滅菌制劑與無(wú)菌制劑

1、第十章 滅菌制劑與無(wú)菌制劑教學(xué)內(nèi)容w 第一節(jié)第一節(jié) 概述概述w 第二節(jié)第二節(jié) 滅菌制劑與無(wú)菌制劑的相關(guān)技滅菌制劑與無(wú)菌制劑的相關(guān)技術(shù)和理論術(shù)和理論w 第三節(jié)第三節(jié) 注射劑注射劑w 第四節(jié)第四節(jié) 輸液輸液w 第五節(jié)第五節(jié) 注射用無(wú)菌粉末注射用無(wú)菌粉末w 第六節(jié)第六節(jié) 眼用制劑眼用制劑第一節(jié) 概述 一、滅菌制劑與無(wú)菌制劑的定義和類一、滅菌制劑與無(wú)菌制劑的定義和類型型 滅菌制劑：滅菌制劑：指采用某一物理、化學(xué)方法殺滅指采用某一物理、化學(xué)方法殺滅或除去所有活的微生物的一類藥物制劑?；虺ニ谢畹奈⑸锏囊活愃幬镏苿?。 無(wú)菌制劑：無(wú)菌制劑：采用某一無(wú)菌操作方法或技術(shù)制采用某一無(wú)菌操作方法或技術(shù)制備的不含

2、任何活的微生物的一類藥物制劑。備的不含任何活的微生物的一類藥物制劑。 3 3、滅菌制劑和無(wú)菌制劑的分類、滅菌制劑和無(wú)菌制劑的分類 注射用制劑：注射用制劑：注射劑、輸液、注射粉針等；注射劑、輸液、注射粉針等； 眼用制劑：眼用制劑：滴眼劑、眼用膜劑、軟膏劑、凝膠滴眼劑、眼用膜劑、軟膏劑、凝膠劑等；劑等； 植入型制劑：植入型制劑：植入片等；植入片等； 局部用外用制劑：局部用外用制劑：潰瘍、燒傷及外傷用溶液、潰瘍、燒傷及外傷用溶液、軟膏劑、氣霧劑等。軟膏劑、氣霧劑等。 手術(shù)用制劑：手術(shù)用制劑：止血海綿劑和骨蠟等。止血海綿劑和骨蠟等。二、滅菌制劑與無(wú)菌制劑的質(zhì)量要求二、滅菌制劑與無(wú)菌制劑的質(zhì)量要求n無(wú)菌

3、無(wú)菌n無(wú)熱原無(wú)熱原 靜脈注射、脊椎腔注射、一次用量超過(guò)靜脈注射、脊椎腔注射、一次用量超過(guò)5ml5ml的注射劑的注射劑n可見(jiàn)異物和不溶性微粒，應(yīng)符合藥典規(guī)定?？梢?jiàn)異物和不溶性微粒，應(yīng)符合藥典規(guī)定。n安全性安全性 非水溶劑和附加劑，須經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證非水溶劑和附加劑，須經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)無(wú)刺激性和毒性實(shí)無(wú)刺激性和毒性n滲透壓滲透壓 等滲和等張等滲和等張npH pH 與血液和組織相近與血液和組織相近n穩(wěn)定性穩(wěn)定性 物理、化學(xué)和生物穩(wěn)定性物理、化學(xué)和生物穩(wěn)定性n降壓物質(zhì)降壓物質(zhì) 須符合規(guī)定須符合規(guī)定第二節(jié)第二節(jié) 滅菌制劑與無(wú)菌制劑滅菌制劑與無(wú)菌制劑的相關(guān)技術(shù)和理論的相關(guān)技術(shù)和理論一、水處理技術(shù)一、水處理技術(shù)n

4、概述概述 制藥用水包括：飲用水、純化水、注射制藥用水包括：飲用水、純化水、注射用水及注射用水用水及注射用水n各種水的來(lái)源和質(zhì)量要求各種水的來(lái)源和質(zhì)量要求n原水原水 不能直接用于制藥不能直接用于制藥n飲用水飲用水 用于藥材的漂洗、制藥用具的粗洗用于藥材的漂洗、制藥用具的粗洗n純化水純化水 用作配制普通制劑的溶劑或試驗(yàn)用水、用作配制普通制劑的溶劑或試驗(yàn)用水、滅菌或非滅菌制劑所用藥材的提取溶劑、非滅滅菌或非滅菌制劑所用藥材的提取溶劑、非滅菌制劑用器具的精洗。菌制劑用器具的精洗。n注射用水注射用水 又稱重蒸餾水又稱重蒸餾水 n滅菌注射用水滅菌注射用水 無(wú)菌無(wú)菌 五熱原。可直接用于臨床。五熱原?？芍苯佑?/p>

5、于臨床。三、原水處理技術(shù)三、原水處理技術(shù)n初濾和精濾初濾和精濾石英砂濾、活性炭濾器及細(xì)石英砂濾、活性炭濾器及細(xì)過(guò)濾器而成的過(guò)濾器。過(guò)濾器而成的過(guò)濾器。n電滲析法電滲析法常用于原水處理。常用于原水處理。n除去帶電荷的某些離子或雜質(zhì)，除去帶電荷的某些離子或雜質(zhì)，對(duì)不帶電荷的對(duì)不帶電荷的物質(zhì)除去能力差物質(zhì)除去能力差。1.常用于離子交換前的水處理。常用于離子交換前的水處理。依據(jù)：依據(jù)：在電場(chǎng)作用下離子定向遷移及交換膜的選擇性透過(guò)在電場(chǎng)作用下離子定向遷移及交換膜的選擇性透過(guò) 當(dāng)原水含鹽量高達(dá)當(dāng)原水含鹽量高達(dá)3000mg/L3000mg/L時(shí)，不宜采用離子交換法制時(shí)，不宜采用離子交換法制備純化水，但備純化

6、水，但電滲析法電滲析法仍適用。它不用酸堿處理，較離子仍適用。它不用酸堿處理，較離子交換法經(jīng)濟(jì)。交換法經(jīng)濟(jì)。電滲析法常電滲析法常用于原水預(yù)處理，供離子交換法用于原水預(yù)處理，供離子交換法使用，以減輕離子交換樹(shù)脂的負(fù)擔(dān)。使用，以減輕離子交換樹(shù)脂的負(fù)擔(dān)。陰陰極極陽(yáng)陽(yáng)離離子子膜膜淡水區(qū)淡水區(qū)陰陰離離子子膜膜陽(yáng)陽(yáng)極極濃水區(qū)濃水區(qū)濃水區(qū)濃水區(qū) 反滲透法反滲透法 什么是反滲透？什么是反滲透？ 反滲透的結(jié)果是使水從濃溶液中分離出來(lái)反滲透的結(jié)果是使水從濃溶液中分離出來(lái) 有機(jī)物的排除率與其分子量有關(guān)，分子量大于有機(jī)物的排除率與其分子量有關(guān)，分子量大于300300的化合物幾乎全部除盡，故可除去熱原。的化合物幾乎全部除

7、盡，故可除去熱原。 除去有機(jī)物微粒、膠體物質(zhì)和微生物的原理，一除去有機(jī)物微粒、膠體物質(zhì)和微生物的原理，一般認(rèn)為是機(jī)械過(guò)篩作用。般認(rèn)為是機(jī)械過(guò)篩作用。 耗能低、水質(zhì)好、設(shè)備使用語(yǔ)保養(yǎng)方便耗能低、水質(zhì)好、設(shè)備使用語(yǔ)保養(yǎng)方便離子交換法：離子交換法：利用陽(yáng)、陰離子樹(shù)脂可以除去絕大部分陽(yáng)、利用陽(yáng)、陰離子樹(shù)脂可以除去絕大部分陽(yáng)、陰離子，對(duì)熱原、細(xì)菌也有一定的清除作用。陰離子，對(duì)熱原、細(xì)菌也有一定的清除作用。 優(yōu)點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)：水質(zhì)化學(xué)純度高，所需設(shè)備簡(jiǎn)單，耗能小，成水質(zhì)化學(xué)純度高，所需設(shè)備簡(jiǎn)單，耗能小，成本低。本低。 對(duì)熱原、細(xì)菌也有一定的去除作用。對(duì)熱原、細(xì)菌也有一定的去除作用。 缺點(diǎn)：缺點(diǎn)：除熱原效果不可靠

8、，樹(shù)脂需定期更換或再生。除熱原效果不可靠，樹(shù)脂需定期更換或再生。 離子交換法制得的離子交換水主要供蒸餾法制備注射離子交換法制得的離子交換水主要供蒸餾法制備注射用水使用，也可用于洗瓶，但不得用來(lái)配制注射液。用水使用，也可用于洗瓶，但不得用來(lái)配制注射液。陽(yáng)離子交換樹(shù)脂：陽(yáng)離子交換樹(shù)脂：氫型：氫型：RSO3-H+鈉型（穩(wěn)定）鈉型（穩(wěn)定）Na+ 陰離子交換樹(shù)脂：陰離子交換樹(shù)脂：氫氧型：氫氧型：RN+(CH3)3OH-氯型（穩(wěn)定）：氯型（穩(wěn)定）：Cl-陽(yáng)陽(yáng)床床脫氣塔（脫氣塔（CO2）陰床陰床混合床混合床 大型離子設(shè)備圖大型離子設(shè)備圖1.1.蒸餾法蒸餾法 制備注射有水制備注射有水最經(jīng)典的方法。最經(jīng)典的方法

9、。（1 1）蒸餾水器）蒸餾水器 種類：種類：塔式和亭式蒸塔式和亭式蒸餾水器、多效蒸餾水餾水器、多效蒸餾水器和氣壓式蒸餾水器。器和氣壓式蒸餾水器。 構(gòu)成：構(gòu)成：蒸發(fā)鍋（塔）、蒸發(fā)鍋（塔）、隔沫裝置和冷凝器隔沫裝置和冷凝器缺點(diǎn)：耗能高，缺點(diǎn)：耗能高，效率低。效率低。基本被淘汰。基本被淘汰。四、注射用水的制備技術(shù)四、注射用水的制備技術(shù) 多效蒸餾水機(jī)多效蒸餾水機(jī)特點(diǎn)：特點(diǎn)：耗能低、耗能低、產(chǎn)量高、產(chǎn)量高、質(zhì)量?jī)?yōu)。質(zhì)量?jī)?yōu)。氣壓式蒸餾水器氣壓式蒸餾水器它是以輸入部分外界它是以輸入部分外界能量而將低溫?zé)崮苻D(zhuǎn)能量而將低溫?zé)崮苻D(zhuǎn)化為高溫?zé)崮艿脑砘癁楦邷責(zé)崮艿脑韥?lái)生產(chǎn)蒸餾水。來(lái)生產(chǎn)蒸餾水。2. 2. 反滲透法

10、反滲透法(reverse osmosis)(reverse osmosis) 一般情況下，一級(jí)反滲透裝置能除去一價(jià)離子一般情況下，一級(jí)反滲透裝置能除去一價(jià)離子90-95%90-95%，二價(jià)離子，二價(jià)離子98-99%98-99%，同時(shí)能除去微生物和，同時(shí)能除去微生物和病毒，但除去氯離子的能力達(dá)不到藥典要求；二病毒，但除去氯離子的能力達(dá)不到藥典要求；二級(jí)反滲透裝置能徹底除去氯離子。級(jí)反滲透裝置能徹底除去氯離子。 3、綜合法制備注射用水、綜合法制備注射用水自來(lái)水自來(lái)水 砂濾過(guò)器砂濾過(guò)器 活性碳過(guò)濾器活性碳過(guò)濾器 細(xì)濾過(guò)器細(xì)濾過(guò)器 電滲析裝置（或反滲透裝置）電滲析裝置（或反滲透裝置） 陽(yáng)離子陽(yáng)離子樹(shù)脂

11、床樹(shù)脂床 脫氣塔脫氣塔 陰離子陰離子樹(shù)脂床樹(shù)脂床 混合樹(shù)脂床混合樹(shù)脂床 蒸餾水機(jī)蒸餾水機(jī) 熱貯水器熱貯水器80C注射用水注射用水 4.4.注射用水的收集保存注射用水的收集保存n20092009年年GMPGMP規(guī)定采用規(guī)定采用 7070保溫循環(huán)。保溫循環(huán)。n注射用水的貯藏和輸送系統(tǒng)的清潔：注射用水的貯藏和輸送系統(tǒng)的清潔：8080以以上的注射用水在系統(tǒng)中循環(huán)上的注射用水在系統(tǒng)中循環(huán)0.5h0.5h以上，并同以上，并同時(shí)開(kāi)啟各用水點(diǎn)及排放閥門時(shí)開(kāi)啟各用水點(diǎn)及排放閥門3 3次以上，每次次以上，每次15s15s，一周一次。，一周一次。5.5.注射用水的檢查注射用水的檢查二、液體的過(guò)濾技術(shù)二、液體的過(guò)濾技

12、術(shù)（一）（一）過(guò)濾過(guò)濾是利用過(guò)濾介質(zhì)截留液體中混懸的固體顆粒是利用過(guò)濾介質(zhì)截留液體中混懸的固體顆粒而達(dá)到固液分離的操作。而達(dá)到固液分離的操作。（二）過(guò)濾機(jī)制與影響因素（二）過(guò)濾機(jī)制與影響因素n過(guò)濾機(jī)制過(guò)濾機(jī)制 介質(zhì)過(guò)濾和濾餅過(guò)濾介質(zhì)過(guò)濾和濾餅過(guò)濾n介質(zhì)過(guò)濾介質(zhì)過(guò)濾 過(guò)濾作用：過(guò)濾作用：依靠截介質(zhì)的攔截作用依靠截介質(zhì)的攔截作用 過(guò)濾方式：過(guò)濾方式：表面過(guò)濾表面過(guò)濾顆粒被截留在介質(zhì)表面上顆粒被截留在介質(zhì)表面上 深層過(guò)濾深層過(guò)濾顆粒被截留在介質(zhì)孔道內(nèi)顆粒被截留在介質(zhì)孔道內(nèi)n濾餅過(guò)濾濾餅過(guò)濾 過(guò)濾時(shí)，固體粒子聚集在過(guò)濾介過(guò)濾時(shí)，固體粒子聚集在過(guò)濾介質(zhì)表面形成濾餅。質(zhì)表面形成濾餅。濾餅：起攔截作用濾餅：

13、起攔截作用過(guò)濾介質(zhì)：支撐濾餅的作用過(guò)濾介質(zhì)：支撐濾餅的作用目標(biāo)物：目標(biāo)物： 濾餅層或?yàn)V液濾餅層或?yàn)V液n影響過(guò)濾的因素影響過(guò)濾的因素過(guò)濾速度：?jiǎn)挝粫r(shí)間通過(guò)單位面積的濾液量。過(guò)濾速度：?jiǎn)挝粫r(shí)間通過(guò)單位面積的濾液量。V=PV=Pr4t/8 r4t/8 L L 影響濾速（影響濾速（v vV/tV/t）的因素：）的因素：PP，vv；rr，vv； ，vv；LL，vv 增加濾速的方法：介質(zhì)上方增加濾速的方法：介質(zhì)上方加壓或介質(zhì)下方減加壓或介質(zhì)下方減壓；升溫；預(yù)濾；使雜質(zhì)顆粒變粗等。壓；升溫；預(yù)濾；使雜質(zhì)顆粒變粗等。（三）過(guò)濾器和過(guò)濾裝置（三）過(guò)濾器和過(guò)濾裝置n根據(jù)所施加的外加力分為根據(jù)所施加的外加力分為重力

14、過(guò)濾器、真空重力過(guò)濾器、真空過(guò)濾器、壓力過(guò)濾器過(guò)濾器、壓力過(guò)濾器n根據(jù)操作方式分為根據(jù)操作方式分為間歇和連續(xù)過(guò)濾器間歇和連續(xù)過(guò)濾器n根據(jù)過(guò)濾介質(zhì)分為根據(jù)過(guò)濾介質(zhì)分為砂濾棒、垂熔玻璃、微孔砂濾棒、垂熔玻璃、微孔濾膜、板框過(guò)濾器等。濾膜、板框過(guò)濾器等。砂濾棒砂濾棒( (硅藻土濾棒和多孔素瓷濾棒硅藻土濾棒和多孔素瓷濾棒) ) 特點(diǎn)：適于低粘度藥液；價(jià)廉易得，但易特點(diǎn)：適于低粘度藥液；價(jià)廉易得，但易脫砂，對(duì)藥液的吸附性強(qiáng)，難清洗，適用于大脫砂，對(duì)藥液的吸附性強(qiáng)，難清洗，適用于大生產(chǎn)中的脫炭。生產(chǎn)中的脫炭。垂熔玻璃濾器垂熔玻璃濾器( (垂熔玻璃漏斗、濾器和濾棒垂熔玻璃漏斗、濾器和濾棒) ) 使用完畢用水

15、抽洗，并以使用完畢用水抽洗，并以1%-2%1%-2%硝酸鈉硫酸液浸泡處理。硝酸鈉硫酸液浸泡處理。 微孔濾膜過(guò)濾器微孔濾膜過(guò)濾器 理化性質(zhì)：理化性質(zhì)：熱穩(wěn)定性和化學(xué)性能穩(wěn)定。熱穩(wěn)定性和化學(xué)性能穩(wěn)定。 膜材質(zhì)：膜材質(zhì)：醋酸纖維濾膜、硝酸纖維濾膜、聚酰胺醋酸纖維濾膜、硝酸纖維濾膜、聚酰胺 濾膜、聚四氟乙烯濾膜等濾膜、聚四氟乙烯濾膜等 用途：用途：注射劑精濾和除菌過(guò)濾注射劑精濾和除菌過(guò)濾 優(yōu)點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)：孔徑小，截留能力強(qiáng)；孔徑大小均勻，不易泄漏；孔徑小，截留能力強(qiáng)；孔徑大小均勻，不易泄漏；濾速快；濾膜無(wú)介質(zhì)的遷移；無(wú)交叉污染。濾速快；濾膜無(wú)介質(zhì)的遷移；無(wú)交叉污染。 缺點(diǎn)：缺點(diǎn)：易堵塞，有些濾膜化學(xué)性質(zhì)不

16、理想。易堵塞，有些濾膜化學(xué)性質(zhì)不理想。 規(guī)格規(guī)格：孔徑孔徑 0.22 0.45 0.8m0.22 0.45 0.8m 應(yīng)用：應(yīng)用：一般注射液的過(guò)濾：一般注射液的過(guò)濾：0.650.8m0.650.8m 除菌過(guò)濾除菌過(guò)濾 0.22m0.22m 其他過(guò)濾器如超濾裝置、鈦濾器、多孔聚乙其他過(guò)濾器如超濾裝置、鈦濾器、多孔聚乙烯燒管過(guò)濾器等。烯燒管過(guò)濾器等。 在注射液生產(chǎn)中，一般采用在注射液生產(chǎn)中，一般采用二級(jí)過(guò)濾二級(jí)過(guò)濾： 預(yù)濾預(yù)濾( (砂濾棒、垂熔玻璃漏斗、板框式壓濾砂濾棒、垂熔玻璃漏斗、板框式壓濾機(jī)或預(yù)濾膜機(jī)或預(yù)濾膜)精濾精濾( (濾膜濾膜) )。板框式壓濾機(jī)(多用于注射劑預(yù)濾)面積大，截留量多，可

17、用于面積大，截留量多，可用于粘性大、濾餅粘性大、濾餅可壓縮的可壓縮的各種物料的過(guò)濾，特別適用于含各種物料的過(guò)濾，特別適用于含少少量微粒量微粒的待濾液，在注射劑生產(chǎn)中多用于預(yù)的待濾液，在注射劑生產(chǎn)中多用于預(yù)濾，缺點(diǎn)是裝配和清洗麻煩，容易滴漏。濾，缺點(diǎn)是裝配和清洗麻煩，容易滴漏。（四）常見(jiàn)的過(guò)濾方式（四）常見(jiàn)的過(guò)濾方式n高位靜壓過(guò)濾高位靜壓過(guò)濾 適用于生產(chǎn)量不大、缺乏加適用于生產(chǎn)量不大、缺乏加壓或減壓設(shè)備的情況。壓或減壓設(shè)備的情況。 壓力穩(wěn)定壓力穩(wěn)定 濾速慢濾速慢n減壓過(guò)濾減壓過(guò)濾 過(guò)濾介質(zhì)下部減壓的操作，稱過(guò)濾介質(zhì)下部減壓的操作，稱抽濾抽濾n加壓過(guò)濾加壓過(guò)濾 壓力穩(wěn)定、濾速快、質(zhì)量好、壓力穩(wěn)定、

18、濾速快、質(zhì)量好、產(chǎn)量高，多用于藥廠大量生產(chǎn)。產(chǎn)量高，多用于藥廠大量生產(chǎn)。1.熱原熱原q熱原熱原（pyrogenspyrogens）：注射后能引起人體特殊致熱反應(yīng)的物：注射后能引起人體特殊致熱反應(yīng)的物質(zhì)，是微生物產(chǎn)生的一種內(nèi)毒素。質(zhì)，是微生物產(chǎn)生的一種內(nèi)毒素。q產(chǎn)生來(lái)源：產(chǎn)生來(lái)源：大多數(shù)細(xì)菌（革蘭氏陰性桿菌致熱能力最強(qiáng)）、大多數(shù)細(xì)菌（革蘭氏陰性桿菌致熱能力最強(qiáng)）、霉菌、病毒。霉菌、病毒。q 組 成 ：組 成 ： 熱 原熱 原 = = 內(nèi) 毒 素 （內(nèi) 毒 素 （ e n d o t o x i ne n d o t o x i n ） = = 脂 多 糖脂 多 糖(lipopolysacchar

19、ide) (lipopolysaccharide) 、磷脂、蛋白質(zhì)磷脂、蛋白質(zhì)q 致熱反應(yīng)：致熱反應(yīng)：產(chǎn)生發(fā)冷、寒戰(zhàn)、體溫升高、惡心嘔吐等不良產(chǎn)生發(fā)冷、寒戰(zhàn)、體溫升高、惡心嘔吐等不良反應(yīng)，有時(shí)體溫可升至反應(yīng)，有時(shí)體溫可升至4040，嚴(yán)重者出現(xiàn)昏迷、虛脫，甚，嚴(yán)重者出現(xiàn)昏迷、虛脫，甚至有生命危險(xiǎn)。至有生命危險(xiǎn)。三、熱原的去除技術(shù)三、熱原的去除技術(shù)2. 熱原的性質(zhì)n(1) (1) 耐熱性耐熱性 601h601h無(wú)影響，無(wú)影響，100100不降解，不降解，180318034h4h、20060min20060min、25030-45min25030-45min或或6501min6501min可使熱原徹

20、底破可使熱原徹底破壞壞。在通常注射劑的熱壓滅菌中不易被破壞。在通常注射劑的熱壓滅菌中不易被破壞。n(2) (2) 濾過(guò)性濾過(guò)性 體積體積1 15nm5nm之間，一般濾器均不可通過(guò)，但活之間，一般濾器均不可通過(guò)，但活性炭可以吸附熱原。性炭可以吸附熱原。n(3) (3) 吸附性吸附性 多孔性活性炭可吸附熱原多孔性活性炭可吸附熱原n(4)(4)水溶性水溶性 磷脂結(jié)構(gòu)上連接有多糖，熱原可溶。磷脂結(jié)構(gòu)上連接有多糖，熱原可溶。n(5)(5)不揮發(fā)性不揮發(fā)性 熱原本身不揮發(fā)，但在蒸餾時(shí)，可隨水蒸汽熱原本身不揮發(fā)，但在蒸餾時(shí)，可隨水蒸汽霧滴帶入蒸餾水。霧滴帶入蒸餾水。n（6 6）其它）其它 能被強(qiáng)酸強(qiáng)堿、強(qiáng)氧

21、化劑、某些表面活性劑、能被強(qiáng)酸強(qiáng)堿、強(qiáng)氧化劑、某些表面活性劑、超聲波破壞。超聲波破壞。3.3.熱原的主要污染途徑熱原的主要污染途徑(1)(1)注射用水注射用水：是熱原污染的主要來(lái)源：是熱原污染的主要來(lái)源( (蒸餾器結(jié)構(gòu)不合理，蒸餾器結(jié)構(gòu)不合理，操作不當(dāng)，注射用水貯藏時(shí)間過(guò)長(zhǎng)都會(huì)污染熱原。操作不當(dāng)，注射用水貯藏時(shí)間過(guò)長(zhǎng)都會(huì)污染熱原。) )； (2)(2)原輔料原輔料, ,如葡萄糖因貯存年久包裝損壞致污染熱原。如葡萄糖因貯存年久包裝損壞致污染熱原。 (3)(3)由于由于室內(nèi)衛(wèi)生條件室內(nèi)衛(wèi)生條件差，操作時(shí)間長(zhǎng)，裝置不密閉，均增差，操作時(shí)間長(zhǎng)，裝置不密閉，均增加污染細(xì)菌的機(jī)會(huì)，而可能產(chǎn)生熱原；加污染細(xì)

22、菌的機(jī)會(huì)，而可能產(chǎn)生熱原； (4)(4)從從容器、用具、管道和裝置容器、用具、管道和裝置等帶入，因此在生產(chǎn)中對(duì)這等帶入，因此在生產(chǎn)中對(duì)這些容器用具等物要認(rèn)真處理，合格后方能使用。些容器用具等物要認(rèn)真處理，合格后方能使用。(5)(5)有時(shí)輸液本身不含熱原，但仍發(fā)現(xiàn)熱原反應(yīng)。這往往是有時(shí)輸液本身不含熱原，但仍發(fā)現(xiàn)熱原反應(yīng)。這往往是由于由于輸液器具輸液器具( (如輸液吊瓶、膠皮管等如輸液吊瓶、膠皮管等) )污染所致。污染所致。4. 熱原的去除方法熱原的去除方法1.1.高溫法：根據(jù)熱原的熱不穩(wěn)定性。對(duì)于注射用的高溫法：根據(jù)熱原的熱不穩(wěn)定性。對(duì)于注射用的針筒針筒或其他或其他玻璃器皿玻璃器皿，在洗滌干燥后

23、，于，在洗滌干燥后，于250250加熱加熱3030分鐘以上，可以分鐘以上，可以破壞熱原破壞熱原2.2.酸堿法：酸堿法：玻璃容器玻璃容器、用具用具還可用重鉻酸鉀硫酸清潔液或稀氫還可用重鉻酸鉀硫酸清潔液或稀氫氧化鈉處理，可將熱原破壞氧化鈉處理，可將熱原破壞3.3.吸附法：常用的吸附劑有活性炭，活性炭對(duì)熱原有較強(qiáng)的吸吸附法：常用的吸附劑有活性炭，活性炭對(duì)熱原有較強(qiáng)的吸附作用，同時(shí)有助濾脫色作用，故在注射劑中使用較廣。常附作用，同時(shí)有助濾脫色作用，故在注射劑中使用較廣。常用量用量0.1%0.1%0.5%;0.5%;還可用活性炭與白陶土合用除去熱原還可用活性炭與白陶土合用除去熱原4.4.蒸餾法蒸餾法 利

24、用熱原的不揮發(fā)性。利用熱原的不揮發(fā)性。5.5.離子交換法：離子交換法：可靠性不強(qiáng)。可靠性不強(qiáng)。國(guó)內(nèi)有用國(guó)內(nèi)有用#301#301弱堿性弱堿性陰離子交換樹(shù)脂陰離子交換樹(shù)脂10%10%與與#122#122弱酸性陽(yáng)離子交換樹(shù)弱酸性陽(yáng)離子交換樹(shù)脂脂8%8%成功地除去丙種胎盤球蛋白注射液中的熱原成功地除去丙種胎盤球蛋白注射液中的熱原. .6.6.凝膠過(guò)濾法：國(guó)內(nèi)有用凝膠過(guò)濾法：國(guó)內(nèi)有用二乙氨基乙基葡聚糖凝膠二乙氨基乙基葡聚糖凝膠( (分子篩分子篩) )制備無(wú)熱原去離子水制備無(wú)熱原去離子水7.7.反滲透法：通過(guò)三醋酸纖維膜除去熱原反滲透法：通過(guò)三醋酸纖維膜除去熱原. . 我國(guó)該我國(guó)該技術(shù)還不成熟，只能用于原

25、水處理。技術(shù)還不成熟，只能用于原水處理。8.8.超濾法；超濾法；3.03.015nm15nm超濾膜。超濾膜。 9.9.其他方法如其他方法如二次以上濕熱滅菌，或適當(dāng)提高滅菌二次以上濕熱滅菌，或適當(dāng)提高滅菌溫度和時(shí)間，以及微波等。溫度和時(shí)間，以及微波等。四、滲透壓調(diào)節(jié)技術(shù)四、滲透壓調(diào)節(jié)技術(shù) 1.1.等滲與等張的概念等滲與等張的概念 (1)(1)等滲溶液等滲溶液( (isoosmoticisoosmotic solution) solution)：系指與系指與血漿滲透壓相等的溶液，屬于物理化學(xué)概念。血漿滲透壓相等的溶液，屬于物理化學(xué)概念。 注入機(jī)體內(nèi)的液體注入機(jī)體內(nèi)的液體一般要求等滲一般要求等滲，否

26、則易產(chǎn)生刺激性或溶，否則易產(chǎn)生刺激性或溶血等。血等。 低滲溶液低滲溶液紅細(xì)胞破裂，溶血現(xiàn)象紅細(xì)胞破裂，溶血現(xiàn)象 高滲溶液高滲溶液紅細(xì)胞萎縮紅細(xì)胞萎縮肌內(nèi)注射可耐受肌內(nèi)注射可耐受0.50.53 3個(gè)等滲度的溶液，靜脈輸液要求等個(gè)等滲度的溶液，靜脈輸液要求等滲，脊髓腔內(nèi)注射必須調(diào)節(jié)至等滲。滲，脊髓腔內(nèi)注射必須調(diào)節(jié)至等滲。 (2)(2)等張溶液等張溶液(isotonic solution)(isotonic solution)：系指滲系指滲透壓與紅細(xì)胞膜張力相等的溶液，屬于生物學(xué)透壓與紅細(xì)胞膜張力相等的溶液，屬于生物學(xué)概念。概念。 在等張溶液中既不會(huì)發(fā)生紅細(xì)胞體積改變，更不會(huì)在等張溶液中既不會(huì)發(fā)生紅

27、細(xì)胞體積改變，更不會(huì)發(fā)生溶血。發(fā)生溶血。 等滲溶液不一定等張，等張溶液不一定等滲。等滲溶液不一定等張，等張溶液不一定等滲。 在新產(chǎn)品的試制中，即使所配的溶液為等滲溶液，在新產(chǎn)品的試制中，即使所配的溶液為等滲溶液，為了安全用藥，亦應(yīng)進(jìn)行為了安全用藥，亦應(yīng)進(jìn)行溶血試驗(yàn)溶血試驗(yàn)，必要時(shí)加入氯，必要時(shí)加入氯化鈉、葡萄糖等調(diào)節(jié)成等張溶液?；c、葡萄糖等調(diào)節(jié)成等張溶液。 2.2.滲透壓的調(diào)節(jié)方法滲透壓的調(diào)節(jié)方法 常用的滲透壓調(diào)節(jié)方法：常用的滲透壓調(diào)節(jié)方法：冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法和氯化鈉等滲當(dāng)冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法和氯化鈉等滲當(dāng)量法。量法。(1)(1)冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法 一般情況下，血漿冰點(diǎn)值為一般情況下，血漿冰

28、點(diǎn)值為-0.52-0.52，根據(jù)物理化學(xué)原理，根據(jù)物理化學(xué)原理，任何溶液的冰點(diǎn)降到任何溶液的冰點(diǎn)降到-0.52-0.52，即與血漿等滲。，即與血漿等滲。 W=(0.52-a)/b W=(0.52-a)/b 式中，式中，W W為配制等滲溶液需加入等滲調(diào)節(jié)劑的百分含量；為配制等滲溶液需加入等滲調(diào)節(jié)劑的百分含量； a a為藥物溶液的冰點(diǎn)下降度數(shù)；為藥物溶液的冰點(diǎn)下降度數(shù)； b b為用以調(diào)節(jié)的等滲劑為用以調(diào)節(jié)的等滲劑1%1%溶液的冰點(diǎn)下降度數(shù)。溶液的冰點(diǎn)下降度數(shù)。 例例1 1 配制配制2%2%的鹽酸普魯卡因溶液的鹽酸普魯卡因溶液100ml100ml，用氯化鈉調(diào)節(jié)等滲，用氯化鈉調(diào)節(jié)等滲，求所需氯化鈉的加

29、入量。求所需氯化鈉的加入量。 查表可知，查表可知，2%2%的鹽酸普魯卡因溶液的冰點(diǎn)下降度數(shù)的鹽酸普魯卡因溶液的冰點(diǎn)下降度數(shù)a=0.12a=0.122=0.242=0.24；1%1%氯化鈉溶液的冰點(diǎn)下降度數(shù)氯化鈉溶液的冰點(diǎn)下降度數(shù)b=0.58b=0.58，代入上式得：代入上式得： W=(0.52-0.24)/0.58=0.48% W=(0.52-0.24)/0.58=0.48% 即配制即配制2%2%的鹽酸普魯卡因溶液的鹽酸普魯卡因溶液100ml100ml，需加入氯化鈉需加入氯化鈉0.48g0.48g調(diào)節(jié)等滲。調(diào)節(jié)等滲。例例3下列處方欲制成等滲溶液需加多少下列處方欲制成等滲溶液需加多少NaCl?n

30、氯霉素氯霉素20gnNaCl適量適量n注射用水注射用水加至加至1000mln(已知：已知：1%（g/ml）氯霉素水溶液的冰點(diǎn)）氯霉素水溶液的冰點(diǎn)下降值為下降值為0.06)n例例4配制配制2鹽酸普魯卡因溶液鹽酸普魯卡因溶液500ml,用氯化用氯化鈉調(diào)節(jié)等滲，求所需氯化鈉的加入量。鈉調(diào)節(jié)等滲，求所需氯化鈉的加入量。（已（已知知1普魯卡因溶液的冰點(diǎn)下降度為普魯卡因溶液的冰點(diǎn)下降度為0.12）n例例5配制含配制含2鹽酸普魯卡因和鹽酸普魯卡因和1利多卡因利多卡因溶液溶液500ml,用氯化鈉調(diào)節(jié)等滲，求所需氯化鈉用氯化鈉調(diào)節(jié)等滲，求所需氯化鈉的加入量。的加入量。（已知（已知1普魯卡因溶液的冰點(diǎn)下普魯卡因溶

31、液的冰點(diǎn)下降度為降度為0.12，1利多卡因溶液的冰點(diǎn)下降利多卡因溶液的冰點(diǎn)下降度為度為0.15） (2)(2)氯化鈉等滲當(dāng)量法氯化鈉等滲當(dāng)量法 系指與系指與1g1g藥物呈等滲的氯化鈉質(zhì)量。藥物呈等滲的氯化鈉質(zhì)量。 例例 配制配制2%2%的鹽酸麻黃堿溶液的鹽酸麻黃堿溶液200ml200ml，欲使其等滲，求需加欲使其等滲，求需加入的氯化鈉或葡萄糖的量。入的氯化鈉或葡萄糖的量。 查表可知，查表可知，1g1g鹽酸麻黃堿的氯化鈉等滲當(dāng)量鹽酸麻黃堿的氯化鈉等滲當(dāng)量0.280.28；無(wú)水葡；無(wú)水葡萄糖的氯化鈉等滲當(dāng)量萄糖的氯化鈉等滲當(dāng)量0.180.18，則：，則： 氯化鈉的量氯化鈉的量= =（0.9-0.2

32、80.9-0.282 2）200/100=0.68g 200/100=0.68g 葡萄糖的量葡萄糖的量=0.68/0.18=3.78g, =0.68/0.18=3.78g, 或或=(5%/0.9%)=(5%/0.9%)0.68=3.78g 0.68=3.78g 即配制即配制2%2%的的鹽酸麻黃堿溶液的的鹽酸麻黃堿溶液200ml200ml，需加入氯化鈉需加入氯化鈉0.68g0.68g或無(wú)水葡萄糖或無(wú)水葡萄糖3.78g3.78g調(diào)節(jié)等滲。調(diào)節(jié)等滲。n例例1已知已知1普魯卡因溶液的氯化鈉等滲當(dāng)普魯卡因溶液的氯化鈉等滲當(dāng)量為量為0.18，配制，配制2普魯卡因溶液普魯卡因溶液500ml,需需加入多少克氯

33、化鈉？加入多少克氯化鈉？（1g鹽酸普魯卡因鹽酸普魯卡因=0.18gNaCl，0.9%NaCl=血漿滲透壓）血漿滲透壓）w=(0.9 2*0.18)*500/100=(0.9 0.36)*5 基本概念：基本概念： 滅菌與無(wú)菌制劑：滅菌與無(wú)菌制劑：主要是指直接注入體內(nèi)或直主要是指直接注入體內(nèi)或直接接觸創(chuàng)傷面、粘膜等的一類制劑。接接觸創(chuàng)傷面、粘膜等的一類制劑。 滅菌滅菌( (sterilization)sterilization)：應(yīng)用物理或化學(xué)等方應(yīng)用物理或化學(xué)等方法殺滅或除去所有致病和非致病微生物繁殖體和法殺滅或除去所有致病和非致病微生物繁殖體和芽孢的手段。芽孢的手段。 無(wú)菌無(wú)菌( (steri

34、lity)sterility)：指在任一指定的物體、介質(zhì)指在任一指定的物體、介質(zhì)或環(huán)境中，不得存在任何活的微生物?；颦h(huán)境中，不得存在任何活的微生物。五、滅菌與無(wú)菌技術(shù)五、滅菌與無(wú)菌技術(shù) 無(wú)菌操作法無(wú)菌操作法( (aseptic technique)aseptic technique)：指在整個(gè)操作指在整個(gè)操作過(guò)程中利用或控制一定的條件，使產(chǎn)品避免被微生過(guò)程中利用或控制一定的條件，使產(chǎn)品避免被微生物污染的一種操作方法或技術(shù)。物污染的一種操作方法或技術(shù)。 防腐防腐( (antisepsis)antisepsis)：用物理或化學(xué)方法抑制微生用物理或化學(xué)方法抑制微生物的生長(zhǎng)與繁殖的手段，亦稱抑菌。對(duì)微

35、生物的生物的生長(zhǎng)與繁殖的手段，亦稱抑菌。對(duì)微生物的生長(zhǎng)與繁殖具有抑制作用的物質(zhì)稱長(zhǎng)與繁殖具有抑制作用的物質(zhì)稱防腐劑或抑菌劑防腐劑或抑菌劑。 消毒消毒( (disinfection)disinfection)：用物理或化學(xué)方法殺滅或用物理或化學(xué)方法殺滅或除去病原微生物的手段。對(duì)病原微生物具有殺滅或除去病原微生物的手段。對(duì)病原微生物具有殺滅或除去作用的物質(zhì)除去作用的物質(zhì)消毒劑消毒劑。p 熱力滅菌法熱力滅菌法 包括干熱和濕熱滅菌法。包括干熱和濕熱滅菌法。 1 1）、干熱滅菌法（熟悉）、干熱滅菌法（熟悉） 火焰滅菌法：火焰滅菌法：指用指用火焰直接灼燒火焰直接灼燒滅菌的方法。滅菌的方法。 適用范圍：適用

36、范圍：此法滅菌迅速、可靠、簡(jiǎn)便，適用于耐火焰此法滅菌迅速、可靠、簡(jiǎn)便，適用于耐火焰材質(zhì)材質(zhì)( (如金屬、玻璃及瓷器等如金屬、玻璃及瓷器等) )的物品與用具，的物品與用具，不適合不適合于藥物的滅菌于藥物的滅菌。（一）物理滅菌法（一）物理滅菌法 干熱空氣滅菌法：干熱空氣滅菌法：指用指用高溫干熱空氣高溫干熱空氣滅菌的方法。滅菌的方法。(1)(1)干熱滅菌條件：干熱滅菌條件：一般規(guī)定為一般規(guī)定為160-170160-170，2-42-4h h；1 170-70-180180，1 1h h以上或以上或250250滅菌滅菌45min45min（從滅菌物品全達(dá)（從滅菌物品全達(dá)到特定溫度后開(kāi)始計(jì)時(shí)）。到特定溫

37、度后開(kāi)始計(jì)時(shí)）。(2)(2)適用范圍：適用范圍：耐高溫的玻璃和金屬制品以及不允許耐高溫的玻璃和金屬制品以及不允許濕濕氣氣穿透的油脂類穿透的油脂類( (如油性軟膏基質(zhì)、注射用油等如油性軟膏基質(zhì)、注射用油等) )和和耐高溫的粉末化學(xué)藥品等的滅菌。耐高溫的粉末化學(xué)藥品等的滅菌。( (3)3)缺點(diǎn)：缺點(diǎn)：在干燥狀態(tài)下，熱穿透力弱，溫度不易均勻，在干燥狀態(tài)下，熱穿透力弱，溫度不易均勻，由于滅菌溫度過(guò)高，不適用橡膠、塑料及大部分藥由于滅菌溫度過(guò)高，不適用橡膠、塑料及大部分藥品。品。 2 2）、濕熱滅菌法）、濕熱滅菌法 定義：定義：指用在高溫高濕環(huán)境中滅菌的方法。如，指用在高溫高濕環(huán)境中滅菌的方法。如，利用

38、利用飽和蒸汽、沸水或流通蒸汽飽和蒸汽、沸水或流通蒸汽進(jìn)行滅菌的方法。進(jìn)行滅菌的方法。w優(yōu)點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)：由于由于蒸氣比熱大，穿透力強(qiáng)，蒸氣比熱大，穿透力強(qiáng)，容易使蛋白容易使蛋白變性，同時(shí)還有滅菌效率高，操作簡(jiǎn)便等優(yōu)點(diǎn)，變性，同時(shí)還有滅菌效率高，操作簡(jiǎn)便等優(yōu)點(diǎn)，濕熱滅菌法是應(yīng)用最廣泛的一種滅菌方法。濕熱滅菌法是應(yīng)用最廣泛的一種滅菌方法。w類別：類別：包括包括熱壓滅菌法、流通蒸氣滅菌法、煮沸熱壓滅菌法、流通蒸氣滅菌法、煮沸滅菌法和低溫間歇滅菌滅菌法和低溫間歇滅菌等方法，根據(jù)藥品性質(zhì)進(jìn)等方法，根據(jù)藥品性質(zhì)進(jìn)行選用合適的方法。行選用合適的方法。（1 1）熱壓滅菌法）熱壓滅菌法（掌握）（掌握） 定義：定義：指

39、用指用高壓飽和水蒸汽高壓飽和水蒸汽加熱殺滅微生物的方法。加熱殺滅微生物的方法。本本法一般公認(rèn)為法一般公認(rèn)為最可靠最可靠的濕熱滅菌法。的濕熱滅菌法。 滅菌條件：滅菌條件：熱壓滅菌所需的溫度及與溫度相當(dāng)?shù)膲毫盁釅簻缇璧臏囟燃芭c溫度相當(dāng)?shù)膲毫皶r(shí)間如下時(shí)間如下: : 1) 111) 1166，1.71.7atm(67kPaatm(67kPa，7.1kg/cm7.1kg/cm2 2) )，4 40min0min； 2) 121 2) 121，2.0atm(97kPa2.0atm(97kPa，11kg/cm11kg/cm2 2) )，3 30min0min； 3) 126 3) 126，2.4at

40、m(139kPa2.4atm(139kPa，14.1kg/cm14.1kg/cm2 2) )，15min15min。 適用范圍：適用范圍：耐耐高溫和耐高壓蒸氣高溫和耐高壓蒸氣的所有藥物制劑、玻璃的所有藥物制劑、玻璃和金屬容器、瓷器、橡皮塞、濾膜過(guò)濾器等。和金屬容器、瓷器、橡皮塞、濾膜過(guò)濾器等。（2 2）流通蒸氣滅菌法）流通蒸氣滅菌法w 定義：定義：指在常壓下，采用指在常壓下，采用100100流通蒸氣加熱殺滅微生流通蒸氣加熱殺滅微生物的方法。物的方法。w 滅菌條件：滅菌條件：常壓下（常壓下（1.0 atm1.0 atm），）， 100 100流通蒸氣，時(shí)流通蒸氣，時(shí)間間30-6030-60min

41、min。w 適用范圍適用范圍：用于消毒及不耐高熱制劑的滅菌。：用于消毒及不耐高熱制劑的滅菌。 w 缺點(diǎn)：缺點(diǎn)：不能保證殺滅所有的芽孢，如破傷風(fēng)等厭氣性菌不能保證殺滅所有的芽孢，如破傷風(fēng)等厭氣性菌的芽孢，是的芽孢，是非可靠非可靠的滅菌法。一般作為不耐熱無(wú)菌產(chǎn)品的的滅菌法。一般作為不耐熱無(wú)菌產(chǎn)品的輔助滅菌手段。輔助滅菌手段。 制備過(guò)程中要盡可能避免污染，這點(diǎn)必須充分注意。制備過(guò)程中要盡可能避免污染，這點(diǎn)必須充分注意。目前我國(guó)藥廠生產(chǎn)注射劑，特別是目前我國(guó)藥廠生產(chǎn)注射劑，特別是1-21-2mlml注射劑及不耐高熱注射劑及不耐高熱的品種，可考慮采用這種滅菌法。的品種，可考慮采用這種滅菌法。（3 3）煮

42、沸滅菌法）煮沸滅菌法 定義：定義：指將待滅菌物置沸水中加熱滅菌的方法。指將待滅菌物置沸水中加熱滅菌的方法。 滅菌條件：滅菌條件：沸水，時(shí)間沸水，時(shí)間30-6030-60minmin。 適用范圍：適用范圍：常用于安瓿、注射器、注射針頭等常用于安瓿、注射器、注射針頭等器皿的消毒器皿的消毒。 缺點(diǎn)：缺點(diǎn)：此法滅菌效果差，必要時(shí)加入抑菌劑，如此法滅菌效果差，必要時(shí)加入抑菌劑，如三氯叔丁醇、甲酚等。三氯叔丁醇、甲酚等。（4 4）低溫間歇滅菌法）低溫間歇滅菌法 定義：定義：指將待滅菌物置指將待滅菌物置60-8060-80的水或流通蒸汽中加熱的水或流通蒸汽中加熱60min60min，殺滅微生物繁殖體后，在室

43、溫條件下放置，殺滅微生物繁殖體后，在室溫條件下放置2424h h，讓待滅菌物中的芽孢發(fā)育成繁殖體，再次加熱滅菌、放讓待滅菌物中的芽孢發(fā)育成繁殖體，再次加熱滅菌、放置，反復(fù)多次，直至殺滅所有芽孢。置，反復(fù)多次，直至殺滅所有芽孢。 適用范圍：適用范圍：適合于不耐高溫、熱敏感物料和制劑。適合于不耐高溫、熱敏感物料和制劑。 缺點(diǎn)：缺點(diǎn)：費(fèi)時(shí)、工效低、滅菌效果低。加適量抑菌劑，以費(fèi)時(shí)、工效低、滅菌效果低。加適量抑菌劑，以增加滅菌效力。增加滅菌效力。 應(yīng)用本法滅菌的制劑或藥品，除本身具有抑菌能力者外，應(yīng)用本法滅菌的制劑或藥品，除本身具有抑菌能力者外，須加適量抑菌劑，以增加滅菌效力。須加適量抑菌劑，以增加滅

44、菌效力。5 5）影響濕熱滅菌的因素）影響濕熱滅菌的因素1)1)微生物的種類和數(shù)量：微生物的種類和數(shù)量： 芽孢繁殖體衰老體芽孢繁殖體衰老體 每個(gè)容器的細(xì)菌數(shù)，控制在每個(gè)容器的細(xì)菌數(shù)，控制在1010個(gè)以內(nèi)為宜；最初菌數(shù)愈個(gè)以內(nèi)為宜；最初菌數(shù)愈少，達(dá)到滅菌時(shí)間愈短。少，達(dá)到滅菌時(shí)間愈短。 整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程應(yīng)盡可能避免微生物污染，盡可能縮短生整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程應(yīng)盡可能避免微生物污染，盡可能縮短生產(chǎn)過(guò)程，并力求在灌封后立即菌。產(chǎn)過(guò)程，并力求在灌封后立即菌。 2)2)蒸氣性質(zhì)：蒸氣性質(zhì)： 蒸氣有飽和、濕飽和、過(guò)熱三種。蒸氣有飽和、濕飽和、過(guò)熱三種。3)3)滅菌時(shí)間與溫度：滅菌時(shí)間與溫度： 滅菌溫度增高，化學(xué)反應(yīng)速度

45、增加；滅菌時(shí)間愈長(zhǎng)，滅菌溫度增高，化學(xué)反應(yīng)速度增加；滅菌時(shí)間愈長(zhǎng)，起反應(yīng)的藥物愈多。因此，起反應(yīng)的藥物愈多。因此，滅菌需要考慮殺死細(xì)菌和滅菌需要考慮殺死細(xì)菌和保證藥物有效性兩個(gè)方面。保證藥物有效性兩個(gè)方面。在能達(dá)到滅菌的前提下，在能達(dá)到滅菌的前提下，盡可能降低滅菌溫度和縮短滅菌時(shí)間。盡可能降低滅菌溫度和縮短滅菌時(shí)間。 4)4)介質(zhì)介質(zhì)pHpH：藥液藥液pHpH對(duì)細(xì)菌的活性也有影響：一般微生物在對(duì)細(xì)菌的活性也有影響：一般微生物在中性中性液液中耐熱性最大，在中耐熱性最大，在堿性堿性溶液中次之，酸性不利于微生溶液中次之，酸性不利于微生物的發(fā)育。所以，一般在生物堿鹽類的注射液，因物的發(fā)育。所以，一般在

46、生物堿鹽類的注射液，因pH pH 較低，用較低，用流通蒸氣滅菌流通蒸氣滅菌即可。即可。 定義：定義：指采用過(guò)濾法除去微生物的方法。即指采用過(guò)濾法除去微生物的方法。即藥藥物溶液通過(guò)無(wú)菌的物溶液通過(guò)無(wú)菌的除菌過(guò)濾器除菌過(guò)濾器，除去活的或死，除去活的或死的微生物而得到不含微生物的濾液。屬于的微生物而得到不含微生物的濾液。屬于機(jī)械機(jī)械除菌方法。除菌方法。 濾膜的材質(zhì)分親水性和疏水性兩種，根據(jù)過(guò)濾濾膜的材質(zhì)分親水性和疏水性兩種，根據(jù)過(guò)濾物品的性質(zhì)及過(guò)濾目的來(lái)選材質(zhì)。物品的性質(zhì)及過(guò)濾目的來(lái)選材質(zhì)。 適用范圍：適用范圍：適于對(duì)熱不穩(wěn)定的藥物溶液、氣體、適于對(duì)熱不穩(wěn)定的藥物溶液、氣體、水等物品的滅菌。水等物品

47、的滅菌。2 2、過(guò)濾除菌、過(guò)濾除菌定義：定義：采用輻射、微波和紫外線殺滅微生物和芽孢的方法。采用輻射、微波和紫外線殺滅微生物和芽孢的方法。 （1 1）紫外線滅菌法）紫外線滅菌法 定義：定義：采用紫外線（能量）照射殺滅微生物和芽孢的方采用紫外線（能量）照射殺滅微生物和芽孢的方法。屬于表面滅菌。法。屬于表面滅菌。 滅菌條件：滅菌條件：一般用于滅菌的紫外線波長(zhǎng)是一般用于滅菌的紫外線波長(zhǎng)是200-300200-300nmnm，滅菌力最滅菌力最強(qiáng)強(qiáng)的是波長(zhǎng)為的是波長(zhǎng)為254254nmnm的紫外線。的紫外線。 適用范圍：適用范圍：紫外線進(jìn)行直線傳播，其強(qiáng)度與距離平方成紫外線進(jìn)行直線傳播，其強(qiáng)度與距離平方成

48、比例地減弱，并可被不同的表面反射。適合于照射物比例地減弱，并可被不同的表面反射。適合于照射物表表面面滅菌、無(wú)菌室空氣及蒸餾水的滅菌；不適合于藥液的滅菌、無(wú)菌室空氣及蒸餾水的滅菌；不適合于藥液的滅菌及固體物料深部的滅菌。滅菌及固體物料深部的滅菌。3 3、射線滅菌法、射線滅菌法 普通玻璃可吸收紫外線，因此普通玻璃可吸收紫外線，因此安瓿中藥物不能用安瓿中藥物不能用此法滅菌此法滅菌。 紫外線對(duì)人體如照射過(guò)久，能產(chǎn)生紫外線對(duì)人體如照射過(guò)久，能產(chǎn)生結(jié)合膜炎結(jié)合膜炎及及皮皮膚燒灼膚燒灼等現(xiàn)象。一般均在操作前開(kāi)啟紫外線燈約等現(xiàn)象。一般均在操作前開(kāi)啟紫外線燈約半小時(shí)至一小時(shí)，然后進(jìn)行操作。半小時(shí)至一小時(shí)，然后進(jìn)

49、行操作。（2 2）微波滅菌法）微波滅菌法 定義：定義：系采用微波系采用微波( (頻率為頻率為300300MHz-300kMHz)MHz-300kMHz)照射產(chǎn)生照射產(chǎn)生的熱能殺滅微生物和芽孢的方法。的熱能殺滅微生物和芽孢的方法。 適用范圍：適用范圍：適合于液體和固體物料，對(duì)固體物料具有適合于液體和固體物料，對(duì)固體物料具有干燥作用。干燥作用。 特點(diǎn)：特點(diǎn)：微波能穿透到介質(zhì)和物料的微波能穿透到介質(zhì)和物料的深部深部，表里加熱一，表里加熱一致，且具有低溫、常壓、高效、快速致，且具有低溫、常壓、高效、快速(2-3(2-3min)min)、低能低能耗、無(wú)污染、易操作、易維護(hù)，產(chǎn)品保質(zhì)期長(zhǎng)耗、無(wú)污染、易操作

50、、易維護(hù)，產(chǎn)品保質(zhì)期長(zhǎng)( (可延長(zhǎng)可延長(zhǎng)1/31/3以上以上) )等。等。（3 3）輻射滅菌法）輻射滅菌法 定義：定義：系采用放射性同位素系采用放射性同位素 ( (6060CoCo和和137137Cs)Cs)放射放射的的 射線殺滅微生物和芽孢的方法。射線殺滅微生物和芽孢的方法。 適用范圍：適用范圍：適合于適合于熱敏熱敏物料和制劑，常用于維物料和制劑，常用于維生素、抗生素、激素、生物制品、中藥材和中藥生素、抗生素、激素、生物制品、中藥材和中藥制劑、醫(yī)療器械、藥用包裝材料及藥用高分子材制劑、醫(yī)療器械、藥用包裝材料及藥用高分子材料等物質(zhì)的滅菌。料等物質(zhì)的滅菌。 特點(diǎn)：特點(diǎn)：不升高產(chǎn)品溫度，穿透力強(qiáng)，

51、滅菌效率不升高產(chǎn)品溫度，穿透力強(qiáng)，滅菌效率高，但設(shè)備貴，有潛在危險(xiǎn)性，高，但設(shè)備貴，有潛在危險(xiǎn)性， 對(duì)某些藥物對(duì)某些藥物( (特特別是溶液型別是溶液型) ) 可能產(chǎn)生藥效降低或產(chǎn)生毒性物質(zhì)可能產(chǎn)生藥效降低或產(chǎn)生毒性物質(zhì)和發(fā)熱物質(zhì)等。和發(fā)熱物質(zhì)等。 定義：定義：是指用化學(xué)藥品直接作用于微生物而將其殺滅的方是指用化學(xué)藥品直接作用于微生物而將其殺滅的方法，同時(shí)不應(yīng)損害制品的質(zhì)量。法，同時(shí)不應(yīng)損害制品的質(zhì)量。 殺菌劑：殺菌劑：對(duì)微生物具有觸殺作用的化學(xué)藥品。分為氣體殺對(duì)微生物具有觸殺作用的化學(xué)藥品。分為氣體殺菌劑和液體殺菌劑。菌劑和液體殺菌劑。不能殺死芽孢不能殺死芽孢，僅對(duì)繁殖體有效。，僅對(duì)繁殖體有效

52、。 影響殺菌效果的因素：影響殺菌效果的因素：微生物的種類與數(shù)量、物體表面狀微生物的種類與數(shù)量、物體表面狀況、殺菌劑的性質(zhì)。況、殺菌劑的性質(zhì)。 化學(xué)殺菌的目的：化學(xué)殺菌的目的：減少微生物的數(shù)目以控制一定的無(wú)菌狀減少微生物的數(shù)目以控制一定的無(wú)菌狀態(tài)。態(tài)。 常用的方法：常用的方法：（1 1）氣體滅菌法氣體滅菌法和和（2 2）藥液滅菌法。）藥液滅菌法。（二）化學(xué)滅菌法（二）化學(xué)滅菌法(1)(1)氣體滅菌法氣體滅菌法 定義：定義：指采用氣態(tài)殺菌劑進(jìn)行滅菌的方法。指采用氣態(tài)殺菌劑進(jìn)行滅菌的方法。 適用范圍：適用范圍：適合環(huán)境消毒以及適合環(huán)境消毒以及不耐加熱滅菌不耐加熱滅菌的的醫(yī)用器具、設(shè)備和設(shè)施等的消毒，

53、粉末注射劑。醫(yī)用器具、設(shè)備和設(shè)施等的消毒，粉末注射劑。應(yīng)注意殺菌劑的殘留量和與藥物的相互作用。應(yīng)注意殺菌劑的殘留量和與藥物的相互作用。 品種：品種：環(huán)氧乙烷、甲醛、過(guò)氧乙酸等環(huán)氧乙烷、甲醛、過(guò)氧乙酸等1) 1) 環(huán)氧乙烷環(huán)氧乙烷 性質(zhì)：性質(zhì)：沸點(diǎn)沸點(diǎn)10.910.9，室溫下為氣體，水中溶解度為，室溫下為氣體，水中溶解度為1ml1ml水中可溶水中可溶195ml(20195ml(20，760mmHg)760mmHg)，易穿透塑料，紙板及易穿透塑料，紙板及固體粉末固體粉末。暴露于空氣中，環(huán)氧乙烷就可從這些物質(zhì)消。暴露于空氣中，環(huán)氧乙烷就可從這些物質(zhì)消散，對(duì)大多數(shù)固體呈惰性。散，對(duì)大多數(shù)固體呈惰性。殺

54、菌作用：殺菌作用：由于其為烷化劑的性質(zhì)，使菌體蛋白的由于其為烷化劑的性質(zhì)，使菌體蛋白的- -COOHCOOH、-NH-NH2 2、-SH-SH、-OH-OH的的H H，被被-CH-CH2 2-CH-CH2 2-OH-OH所取代，從所取代，從而變性失活。而變性失活。 適用范圍：適用范圍：可用于塑料容器、對(duì)熱敏感的固體藥物、可用于塑料容器、對(duì)熱敏感的固體藥物、紙或塑料包裝的藥物、橡膠制品、注射筒、注射針頭、紙或塑料包裝的藥物、橡膠制品、注射筒、注射針頭、衣著敷料及器械等的滅菌。但是，一些塑料、皮革及衣著敷料及器械等的滅菌。但是，一些塑料、皮革及橡膠與環(huán)氧乙烷有強(qiáng)親和力，故需長(zhǎng)達(dá)橡膠與環(huán)氧乙烷有強(qiáng)親

55、和力，故需長(zhǎng)達(dá)12-2412-24h h通空氣通空氣驅(qū)除。驅(qū)除。 環(huán)氧乙烷具環(huán)氧乙烷具可燃可爆可燃可爆，用時(shí)需用惰性氣體二氧化碳或，用時(shí)需用惰性氣體二氧化碳或氟利昂稀釋。氟利昂稀釋。 環(huán)氧乙烷的環(huán)氧乙烷的吸入毒性吸入毒性較大，與氨相近，但無(wú)氨樣的剌較大，與氨相近，但無(wú)氨樣的剌激嗅味，損害皮膚及眼粘膜，可產(chǎn)生水泡或結(jié)膜炎，激嗅味，損害皮膚及眼粘膜，可產(chǎn)生水泡或結(jié)膜炎，故應(yīng)用時(shí)要注意。故應(yīng)用時(shí)要注意。2)2)甲醛甲醛 加熱熏蒸甲醛溶液，每立方米空間用加熱熏蒸甲醛溶液，每立方米空間用4040甲醛溶液甲醛溶液30 30 m1m1，室內(nèi)相對(duì)濕度宜高，以增進(jìn)甲醛氣體滅菌效果。，室內(nèi)相對(duì)濕度宜高，以增進(jìn)甲醛

56、氣體滅菌效果。 3)3)丙二醇丙二醇 丙二醇用于室內(nèi)空氣滅菌具有不揮發(fā)性和無(wú)引火性等特丙二醇用于室內(nèi)空氣滅菌具有不揮發(fā)性和無(wú)引火性等特點(diǎn)，滅菌用量為點(diǎn)，滅菌用量為1ml/m1ml/m3 3。4)4)乳酸乳酸 滅菌用量為滅菌用量為2ml/m2ml/m3 3，殺菌力不及甲醛，但對(duì)人無(wú)害。殺菌力不及甲醛，但對(duì)人無(wú)害。 5)5)過(guò)氧乙酸過(guò)氧乙酸 過(guò)氧乙酸用于車間滅菌，效力比相同濃度的甲醛大兩倍過(guò)氧乙酸用于車間滅菌，效力比相同濃度的甲醛大兩倍半，對(duì)粘膜，眼部無(wú)剌激性，對(duì)木制品、金屬制品、醫(yī)半，對(duì)粘膜，眼部無(wú)剌激性，對(duì)木制品、金屬制品、醫(yī)療器械均無(wú)影響。療器械均無(wú)影響。(2)(2)藥液滅菌法藥液滅菌法 定

57、義：定義：指采用殺菌劑溶液進(jìn)行滅菌的方法。指采用殺菌劑溶液進(jìn)行滅菌的方法。 適用范圍：適用范圍：常應(yīng)用于其他滅菌法的輔助措施，適合于常應(yīng)用于其他滅菌法的輔助措施，適合于皮膚、無(wú)菌器具和設(shè)備的消毒。皮膚、無(wú)菌器具和設(shè)備的消毒。 常用品種：常用品種：0.10.1-0.2-0.2新潔爾滅溶液、新潔爾滅溶液、7575乙醇、乙醇、1 1聚維酮碘溶液、酚或煤酚皂溶液等。聚維酮碘溶液、酚或煤酚皂溶液等。 使用注意：使用注意：由于化學(xué)殺菌劑常施用于物體表面，也要由于化學(xué)殺菌劑常施用于物體表面，也要注意其濃度不要過(guò)高，以防其化學(xué)腐蝕作用。注意其濃度不要過(guò)高，以防其化學(xué)腐蝕作用。 定義定義：指整個(gè)過(guò)程控制在指整個(gè)

58、過(guò)程控制在無(wú)菌條件無(wú)菌條件下進(jìn)行的一下進(jìn)行的一種操作方法，種操作方法，該方法在技術(shù)上并非滅菌操作該方法在技術(shù)上并非滅菌操作。 適用范圍：適用范圍：適用于一些不耐熱藥物的注射劑、適用于一些不耐熱藥物的注射劑、眼用制劑、皮試液、海綿劑和創(chuàng)傷制劑的制備。眼用制劑、皮試液、海綿劑和創(chuàng)傷制劑的制備。 避箘操作：避箘操作：盡量避免微生物污染。盡量避免微生物污染。（三）無(wú)菌操作法（三）無(wú)菌操作法(1)(1)無(wú)菌操作室的滅菌無(wú)菌操作室的滅菌無(wú)菌操作室的滅菌采用無(wú)菌操作室的滅菌采用 滅菌滅菌和和除菌除菌相結(jié)合的方式相結(jié)合的方式 流動(dòng)空氣：采用流動(dòng)空氣：采用過(guò)濾介質(zhì)過(guò)濾介質(zhì)除菌法除菌法 靜止環(huán)境空氣：采用靜止環(huán)境

59、空氣：采用氣體和液體氣體和液體滅菌法、滅菌法、紫外線空氣紫外線空氣滅菌法。滅菌法。 甲醛溶液加熱熏蒸法甲醛溶液加熱熏蒸法 氣體滅菌法之一氣體滅菌法之一 紫外線滅菌法紫外線滅菌法 用于間歇和連續(xù)操作過(guò)程。用于間歇和連續(xù)操作過(guò)程。 液體滅菌法液體滅菌法 輔助滅菌方法輔助滅菌方法 臭氧滅菌法臭氧滅菌法 GMPGMP驗(yàn)證指南驗(yàn)證指南推薦的方法。特點(diǎn)：推薦的方法。特點(diǎn)：1.1.不增加消毒設(shè)備；不增加消毒設(shè)備；2.2.可使臭氧迅速擴(kuò)散到每個(gè)角落；可使臭氧迅速擴(kuò)散到每個(gè)角落；3.3.殺滅空氣凈化系統(tǒng)滋生的霉菌；殺滅空氣凈化系統(tǒng)滋生的霉菌；4.4.滅菌時(shí)間短、操滅菌時(shí)間短、操作簡(jiǎn)便、效果好。作簡(jiǎn)便、效果好。(

60、2)(2)無(wú)菌操作無(wú)菌操作w無(wú)菌操作場(chǎng)所：無(wú)菌操作場(chǎng)所：無(wú)菌操作室層流潔凈工作臺(tái)無(wú)無(wú)菌操作室層流潔凈工作臺(tái)無(wú)菌操作柜菌操作柜w無(wú)菌操作室要求達(dá)到無(wú)菌操作室要求達(dá)到100100級(jí)級(jí)空氣凈化的條件?？諝鈨艋臈l件。 無(wú)菌操作所用的一切用具、材料以及環(huán)境均需按前述無(wú)菌操作所用的一切用具、材料以及環(huán)境均需按前述滅菌法滅菌。滅菌法滅菌。 操作人員進(jìn)入操作之前要洗澡并換上已經(jīng)滅菌的工作操作人員進(jìn)入操作之前要洗澡并換上已經(jīng)滅菌的工作服和清潔的鞋子，不使頭發(fā)等露出來(lái)，以免造成污染服和清潔的鞋子，不使頭發(fā)等露出來(lái)，以免造成污染機(jī)會(huì)。機(jī)會(huì)。(3)(3)無(wú)菌檢查無(wú)菌檢查 藥劑或藥品經(jīng)滅菌或無(wú)菌操作法處理后，需經(jīng)藥劑