shí)驗(yàn)室研究來確定哪些因素會(huì)影響藥品質(zhì)量。      避光保護(hù)常用不透明或棕色容器，或采用不透明的次級(jí)包裝組件（例如紙箱或外袋）11。USP 光透過檢查（USP <661>）是評(píng)價(jià)容器光透過性的公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)。在貯藏期間，固體和口服液體制劑，常因?yàn)椴煌该魍獍b組件被去除而發(fā)生暴露于光照的情形，與標(biāo)簽和USP專論的要求不符合。因此，公司在必要

25、時(shí)，須考慮采用附加或替代措施為這些藥品提供避光保護(hù)。      溶劑損失，常發(fā)生于可透過性屏障（例如聚乙烯容器壁），密封不當(dāng)或泄漏。泄漏可能是因?yàn)榇直┎僮骰蛉萜骱兔芊饧g結(jié)合不緊密（例如由于儲(chǔ)存期間壓力增大）。泄漏還可能發(fā)生于管狀容器中，原因是焊封處有裂縫。      水蒸氣或活性氣體（例如氧氣）可能通過可透過性容器表面（例如低密度聚乙烯（LDPE）瓶壁）或通過密封處慢慢擴(kuò)散而穿過容器密封系統(tǒng)。塑料容器易于發(fā)生上述兩種情況。玻璃具有相對(duì)不可透過性，玻璃容器似乎能提供更好的保護(hù)，但只有在玻璃容器

26、和封蓋良好密封時(shí)才更有效。      避免微生物的污染，在于包裝系統(tǒng)密封后容器繼續(xù)維持適當(dāng)?shù)耐暾?。制劑的生產(chǎn)和包裝過程中須使用恰當(dāng)?shù)摹⒔?jīng)驗(yàn)證過的方法。b相容性      與制劑相容的包裝組件不應(yīng)發(fā)生足以導(dǎo)致制劑或包裝組件不合格的相互作用。      相互作用的情形有：因吸附和吸收原料藥而導(dǎo)致的含量下降、由于從包裝組件中遷移出來的化學(xué)成分引起原料藥降解而導(dǎo)致效價(jià)損失；因吸附、吸收或遷移物誘導(dǎo)的降解引起賦形劑濃度降低；沉淀；制劑pH 變化；制劑或包

27、裝組件變色；或者包裝組件脆性增大。      有些相互作用，可在容器密封系統(tǒng)及其組件的合格性研究中發(fā)現(xiàn)。有些相互作用，則只有在穩(wěn)定性試驗(yàn)中得以發(fā)現(xiàn)。因此，不管是為初次申請(qǐng)、補(bǔ)充申請(qǐng)進(jìn)行的穩(wěn)定性試驗(yàn)，還是為滿足上市后承諾而進(jìn)行的穩(wěn)定性試驗(yàn)，都應(yīng)對(duì)穩(wěn)定性試驗(yàn)過程發(fā)現(xiàn)的、可能由于制劑和包裝組件間相互作用的而引起的任何變化，進(jìn)行研究并采取適當(dāng)措施。c安全性      包裝組件應(yīng)由不會(huì)遷移出有害或過量物質(zhì)的材料組成，避免患者在接受該藥品治療時(shí)暴露于上述物質(zhì)。這一點(diǎn)對(duì)于那些直接接觸藥品的包裝組件尤為重要。此

28、外，任何有可能遷移到制劑中的其他組件也適用于此要求（例如油墨或粘合劑）。      確定生產(chǎn)包裝組件所使用的材料按其預(yù)期用途是否安全，并不是一個(gè)簡(jiǎn)單的過程，現(xiàn)在還沒有建立一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)化的方法。但是，根據(jù)給藥途徑和組件與制劑間發(fā)生相互作用的可能性，有大量的經(jīng)驗(yàn)可以支持某些方法的應(yīng)用（請(qǐng)見表1）。      對(duì)于注射劑、吸入劑、眼用制劑或透皮制劑等藥品，需要進(jìn)行綜合研究。包括2個(gè)部分：首先，對(duì)包裝組件進(jìn)行提取物研究12，以確定哪些化學(xué)物質(zhì)可能遷移到制劑劑型中（以及遷移物濃度）；其次，對(duì)這些提取物進(jìn)行毒理

29、學(xué)評(píng)估，以確定標(biāo)簽指定給藥途徑下的安全暴露水平。美國(guó)食品安全和應(yīng)用營(yíng)養(yǎng)中心（CFSAN）采用這一方法來評(píng)估一些間接食品添加劑（例如食品包裝可能使用的聚合物或添加劑）的安全性13。      提取物的毒理學(xué)評(píng)估，應(yīng)以良好的科學(xué)原則為基礎(chǔ)，并考慮具體的容器密封系統(tǒng)、藥品處方、劑型、給藥途徑和給藥方案（慢性或短期給藥）等。      對(duì)于許多注射劑用和眼用制劑（見第III.E和III.F部分），USP生物反應(yīng)性試驗(yàn)和USP注射劑用人造橡膠密封塞測(cè)試所獲得的數(shù)據(jù)一般作為材料安全性的充分證據(jù)。&

30、#160;     對(duì)于許多口服固體和液體制劑，恰當(dāng)引用CFSAN為包裝組件所用的材料而發(fā)布的間接食品添加劑條例（21 CFR 174 - 186），通常被認(rèn)為是足夠的。雖然這些條例并非專門適用于藥品的包裝材料，但其中根據(jù)食品包裝的特定用途而制定的純度標(biāo)準(zhǔn)和限制性要求，可能在藥品包裝組件的評(píng)價(jià)時(shí)被接受。申請(qǐng)人須注意，此方法不適用于預(yù)期長(zhǎng)期使用的口服液體劑型（見第III.F.1部分）。      對(duì)于正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的藥品，如果不存在跟包裝容器相關(guān)的不良反應(yīng)，即可視為材料安全性的支持證據(jù)。 

31、60;    具體劑型的安全性評(píng)價(jià)將在本指導(dǎo)原則的第III部分進(jìn)一步討論。d性能      容器密封系統(tǒng)的功能性是指其按照設(shè)計(jì)方式發(fā)揮作用的能力。容器密封系統(tǒng)通常不僅僅要求盛裝制劑。在評(píng)價(jià)功能性時(shí)，主要考慮兩個(gè)方面，容器密封系統(tǒng)的功能性和給藥能力。i容器密封系統(tǒng)功能性      容器密封系統(tǒng)常設(shè)計(jì)有一些功能，如改善患者的依從性（例如含計(jì)數(shù)器的瓶蓋）、減少浪費(fèi)（例如雙室瓶或輸液袋）、方便使用（例如預(yù)灌封注射器），或其他功能。ii藥物遞送  

32、0;   藥物遞送是指包裝系統(tǒng)能按照說明書的要求輸出一定量制劑或以一定速度輸出制劑的能力。一些具有藥物遞送功能的包裝系統(tǒng)有預(yù)灌封注射器、透皮貼劑、定量管、滴管或噴霧瓶、干粉吸入器和定量吸入器。      當(dāng)包裝系統(tǒng)達(dá)不到設(shè)計(jì)要求時(shí)，將影響包裝系統(tǒng)的功能性和/或藥品遞送。原因可能是使用不當(dāng)，設(shè)計(jì)缺陷，生產(chǎn)缺陷，裝配不當(dāng)，或者使用中磨損或破裂。包裝系統(tǒng)的藥物遞送和容功能性相關(guān)的測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)和限度應(yīng)與特定的劑型、給藥途徑和設(shè)計(jì)性能相匹配。e總結(jié)      表2總結(jié)了常見類型藥品的包裝適

33、用性的考慮要點(diǎn)。                                              表2 常見類型藥品包裝適用性的考慮要點(diǎn)&#

34、160;                           （本表僅為一般性指導(dǎo)，并不全面。關(guān)于更多詳細(xì)的內(nèi)容，請(qǐng)見第III.C-III.H部分）。給藥途徑/ 劑型適用性a保護(hù)性相容性安全性性能/ 藥物遞送吸入氣霧劑和溶液，鼻腔噴霧劑L, S, M, W, G情況1c情況1s情況1d吸入粉末L, W, M情況3c情況5s情況1

35、d注射液，注射用混懸液bL, S, M, G情況1c情況2s情況2d無菌粉末和注射用粉末L, M, W情況2c情況2s情況2d眼用溶液和混懸液L, S, M, G情況1c情況2s情況2d局部藥系統(tǒng)L, S情況1c情況3s情況1d局部用溶液和混懸液，局部用和口腔用氣霧劑L, S, M情況1c情況3s情況2d局部用粉末L, M, W情況3c情況4s情況3d口服溶液和混懸液L, S, M情況1c情況3s情況2d口服粉末L, W情況2c情況3s情況3d口服片劑和口服(硬和軟)膠囊劑L, W情況3c情況4s情況3da 如果在藥品設(shè)計(jì)有特殊的功能（例如含計(jì)數(shù)器的瓶蓋），則不論是什么劑型或給藥途徑，都要證明

36、包裝系統(tǒng)能正常發(fā)揮此功能，這點(diǎn)須注意。b 關(guān)于術(shù)語(yǔ)混懸劑的定義，請(qǐng)見表1的腳注。表2中代碼的含義：保護(hù)性：L（避光，如果適用的話）S（避免溶劑損失/泄漏）M（避免無菌制劑或有微生物限度的制劑受到微生物污染）W（避免水蒸氣影響）G（避免活性氣體影響，如果適用的話）相容性：情況1c：液體制劑，可能會(huì)與容器密封系統(tǒng)組件發(fā)生相互作用（請(qǐng)見第III.B.1中有關(guān)例子）。情況2c：待溶解的固體制劑；在溶解后極可能與其容器密封系統(tǒng)組件發(fā)生相互作用。情況3c：固體劑型，與其容器密封系統(tǒng)組件發(fā)生相互作用的可能性較低。安全性：情況1s：通常要提供USP生物反應(yīng)性測(cè)試數(shù)據(jù)、提取物研究/毒理學(xué)評(píng)估報(bào)告、遷移物限度和每

37、批藥品遷移物的監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)。情況2s：通常提供USP生物反應(yīng)性測(cè)試數(shù)據(jù)，可能需提供提取物研究/毒理學(xué)評(píng)估報(bào)告。情況3s：通常以水介質(zhì)的制劑，合理引用間接食品添加劑條例就足夠了。非水介質(zhì)或含有助溶劑的水介質(zhì)制劑，一般要求提供額外的適用性信息（請(qǐng)見第III.F部分）。情況4s：通常合理引用間接食品添加劑條例就足夠了。情況5s：通常除口腔接觸組件外（應(yīng)提供USP生物反應(yīng)性測(cè)試數(shù)據(jù)），所有組件可合理引用間接食品添加劑條例。性能：情況1d：經(jīng)常要關(guān)注。情況2d：可能要關(guān)注。情況3d：很少關(guān)注。2包裝組件的質(zhì)量控制      申報(bào)資料除提供證明擬用容器密封系統(tǒng)

38、適合其預(yù)期用途的數(shù)據(jù)外，還應(yīng)提供保證包裝組件質(zhì)量一致性的質(zhì)量控制方法（請(qǐng)見第III.C.3節(jié)）。這些質(zhì)量控制方法的目的是避免上市后包裝組件的生產(chǎn)工藝或材料的變化，以防止對(duì)制劑的質(zhì)量造成不良影響。      通常主要考慮的是物理特性和化學(xué)組成的一致性。a物理特性      所關(guān)注的物理特性包括尺寸標(biāo)準(zhǔn)（例如形狀、口徑、壁厚、允許公差）、包裝組件連續(xù)生產(chǎn)的關(guān)鍵物理參數(shù)（例如單位重量），以及性能特征（例如定量閥噴藥體積或注射器活塞滑動(dòng)性）。如果尺寸參數(shù)的異常變化未被檢測(cè)到，則可能會(huì)影響包裝的透過性、藥

39、物遞送性能或容器與封蓋間密封性。任何能夠影響制劑質(zhì)量的物理參數(shù)的變化，均被視為重大的變化。b化學(xué)組成      包裝材料的化學(xué)組成可能會(huì)影響包裝組件的安全性。新材料14可能導(dǎo)致新物質(zhì)遷移到制劑中或造成已知提取物含量的變化?；瘜W(xué)組成還可以通過改變流變學(xué)特性或其他物理性質(zhì)（例如彈性、耐溶劑性或透氣性）而影響包裝組件的相容性、功能特性或保護(hù)性能。      化學(xué)組成的改變可能是由于配方或加工助劑（例如使用不同的脫模劑）的變化引起的，也可能是使用新供應(yīng)商的原料造成的。與純化學(xué)品供應(yīng)商的變化不同，聚合物材

40、料或生物來源材料的供應(yīng)商改變，很可能導(dǎo)致意外的組成變化，因?yàn)榫酆衔锊牧虾吞烊徊牧贤ǔＪ菑?fù)雜的混合物。生產(chǎn)工藝的變化也可能導(dǎo)致組成變化，例如使用不同的操作條件（如固化溫度的顯著改變）、或者采用不同的設(shè)備，或二者均不同。      配方變更可視為包裝組件質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變更。包裝組件的生產(chǎn)廠改變配方后，應(yīng)向購(gòu)買該組件的公司報(bào)告，并且修改相關(guān)的DMF文件。然后，按照21 CFR 314.70（a）或601.12的規(guī)定，購(gòu)買該組件的公司須申報(bào)相關(guān)藥品的變更報(bào)告。包裝組件的原料或中間體生產(chǎn)廠，應(yīng)當(dāng)通知其客戶擬變更的配方或生產(chǎn)工藝，并在實(shí)施這類變更前更新其DMF

41、?？雌饋頍o關(guān)緊要的變更可能會(huì)對(duì)上市藥品造成意外的后果。      用穩(wěn)定性研究方法，來監(jiān)測(cè)容器密封系統(tǒng)的質(zhì)量一致性、與制劑的相容性和對(duì)制劑提供的保護(hù)程度，通常是可接受的。關(guān)于安全性，目前還沒有監(jiān)測(cè)包裝系統(tǒng)和組件安全性相關(guān)的通用政策。唯一例外的是吸入性制劑須常規(guī)每批監(jiān)測(cè)聚合物和人造橡膠組件的提取物特性。3相關(guān)配件      相關(guān)配件一般用來將制劑輸送給患者的包裝組件，但在其整個(gè)有效期內(nèi)，存放時(shí)不與藥品接觸。這些配件在上市包裝中獨(dú)立包裝，在容器打開時(shí)連接到容器上，或僅在給藥時(shí)使用。量勺、量杯、定量注

42、射器和陰道給藥管是典型的一些僅在給藥過程中接觸制劑的例子。與密封件結(jié)合的手動(dòng)泵或滴管是從打開包裝系統(tǒng)到完成給藥方案期間接觸制劑的例子。      根據(jù)具體的藥品，以及組件在藥品中的實(shí)際應(yīng)用，完整裝配的組件及其部件應(yīng)符合適用性標(biāo)準(zhǔn)（請(qǐng)見第III.B.1 節(jié)和第III.B.2 節(jié)）。安全性和功能性是確定適用性最常見的考慮因素。在評(píng)估配件的適用性時(shí)，還應(yīng)考慮相關(guān)組件和制劑直接接觸的的時(shí)間長(zhǎng)短。4次級(jí)包裝組件      與主要包裝和相關(guān)配件不同，次級(jí)包裝組件不與制劑接觸。例如紙箱（一般由紙或塑料制成）和外包裝（可能由單層塑料或金屬箔材、塑料和/或紙制成的板材）。      次級(jí)包裝組件一般起到以下列一種或多種額外功能：      a避免水汽或溶劑過多地透過包裝系統(tǒng)。      b避免活性氣體（空氣中氧氣、頂端填充氣體或其它有機(jī)蒸汽）過多地透過包裝系統(tǒng)。      c為包裝系統(tǒng)提供避