受體異常與疾病

1、 受體異常與疾病分類累及的受體主要臨床特征遺傳性受體病  膜受體異常    家族性高膽固醇血癥LDL受體血漿LDL升高，動脈粥樣硬化    家族性腎性尿崩癥ADH V2型受體男性發(fā)病，多尿、口渴和多飲    視網(wǎng)膜色素變性視紫質(zhì)進(jìn)行性視力減退    遺傳性色盲視錐細(xì)胞視蛋白色覺異常    嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷癥IL-2受體鏈T細(xì)胞減少或缺失，反復(fù)感染  

2、;  II型糖尿病胰島素受體高血糖,血漿胰島素正常或升高  核受體異常 ccc    雄激素抵抗綜合征雄激素受體不育癥，睪丸女性化    維生素D抵抗性佝僂病維生素D受體佝僂病性骨損害，禿發(fā)，繼發(fā)性甲狀旁腺素增高    甲狀腺素抵抗綜合征甲狀腺素受體甲狀腺功能減退，生長遲緩    雌激素抵抗綜合征雌激素受體骨質(zhì)疏松，不孕癥    糖皮質(zhì)激素抵抗綜合

3、征糖皮質(zhì)激素受體多毛癥,性早熟,低腎素性高血壓自身免疫性受體病 cccccccccccccccc    重癥肌無力Ach受體活動后肌無力    自身免疫性甲狀腺病刺激性TSH受體抑制性TSH受體甲亢和甲狀腺腫大甲狀腺功能減退    II型糖尿病胰島素受體高血糖，血漿胰島素正?；蛏?#160;   艾迪生病ACTH受體色素沉著，乏力，血壓低繼發(fā)性受體異常 ccccccccccccccc   

4、60;心力衰竭腎上腺素能受體心肌收縮力降低    c帕金森病多巴胺受體肌張力增高或強直僵硬    肥胖胰島素受體血糖升高    腫瘤生長因子受體細(xì)胞過度增殖細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與腫瘤正常細(xì)胞的生長與分化受到精細(xì)的網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)，細(xì)胞癌變最基本的特征是生長失控及分化異常。近年來人們認(rèn)識到絕大多數(shù)的癌基因表達(dá)產(chǎn)物都是細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的組成成分，它們可以從多個環(huán)節(jié)干擾細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖與分化異常。1.表達(dá)生長因子樣物質(zhì)某些癌基因可以編碼生長因子樣的活性物質(zhì)，例如，sis癌基因

5、的表達(dá)產(chǎn)物與PDGF鏈高度同源，int-2癌基因蛋白與成纖維細(xì)胞生長因子結(jié)構(gòu)相似。此類癌基因激活可使生長因子樣物質(zhì)生成增多，以自分泌或旁分泌方式刺激細(xì)胞增殖。在人神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、骨肉瘤和纖維肉瘤中均可見sis基因異常表達(dá)。2.表達(dá)生長因子受體類蛋白某些癌基因可以表達(dá)生長因子受體的類似物，通過模擬生長因子的功能受體起到促增殖的作用。例如，erb-B癌基因編碼的變異型EGF受體，缺乏與配體結(jié)合的膜外區(qū)，但在沒有EGF存在的條件下，就可持續(xù)激活下游的增殖信號。在人乳腺癌、肺癌、胰腺癌和卵巢腫瘤中已發(fā)現(xiàn)EGF受體的過度表達(dá)；在卵巢腫瘤亦可見PDGF受體高表達(dá)，且這些受體的表達(dá)與預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。3.表達(dá)

6、蛋白激酶類某些癌基因可通過編碼非受體TPK或絲/蘇氨酸激酶類影響細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。例如，src癌基因產(chǎn)物具有較高的TPK活性，在某些腫瘤中其表達(dá)增加，可催化下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的酪氨酸磷酸化，促進(jìn)細(xì)胞異常增殖。此外，還使糖酵解酶磷酸化，糖酵解酶活性增加，糖酵解增強是腫瘤細(xì)胞的代謝特點之一。mos、raf癌基因編碼絲/蘇氨酸蛋白激酶類產(chǎn)物，其可促進(jìn)MAPK磷酸化，進(jìn)而促進(jìn)核內(nèi)癌基因表達(dá)。4.表達(dá)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子類ras癌基因編碼的21kD小分子G蛋白Ras，可在Sos催化下通過與GTP結(jié)合而激活下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。在30%的人腫瘤組織已發(fā)現(xiàn)有不同性質(zhì)的ras基因突變，其中突變率較高的是甘氨酸12、甘氨酸1

7、3或谷氨酰胺61為其他氨基酸殘基所取代。變異的Ras與GDP解離速率增加或GTP酶活性降低，均可導(dǎo)致Ras持續(xù)活化，促增殖信號增強而發(fā)生腫瘤。例如，人膀胱癌細(xì)胞ras基因編碼序列第35位核苷酸由正常G突變?yōu)镃，相應(yīng)的Ras蛋白甘氨酸12突變?yōu)槔i氨酸，使其處于持續(xù)激活狀態(tài)。5.表達(dá)核內(nèi)蛋白類某些癌基因如myc、fos、jun的表達(dá)產(chǎn)物位于核內(nèi)，能與DNA結(jié)合，具有直接調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄活性的轉(zhuǎn)錄因子樣作用。過度表達(dá)的癌基因可引起腫瘤發(fā)生，如高表達(dá)的jun蛋白與fos蛋白與DNA上的AP-1位點結(jié)合，激活基因轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)腫瘤發(fā)生。綜上所述，細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙對疾病的發(fā)生發(fā)展具有多方面的影響，其發(fā)生原因是多種多樣

8、的，基因突變、細(xì)菌毒素、細(xì)胞因子、自身抗體和應(yīng)激等均可以造成細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程的原發(fā)性損傷，或可引起它們的繼發(fā)性改變。細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙可以局限于單一環(huán)節(jié)，亦可同時或先后累及多個環(huán)節(jié)甚至多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，造成調(diào)節(jié)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的網(wǎng)絡(luò)失衡，引起復(fù)雜多變的表現(xiàn)形式。細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙在疾病中的作用亦表現(xiàn)為多樣性，既可以做為疾病的直接原因，引起特定疾病的發(fā)生；亦可干擾疾病的某個環(huán)節(jié)，導(dǎo)致特異性癥狀或體征的產(chǎn)生。細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙還可介導(dǎo)某些非特異性反應(yīng)，出現(xiàn)在不同的疾病過程中。隨著研究的不斷深入，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)越來越多的疾病或病理過程中存在著信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常，認(rèn)識其變化規(guī)律及其在疾病發(fā)生發(fā)展中的病理生理意義，不但可以揭示疾

9、病的分子機制，而且為疾病的防治提出了新的方向。細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控與疾病防治細(xì)胞增殖異常和細(xì)胞周期調(diào)控障礙的分子機制不但涉及腫瘤的發(fā)生，而且與動脈粥樣硬化、血管成型術(shù)后再狹窄等增殖性疾?。╬roliferative diseases）的發(fā)生有關(guān)，亦在炎癥反應(yīng)如膿毒血癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及組織排斥反應(yīng)中起作用。因而，有學(xué)者采用信號轉(zhuǎn)導(dǎo)治療(signal transduction therapy)的方法，以信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白為靶分子對疾病進(jìn)行防治。目前研究較集中的是抑制酪氨酸蛋白激酶介導(dǎo)的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。由于85與腫瘤相關(guān)的原癌基因和癌基因產(chǎn)物是TPK，且腫瘤時TPK活性常常升高，故以TPK為靶分子可阻斷細(xì)

10、胞增殖。采用單克隆抗體阻斷配體與受體TPK結(jié)合：實驗表明，抗EGF受體胞外區(qū)的單克隆抗體能有效抑制人鱗狀細(xì)胞癌在裸鼠體內(nèi)的生長和轉(zhuǎn)移，并延長裸鼠生存期；目前，抗EGF受體的單克隆抗體已用于腫瘤的臨床實驗治療；抑制TPK的催化活性： 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的研究為藥物干預(yù)開創(chuàng)了一個新領(lǐng)域，設(shè)計特異性抑制TPK活性和細(xì)胞生長的藥物，不但是開發(fā)抗腫瘤藥物的重要方向，而且在球囊引起的血管損傷的大鼠或豬，局部應(yīng)用選擇性或非選擇性TPK抑制劑，能有效阻止血管平滑肌增殖和遷移，減輕或防止再狹窄的發(fā)生。Ras是介導(dǎo)TPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的關(guān)鍵分子，抑制Ras向膜轉(zhuǎn)移可阻斷其激活，或應(yīng)用無活性突變的Ras阻斷Ras信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，

11、是正在探索的腫瘤治療方法。此外，還有一些針對細(xì)胞周期調(diào)控、轉(zhuǎn)錄因子和核受體環(huán)節(jié)干擾信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的措施正在研究中。受體 細(xì)胞通訊中，由信號傳導(dǎo)細(xì)胞送出的信號分子必須被靶細(xì)胞接收才能觸發(fā)靶細(xì)胞的應(yīng)答，接收信息的分子稱為受體（ receptor），信號分子則被稱為配體（ligand）。 受體存在的部位信號分子識別并結(jié)合的受體通常位于細(xì)胞質(zhì)膜或細(xì)胞內(nèi)，所以有兩類受 表面受體（surface receptor）于細(xì)胞質(zhì)膜上的稱為表面受體（surface receptor） 細(xì)胞內(nèi)受體（intracellular receptor） 位于胞質(zhì)溶膠、核基質(zhì)中的受體稱為細(xì)胞內(nèi)受體（intracellular

12、receptor）。表面受體主要是同大的信號分子或小的親水性的信號分子作用，傳遞信息。而細(xì)胞內(nèi)主是同脂溶性的小信號分子作用（圖5-5）。醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)圖5-5 細(xì)胞表面受體與細(xì)胞內(nèi)受體 細(xì)胞內(nèi)受體細(xì)胞內(nèi)受體通常有兩個不同的結(jié)構(gòu)域， 一個是與DNA結(jié)合的結(jié)構(gòu)域， 另一個是激活基因轉(zhuǎn)錄的N端結(jié)構(gòu)域。此外有兩個結(jié)合位點，一個是與配體結(jié)合的位點，位于C末端，另一個是與抑制蛋白結(jié)合的位點，在沒有與配體結(jié)合時，則由抑制蛋白抑制了受體與DNA的結(jié)合，若是有相應(yīng)的配體，則釋放出抑制蛋白（圖5-6）。圖5-6 細(xì)胞內(nèi)受體的結(jié)構(gòu)示意圖細(xì)胞內(nèi)受體在接受脂溶性的信號分子并與之結(jié)合形成受體-配體復(fù)合物后就成為轉(zhuǎn)錄促進(jìn)因子，

13、作用于特異的基因調(diào)控序列，啟動基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)（圖5-7）。圖5-7 糖皮質(zhì)激素受體激活（a） 類固醇激素通過擴散穿過細(xì)胞質(zhì)膜；（b）激素分子與胞質(zhì)溶膠中的受體結(jié)合；（c）抑制蛋白與受體脫離，露出與DNA結(jié)合和激活基因轉(zhuǎn)錄的位點；（d）被激活的復(fù)合物進(jìn)入細(xì)胞核；（e）與DNA增強子區(qū)結(jié)合；（f）促進(jìn)受激素調(diào)節(jié)的基因轉(zhuǎn)錄。 細(xì)胞表面受體位于細(xì)胞質(zhì)膜上的受體稱為表面受體，主要有三種類型離子通道偶聯(lián)受體（ion-channel linked receptor）、G-蛋白偶聯(lián)受體（G-protein linked receptor）、酶聯(lián)受體（enzyme-linked receptor）（圖5-8）

14、。圖5-8 三種類型的細(xì)胞表面受體（a）離子通道偶聯(lián)受體；（b）G-蛋白偶聯(lián)受體；（c）酶聯(lián)受體。 離子通道偶聯(lián)受體（ino-channel linked receptor）具有離子通道作用的細(xì)胞質(zhì)膜受體稱為離子通道受體， 這種受體見于可興奮細(xì)胞間的突觸信號傳導(dǎo)，產(chǎn)生一種電效應(yīng)（圖5-9）。圖5-9 離子通道偶聯(lián)受體與信號傳導(dǎo)動作電位到達(dá)突觸末端，引起暫時性的去極化；去極化作用打開了電位門控鈣離子通道，導(dǎo)致鈣離子進(jìn)入突觸球；Ca2+濃度提高誘導(dǎo)分離的含神經(jīng)遞質(zhì)分泌泡的分泌，釋放神經(jīng)遞質(zhì)；Ca2+引起儲存小泡分泌釋放神經(jīng)遞質(zhì)；分泌的神經(jīng)遞質(zhì)分子經(jīng)擴散到達(dá)突觸后細(xì)胞的表面受體；神經(jīng)遞質(zhì)與受體的結(jié)合

15、，改變受體的性質(zhì)；離子通道開放，離子得以進(jìn)入突觸后細(xì)胞；突觸后細(xì)胞中產(chǎn)生動作電位。煙堿樣乙酰膽堿受體（nicotinic acetylcholine receptor）是研究得比較清楚的離子通道偶聯(lián)受體，它存在于脊椎動物骨骼肌細(xì)胞以及某些魚的放電器官細(xì)胞的質(zhì)膜上，受體與乙酰膽堿結(jié)合，引起Na+通道的開放，Na+流入靶細(xì)胞，使得質(zhì)膜去極化并引起細(xì)胞的收縮。如何通過實驗分離煙堿樣乙酰膽堿受體并證明煙堿樣乙酰膽堿受體具有通道偶聯(lián)受體的作用？ G-蛋白偶聯(lián)受體（G-protein linked receptor）這類受體的種類很多，在結(jié)構(gòu)上都很相似都是一條多肽鏈，并且有7次螺旋跨膜區(qū)（圖5-10）。這

16、種7次跨膜受體蛋白的超家族包括視紫紅質(zhì)（脊椎動物眼中的光激活光受體蛋白），以及脊椎動物鼻中的嗅覺受體。圖5-10 G-蛋白偶聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)每一種G-蛋白偶聯(lián)受體都有7個螺旋的跨膜區(qū)，信號分子與受體的細(xì)胞外部分結(jié)合，并引起受體的細(xì)胞內(nèi)部分激活相鄰的G-蛋白。 酶聯(lián)受體（enzyme linked receptor）這種受體蛋白既是受體又是酶，一旦被配體激活即具有酶活性并將信號放大，又稱催化受體（catalytic receptor）。按照受體的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域是否具有酶活性將此類受體分為兩大類：缺少細(xì)胞內(nèi)催化活性的酶聯(lián)受體和具有細(xì)胞內(nèi)催化活性的酶聯(lián)受體。舉例說明什么是缺少細(xì)胞內(nèi)催化活性的酶聯(lián)受體和具有細(xì)胞內(nèi)催化活性的酶聯(lián)受體？非酪氨酸激酶受體（nonreceptor tyrosine kinase