抗菌藥和抗真菌藥

1、抗菌藥和抗真菌藥Antimicrobial and Antifungal Agents )基本要求第一節(jié) 磺胺類藥 物及抗菌增 效劑Antimicrobial Sulfonamides and Antibacterial Synerists)磺胺類藥物的發(fā)現(xiàn)，開創(chuàng)了化學(xué)治療的新紀(jì) 元，從發(fā)現(xiàn)、應(yīng)用到 作用機(jī)制學(xué)說的建 立，作用機(jī)制的闡明，只有十幾年的時間。尤其是開辟從代謝拮抗尋 找新藥的途徑，推 動藥物化 的研究，又發(fā)現(xiàn)了利尿藥和降血糖學(xué)的發(fā)展。通過對其副作用藥。目前臨床上使頻率對高 的 磺 胺 藥 物 是 磺 胺 嘧 啶 (Sulfadiazine)和磺胺甲噁唑( Sulfamethoxaz

2、ol ) ，關(guān)于其作用機(jī)理為磺胺類藥物能與細(xì)菌生長所必 需的對氨基苯甲酸 ( PABA ) 產(chǎn)生 競爭性拮抗，干擾了細(xì)菌的酶系統(tǒng)PABA 利用，PABA 是葉酸 的組成部分，葉酸為微生物生長中必要物質(zhì)，也是構(gòu)成體內(nèi)葉 酸酸輔酶的基本原料PABA 在二氫葉 酸合成酶的催化下，與二氫蝶啶焦磷 氫酯及谷氨酸或二 酶的氫蝶啶焦磷酸酯與對氨基苯甲酰谷氨 酸合成二 合成核葉酸。再在二氫葉酸還原作用下還原成四氫葉酸，為細(xì)菌酸提供葉酸 輔酶。由于磺胺類 藥物和 PABA PABA這 種類似性 ，使得 在二氫 葉酸的 生物合成中， 磺胺類 藥物可以取代 。二氫置，生成無功能的 酶作用還原為四氫化合物，妨礙氫了葉

3、二酸的生物合成葉酸經(jīng)二氫 葉酸還原合成中所必 需單位 磺胺類藥物不影響正常葉酸。人體作為微生物 代的宿主，可以從食自 物中攝取四氫葉酸，因此，阻，謝，而微生物靠 胺類身合成四氫葉酸，一旦葉酸代謝受謝生命 拮抗不能繼續(xù)，因此微生物對磺設(shè)藥物都敏感。 的結(jié)構(gòu)本機(jī)理開辟了抗代學(xué)說，所謂代謝與基就是 性或計與生物體內(nèi)基本代謝物有某種程度相似的化合物，使本代謝物競爭干擾基本代謝物的被利用 ，或摻與生物大分子的合成之中形成偽 生物大分子，導(dǎo)致致死合成( Lethal Synthesis ) ，從而影響細(xì)胞的生長?？勾x物的設(shè)計多采用生物電子等排原步合成輔酶輔酶 F 為 DNA的嘌呤、嘧啶葉酸，后者進(jìn) 堿基

4、的合成提供一個碳( Bioisosterism ) 。代謝拮 抗概念已廣泛應(yīng)用于抗菌、抗瘧及抗理癌藥物等設(shè)計中。甲氧芐啶 ( Trimethoprim ) 是在研究5-取代芐基 -2 ，4-二氨基嘧啶類化合物對二氫葉TIE厶酸還原酶的抑制作用時發(fā)現(xiàn)的廣譜抗菌藥。它對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌具有廣 泛的抑制作用。其作用機(jī)制為可逆性 抑制二氫葉酸還原酶，使二氫葉酸還原為四氫葉酸的過 程受阻， 影響輔酶 F 的形成，從而影響微生物DNA 、 RNA及 蛋白質(zhì)的合成，使其 生長繁殖受到抑制與磺胺類藥物聯(lián)用 ，使細(xì)菌代謝受到 雙重阻斷，從而使其抗菌作 用增強(qiáng)數(shù)倍至數(shù)十 倍，同時 ， 使對細(xì)菌的耐藥性減

5、少。甲氧芐氨嘧啶的 4- 位甲氧基取代的衍生物也具有抗菌活性。通過對大量磺胺類藥物的結(jié) 構(gòu)與活性的研究， 總結(jié)出其活性與結(jié) 構(gòu)關(guān)系：1. 氨基與磺酰氨基在苯環(huán)上必 須互為對位，鄰位 及間位異構(gòu)體均無 抑菌作用。2. 苯環(huán)被其 它環(huán)替代 時或在 苯環(huán)上 引入其它 基團(tuán)時 將都使 抑菌作用 降低或 完全失 去抗 菌活性3. 以其它與 磺酰氨基 類似的 電子等 排體替代 磺酰氨 基時， 多數(shù)情況 下均使 抗菌作 用基 本減弱4. 磺酰氨基N1-單取代物都使抗菌活性增強(qiáng)，特別是雜環(huán)取代使抑菌作用有明顯的增力口，但N1，N1-雙取代物一般喪失活性。5. N4-氨基若被在體內(nèi)可轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x氨基的取代基替代時

6、，可保留抗 菌活性。6. N1-，N4-均被取代時，若在體內(nèi)N4-氨基可被釋放，仍有N 1-取代物的活性。例如柳氮磺胺嘧啶第二節(jié) 喹諾酮類抗困藥1962年發(fā)現(xiàn)具有新的結(jié)構(gòu)類種喹諾酮類藥物，其中一些(Qui nolo ne An timicrobial Agents )喹諾酮類藥物是繼磺胺類抗菌藥后又一類劃時代的抗菌藥型的抗菌藥-萘啶酸(Nalidixic acid )到今天已經(jīng)幵發(fā)出數(shù)十的抗菌作用可與優(yōu)良的半合成頭孢菌素媲美。喹諾酮類藥物的發(fā)展一般被認(rèn)為分為三代:藥物，但抗困譜窄，易形成耐藥性，作用時間短，中樞副作用較大，現(xiàn)已少用。第二代是以西諾沙星(Cinoxacin )和吡哌酸(Pipem

7、idicAcid )為代表，雖然僅對革蘭氏陰性菌藥物顯活性但其副作用較少，在體內(nèi)較穩(wěn)定，藥物以原形從尿中排出。對尿路及腸道感染也有作用。特別是子的Pipemidic Acid由于在其分子中引入堿性的哌嗪基團(tuán)，使嗪得整個分堿性和水溶性增加，從亞基之而使其抗困活性增力口，這主要歸于哌基團(tuán)能與DNA促旋酶B間相互作用，從而增加此藥對DNA促旋酶的親合力?，F(xiàn)已證實喹諾酮類藥物作用的靶點為DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶 H又稱回旋酶。第三代喹諾酮類抗菌藥為在喹諾酮的6位引入氟原子，使得此類藥物具有良好的組織滲性的透性，藥代動力學(xué)參數(shù)及吸菌及支原體收衣原體代謝狀況革均佳。具有抗菌譜廣，對革蘭氏陰性 菌和陽性 別是對第一

8、代是以 Nalidixic ac id、吡咯酸(Piromidic acid)為代表的對革蘭氏陰性菌有活蘭氏陰性菌作用比慶大霉沙星(Norfloxac in腸道等感染性菌及分已經(jīng)成有明諾氟素等氨基糖苷類抗為新一代的抗菌藥顯的抑制作用，特包括綠膿桿菌在內(nèi)的生素還強(qiáng)，臨床上用于治療敏感菌所引起尿道物，其發(fā)展速度極 快。較為有代表性 的藥物有環(huán)丙沙星(Ciprofloxacin)、依諾沙星(Enoxacin )、培氟沙星(Pefloxacin )、氧氟沙星(Ofloxacin)、洛美沙星(Lomefloxacin)、氟洛沙星(Fle roxacin)、妥舒沙星(Tosufloxacin)、斯帕沙星(

9、Sparfloxacin)、左氟沙星(Levofloxacin)、 (Tomefloxacin)、巴羅沙星(Balofloxacin)。Jb喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系1. N-1位若為脂肪烴基取代時，以乙基或好。N-與乙基體積相似的1位若為脂環(huán)烴取代時，其抗菌大于乙基衍生作用最好的取代基物。N-1由烴基，環(huán)烴基取代活性增加，其乙烯基、氟乙基抗困活性最為環(huán)丙基、而且其抗菌活性中以乙基、氟乙基、環(huán)丙基取代最佳，若為苯取代時其抗困活性與乙基相似，但抗革蘭氏陽性菌活性較強(qiáng)2. 8位上的取代基可以為甲氧基Cl、NO 2、NH2、F，其中以氟為最佳，若為甲基、乙基、8 位間成環(huán)狀化合物時 ，產(chǎn)生光學(xué)異構(gòu)體 ，

10、以 ( S ) 異構(gòu)體作用最強(qiáng)。3. 2 位上引入取代基后活性減 弱或消失 .4. 3 位羧基和 4 位酮基為此類藥物與 DNA 回旋酶 結(jié)合產(chǎn)生藥效必不 可缺少的部分 ，將酮 基被硫酮基或亞胺基取代 及 3 位羧基被其它含 有酸性基團(tuán)替代時 ，活性均消失。5. 在 5 位取代基中，以氨 基取代最佳。其它 基團(tuán)活性均減少。6. 6 位對活性的貢獻(xiàn)順序為 F>CI>CN > NH2 > H,6 位氟的引入可使其與 DAN 回旋酶的結(jié) 合力增加 217 倍，對細(xì)菌細(xì)胞壁的穿透性增加 170 倍。7. 在 7 位上引入各種取代 基均使活性增加，特別是哌嗪基可使 喹諾酮類抗菌譜

11、擴(kuò) 大，其 次為二甲胺基、甲基及鹵 素。第三節(jié) 異喹啉類及硝基呋喃類抗菌藥Antibacterial Isoquinolines and Nitrofurans )異喹啉類抗菌藥 代表為 氯化 小檗堿 ( Berbe rine chloride) ，它為黃蓮和 三棵針等植 物的抗菌成分，又稱鹽酸黃連素。小檗堿以三種形式(川) 。其中以季銨堿 式最穩(wěn)定，多以此形式 溶于有機(jī)溶 劑。且生物利用 度低。但在腸道中 要用于由痢疾桿菌、葡 萄球 菌和鏈球菌引起的 副作用小、應(yīng)用廣 的特點，近來 還發(fā)現(xiàn)其具有 性溶液加熱或被氧化劑氧化 均可使抗菌作用 消存在，即季銨堿式(I)、醇式(n)和醛式存在，可離子

12、化，親水性強(qiáng)，所以 能溶于水，難 的濃度較大， 故用 于腸道感染。因此 ，臨床主 菌痢及胃腸炎。它 具有抗 菌活性強(qiáng)、 毒性低、 阻斷 禺受體和抗心律失常的 作用。小 檗堿在堿 失。另外還具有生 物堿的性質(zhì)。硝基咲喃類抗菌藥作用于微生物酶系統(tǒng)，抑制乙酰 輔酶a，干擾微生物的糖代謝，而起抑菌作用。 此類藥 物起源于對糠醛及呋喃甲酸的抗菌作用 的研究， 其典型代表藥物是 呋喃唑酮 ( Nitrofurazolidon ) 和 咲喃妥 因 (Nitrofurantoin) 。 NitrofurazoIidon 因雖然對腸內(nèi)病 源菌的有很強(qiáng)的抗菌活性， 其中包括各種沙門 氏 菌、志賀氏菌、 變形桿菌、

13、腸桿菌 、大腸桿 菌和霍亂弧菌。 但因口服時吸收很少， 所以 NitrofurazoIidon 只用于治療腸 道內(nèi)感染。Nitrofurantoin 一旦口服既 迅速被吸收，但其消除速Nitrofurantoin 對許多革蘭氏陽性菌 和革蘭氏陰性菌都 有抑制作用度 測到。但它尿中積累使其達(dá) 的泌尿道感染。很快，以致于在有到治療尿道感染的良好抗菌活性時，在血漿中其濃度都 不能被檢濃度。臨床上治療 大腸桿菌、變形桿 菌等引起第四節(jié) 抗結(jié)核藥物( Tuberculostatics )抗結(jié)核藥物根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)分 為合成抗結(jié)核藥和 抗結(jié)核抗生素。合 成抗結(jié)核藥主要包括 異煙肼( Isoniazid )、

14、對氨基 水楊酸( Sodium Aminosalicylate )、乙胺丁醇 (Ethambutol) ?？菇Y(jié) 核抗生素主 要有 氨基 糖苷類 的 鏈霉 素( Stre ptomycin ) 、 卡那 霉素( Kanamycin ) 、 利福 霉素 ( Rifamycins )、環(huán)絲氨 酸 ( Cycloserin ) 、紫霉素 ( Viomycin ) 、卷曲 ( 卷須 ) 霉 素 ( Capreomycin )對 Isoniazid 的結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系的研究 表明， Isoniazid 具有較高的結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn) 屬性，僅得 到肼基上端氮上被烷基和芳基取 代物，具有抗結(jié)核活 性，基本上為 Isonia

15、zid 與醛縮合生成腙，其抗結(jié)核作用與 Isoniazid 相似，但毒性略低，不損害肝功 能，常與乙胺丁醇 、乙硫酰胺合用。 可與銅離子、鐵 離子、呈 紅色， 在 pH7.5 時，生成兩分 子螯合物。分子螯合物， 溶微液量變色金屬，離故子配制的存 在可使 Isoniazid 本品 受光、重金屬、溫度、pH 等因 素影響變 后不可藥用。時，應(yīng)避免與質(zhì)后Is分a出游離堿性溶液中，金有氧皿接酰雙肼等。Isoniazid分子中性條件下，均能氧 化本品，出金屬銀。Isoniazid 鋅離子等金 屬離子絡(luò)合，如與 銅離子在酸性條件下 生成使毒 氣或金屬離子存在時，可分 含 性增大，所以變質(zhì)有肼的結(jié)構(gòu)，具有

16、還原性 生成異煙 產(chǎn)生異煙酸鹽，異煙酰胺及二異煙酸，放出氮氣。與氧化劑如溴、碘、溴酸鉀等在酸硝酸銀作用，也被氧化為異煙酸，析Isoniazid 口服后迅速被吸收，食物和各種耐氧化鋁凝膠，酸藥物，特別是含有鋁的耐酸藥物，例如氫 各種組可以干擾或延誤吸收Isoniazid在包括病灶在內(nèi)的織中均能很 好吸收，它的大部分代謝物為失活物質(zhì)。 主要代謝物為N- 乙酰異煙肼 ， N- 乙酰異煙肼的抗結(jié) 核活性僅用受到乙?；癁?Isoniazid 的 1。 在人體內(nèi)這種乙?；饕赃z傳正染色體形式產(chǎn)生，具有高濃度此酶的酶控 制， 它的活 性是受其基因控制 而具有低濃度此酶 較快的 病人需要調(diào)的個節(jié)體使乙用劑個體

17、乙酰化迅速，?；俣葎t較慢，這種乙酰化速度的差異，決定了對乙?；俣攘?。 Isoniazid 的另一種代謝物為異煙酸和肼。對氨基水楊酸鈉 (Sodium Aminosalic ylate) 為一種常見的抗結(jié) 這一事實，從 代謝核拮藥抗物原，理為依據(jù)苯甲 酸和水楊酸能促進(jìn)結(jié)核桿菌呼吸用機(jī)理為與對氨基苯甲酸競 致使結(jié)核桿菌不能生長和繁于 1946 年找到了抗結(jié)核藥物 爭二氫葉酸合成酶 殖。，使二氫葉酸 形成發(fā)生障礙，蛋白質(zhì)合成受阻，它的作鹽酸乙胺丁醇 (Ethambutol Hydrochloride)性碳原子，由于其分子的 對稱性，故有三種為隨機(jī)篩選得到抗 結(jié)核藥物，其分子中有兩 個旋光異構(gòu)體即

18、旋體。右右旋 體、左旋體、內(nèi)消旋體的活性是內(nèi)消旋體 12 倍，是左旋體 200500 倍，藥用為右旋體。雖然，對乙胺丁醇進(jìn)行了結(jié)構(gòu)改造但未發(fā)現(xiàn)好于 深Ethambutol 藥物。 Ethambutol 的氫氧化鈉溶液與硫酸酮試液生成藍(lán)色的絡(luò)合物。利福平 ( Rifampin ) 堿性 為大環(huán)內(nèi)酰胺類抗生素 。 Rifampin 分子中含 1， 4-萘二酚結(jié)構(gòu)，在 合物。 其醛縮氨基 條件下易氧化成醌型化 醛基和氨基哌嗪在強(qiáng)酸中易在 C=N處分解， 成為縮合前的。Rifampin是抑制細(xì)菌 DNA依賴 哌嗪二個化合物RNA 聚合酶 (DDRP ), 并且對 高的活性。 Rifampin 對革蘭氏

19、陽性菌和革蘭氏陰性 菌的細(xì)胞內(nèi)外的結(jié)核桿菌均顯較 有較強(qiáng)的DDRP都Rifampin對革蘭氏陽性菌的穿透性 很差，所以， Rifampin對 作用較少。 抑制作用，但是，由于 這些病源微生)DRP的抑制導(dǎo)致在 RNA起始鏈的阻斷。 其 研究結(jié)果物的感染治療已經(jīng)表明； Rifampin 萘核 nn 鍵合到 DDRP 蛋白質(zhì)的芳香氨基酸的芳核上。 DDRP 是一個含有兩個鋅原子的酶 。 RifampinC5 和 C6 上氧原子與鋅原子螯合 的鍵合，這樣增 加了 Rifampin 對 DDRP在Rifampin分子中的 對DDRP的結(jié)合。這種結(jié)合導(dǎo)上的氧和DDRP形成較強(qiáng)的氫鍵，也增加 了 Rifa

20、mpin致了對RNA 以合成的抑制。通過對天然利福霉素及其衍生物結(jié)構(gòu)和活性關(guān) 系的研究，得出如 下規(guī)律：在 Rifampin 的 6, 5,17這些基團(tuán)在一個平面上，并Rifampin 的 C-17 和 C-19在大環(huán)上的雙鍵被還原后,將大環(huán)打幵也將失去其抗菌在C-8上引進(jìn)不同取代基活性顯者提咼。抗真菌藥物按結(jié)構(gòu)可分為抗抗真菌抗生素分為多烯類物主要為灰黃霉素C H25tn11716LT O H0OH57JhlJLOHH3NC和19位應(yīng)存在自由羥基。且對與DDRP乙酰物無活性。結(jié)合有著十分重要的作用其活性降低?；钚浴Ｍ箍咕钚栽黾?，亞胺基、肟、腙等取代基的引入使抗菌第五節(jié)抗真菌藥物(Anti

21、fugals )真菌抗生素、唑類抗真菌藥物和其它抗真菌藥物。和非多烯類，非多烯類抗生素主要對淺表真菌有效，其代表藥(Griseofulv in)和西卡寧(Siccanin )。 GriseofuIvin對皮膚真菌有效，但有一定毒性，一般只可外用。多烯類抗真菌抗子內(nèi)都含有親生素已經(jīng)發(fā)現(xiàn)由放線菌產(chǎn)生約有60多種，其分脂大環(huán)內(nèi)酯環(huán)，此環(huán)含有四、五、六或七個共軛雙鍵的發(fā)色團(tuán)。且連有一個氨基糖，多烯類抗生素在水和般有機(jī)溶劑中的溶解度較小，只是在二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、吡啶等極性溶劑中溶解度較大。臨床上對常見的多烯類抗真菌抗生素為兩性霉素(Amphotericin B)。多烯類抗生 素主要用于深部真菌感

22、染，此類抗生素與真菌細(xì)胞膜上的甾 醇結(jié)合，損傷膜的通透性,導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)鉀離子、核苷酸、氨基酸等外漏，破壞正常代謝而起抑菌作用。除支原菌外，細(xì)胞上缺少甾醇的細(xì)菌不能被多烯類抗生素所作用。唑類抗真菌藥物為近年發(fā)展起來的一類合成抗真菌藥，克霉唑(Clotrimazole)為這類 藥物的先驅(qū)。隨后,大量的唑類藥物被幵發(fā),不僅可以治療淺表性真菌感染，而且還可口服治療全身性真菌感染。唑類抗真菌藥物按結(jié)構(gòu)可分為咪唑類和三氮唑類，咪唑類抗真菌藥物有 Clotrimazole 、咪康唑(Mic on azole)、硝酸益康唑(Ec on azole n itrate)、酮康唑(Ketoc on azole)、

23、布康唑(Butoc on azole)、氯康唑(Cloc on azole)、芬替康唑(Fe n tic on azole)奧西康唑(Oxiconazole )、硫康唑(Sulc on azole)、噻康唑(Tioc on azole)，三氮唑類抗真菌藥物主要有氟康唑(Fluc on azole)、依曲康唑(Itrac on azole)、特康唑(Te rconazole)。唑類抗真菌藥物能抑制細(xì)胞色素P-450,它能催化羊毛甾醇14位脫a甲基成為麥角甾醇。唑類藥物環(huán)上3位氮原子與血紅素輔基中三價鐵離子結(jié)合，阻止了用于插入羊毛甾醇的氧活化。唑類抗真菌藥物抑制甾醇14a-脫甲基酶導(dǎo)致14-甲基化

24、甾醇的積累，誘使細(xì)胞的通透性發(fā)生變化,膜滲漏細(xì)胞結(jié)構(gòu)被破壞，即而造成真困死亡。在唑類抗真困藥物中對值得注意的是Fluc on azole，它是根據(jù)咪唑類抗真菌藥物效關(guān)系研究結(jié)果，以三氮唑替換咪唑環(huán)后,得到的抗真菌藥物。它與蛋白結(jié)合率較低，且生物利用度高并具有穿透中樞的特點。Fluco nazole對新型隱球菌、白色念珠菌及其他念珠菌、黃曲菌、煙曲菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌、莢膜A.磺胺醋酰C.磺胺甲噁唑E.對氨基苯磺酰胺4.磺胺嘧啶的那種堿金屬鹽可用于治療綠膿桿菌B.鈣鹽3.能進(jìn)入腦脊液的磺胺類藥物是C.鉀鹽D.銅鹽-2， 6-pyrimidinediamineEB艮械3，4，5.甲氧芐啶申化

25、學(xué)名為，D H3，4，5- trimethoxyphe nylmethyl-45- trimethoxyphe nylmethyl-25- trimethoxyphenylmetyy-2，6-pyrimidinediamine，4-pyrimidinediamineae鈉5鹽3，4，5- trimethyphe n ylmethyl-2，4-pyrimidinediamine，4-pyrimidinediamine組織胞漿困等有抗困作用。其它抗真菌藥物主要有萘替芬(Naftifine )具有較高的抗真菌活性和特比萘芬(Terbinafins )和布替萘芬(Butenafine)。測試題A型選擇

26、題1.最早發(fā)現(xiàn)的磺胺類抗菌藥為A.百浪多息C.對乙酰氨基苯磺酰胺E.苯磺酰胺B.可溶性百浪多息D.對氨基苯磺酰胺2.復(fù)方新諾明是由A.磺胺醋酰與甲氧芐啶組成B.磺胺嘧啶與甲氧芐啶組成C.磺胺甲噁唑與甲氧芐啶組成D.磺胺噻唑與甲氧芐啶組成E.對氨基苯磺酰胺與甲氧芐啶組成B.磺胺嘧啶D.磺胺噻唑嘧啶6. 磺胺嘧啶的化學(xué)名為A. 5-Ami no-N-2-pyrimidi nyIbe nzen esulfo namideB. 4-Ami no-N-4-pyrimidi nyIbe nzen esulfo namideC. 3-Ami no-N-2-pyrimidi nyIbe nzen esulfo

27、 namideD. 4-Ami no-N-2-pyrimidi ny Ibe nzen esulfo n amideE. 4-Ami no-N-2-pyridi nyIbe nzen esulfo namide7、 I'lN=I I M2NH的名稱為2V ffA. Sulfadiaz ineB. SulfsmethoxazoleE. sulfamethoxypyridaz ineA.C.E.8.磺胺甲噁唑的化學(xué)結(jié)構(gòu)為B.AH >N_<SO2NHD.SO.NH”CHC.B.CH° OCH.COOHE.NH2 O10.甲氧芐啶的化學(xué)結(jié)構(gòu)為A.OMeOMeD.B.C.D

28、.OMeCOOHNH2N產(chǎn)/MeH2N NT OMeSMeE.OMeH2N ?OMeOCH2CH2OCH311.下列有關(guān)磺胺類抗菌藥的結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系的描述哪個是不正確的A. 氨基與磺酰氨基在苯環(huán)上必須互為對位，鄰位及間位異構(gòu)體均無抑菌作用。B. 苯環(huán)被其它一起他環(huán)替代時或在苯環(huán)上引入其它基團(tuán)時將都使抑菌作用降低或完全失去抗菌活性C.以其它與磺酰氨基類似的電子等排體替代磺酰氨基時多數(shù)情況下抗菌作用加強(qiáng)D.磺酰氨基N1-單取代物都使抗菌活性增強(qiáng)，特但N1，N1-雙取代物雜環(huán)取代使抑 菌作用有明顯的增加般均喪失活性。E. N 4-氨基若被在體內(nèi)可轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x氨基的取代基替代時，可保 留抗菌活性。12

29、.左氟沙星的化學(xué)結(jié)構(gòu)為OL/2JHVN 1-COOHE.D.COOHCH 3etomNHCH13.在下列喹諾酮類抗菌藥物中具有A.巴羅沙星C.斯帕沙星E.左氟沙星14. 在下列藥物中不屬于第三代喹諾A.依諾沙星C.諾氟沙星E.氧氟沙星15. 下列有關(guān)喹諾酮類抗菌抗結(jié)核作用的藥物是B.D.酮類抗菌藥物的是B.D.描述是不正確的或與乙基體積相似藥構(gòu)效關(guān)系的那些A. N-1位若為脂肪烴基取代時，以乙基最好。B. 2位上引入取代基后活性增加妥美沙星培氟沙星西諾沙星洛美沙星的乙烯基、氟乙基 抗菌活性CDooE16BD的是17BD18ABClCl0NNDCNClNN20ClsEoNCl忖N0忖HNDAoB

30、CDoO Cl一L .JGA.乙硫異煙胺C.環(huán)吡司胺E.異煙肼A.鏈霉素C.卡那霉素E.克拉維酸3位羧基和4位酮基時此類藥物與在5位取代基中，以氨基取代在7位上引入各種取代基均使活性增加F列藥物中那個不具有抗結(jié)核作F列抗生素中不具有抗結(jié)核作用氟康唑的化學(xué)結(jié)構(gòu)為DNA回旋酶結(jié)合產(chǎn)生藥效必不可缺少 的部分使喹諾酮類抗菌譜擴(kuò)大。，特別是哌嗪基可19.藥用的乙胺丁醇為A.右旋體C.左旋體E.幾何異構(gòu)內(nèi)消址休20.下列有關(guān)利福霉素構(gòu)效關(guān)系的那些描述是不正確的在利福平的6，5, 17和19位應(yīng)存在自由羥基利福平的C-17和C-19乙酰物活性增加，其活性降低。在大環(huán)上的雙鍵被還原后將大環(huán)打幵也將失去其抗菌活

31、性E在C-8上引進(jìn)不同取代基往往使抗菌活性增加,21.下列抗真菌藥物中含有三氮唑結(jié)構(gòu)的藥物是最佳其它基團(tuán)活性均減少吡嗪酰胺環(huán)絲氨酸利氟噴丁環(huán)絲氨酸外消旋Mci O1C.益康唑E.噻康唑D.硫康唑XToOJI COOHJ'CH jCOOHB型選擇題B.D.N HNHOU COOH y “N1 ?氧氟沙星的結(jié)構(gòu)為2. 環(huán)丙沙星的結(jié)構(gòu)為3. 斯帕沙星的結(jié)構(gòu)為4. 依諾沙星的結(jié)構(gòu)為5. 培氟沙星的結(jié)構(gòu)為610A.B.COOH0FxJL .COOHI IHN. JLD.eiSClE.6. 伊曲康唑的結(jié)構(gòu)為7. 噻康唑的結(jié)構(gòu)為8. 益康唑的結(jié)構(gòu)為9. 硫康唑的結(jié)構(gòu)為10. 酮康唑的結(jié)構(gòu)為1115.

32、A. 抑制二氫葉酸還原酶B. 抑制二氫葉酸合成酶C. 抑制DNA回旋酶D. 抑制蛋白質(zhì)合成E. 抑制依賴DNA的RNA聚合酶11. 磺胺甲噁唑12. 甲氧芐嘧啶13. 利福平14. 鏈霉素15. 環(huán)丙沙星C型選擇題B.甲氧芐啶D.兩者均不是15A.磺胺嘧啶C. 兩者均是1. 抗菌藥物.2. 抗病毒藥物3. 抑制二氫葉酸還原酶4. 抑制二氫葉酸合成酶5. 能進(jìn)入血腦屏障610B.羅紅霉素D.兩者均不是A.利福平C.兩者均是6. 半合成抗生素7. 天然抗生素8. 抗結(jié)核作用9. 被稱為大環(huán)內(nèi)酯類抗生素10. 被稱為大環(huán)內(nèi)酰胺類抗生素111511.12.13.14.15.1.2.3.4.5.6.7.

33、B.左氟沙星D.兩者均不是A.環(huán)丙沙星C.兩者均是喹諾酮類抗菌藥具有旋光性不具有旋光性作用于DNA回旋酶作用于RNA聚合酶四、X型選擇題具有抗真菌活性的藥物有A.灰黃霉素B.兩性霉素BC.克霉唑D.阿莫羅芬E.環(huán)司吡胺對深部真菌有效的藥物有A.酮康唑B.氟康唑C.克霉唑D.灰黃霉素E.兩性霉素抗真菌類藥物有A.抗生素B.唑類C.磺胺類D.喹諾酮類E.利福霉素屬于的抗生素類抗結(jié)核的藥物有A.鏈霉素B.利福平C.利福噴丁D.利福定E.環(huán)絲氨酸F列物質(zhì)中哪些是異煙肼的代謝產(chǎn)物A.ONHNHCOCH JB.O2NHCH 2COOHC.E.CH3D.CH2CH2COOH。NHNgOHO NHN=CHCO

34、OH天然的小檗堿有那幾種形式A.季胺堿式B.醇式下列結(jié)構(gòu)中那些有抗結(jié)核作用A.O NHNHC.酸式D.酮式E.醛式B.0 、NNC.O NHNH 二 CH(CHOH) qCOONaD.E.0n nNH2N8.屬于第二代喹諾酮抗菌藥為A.環(huán)丙沙星B.西諾沙星C.9.具有抑制二氫葉酸還原酶的藥物有A.IL ?L N =H 川一'1SSNH6諾氟沙星D.氟哌酸E.氧氟沙星B.hAH2N U、SO2NH 一CH3N02nHe M oH N2 o sT1 N2 Y #HNa 7N Hx-Br10.具有抑制二氫葉酸合成酶的藥物有1.2.3.A.C.E.H2NOMeOCH2CH2OCH3OMeNHN

35、H2H.N N甲氧芐胺嘧啶與 -OMeB.D.、/°MeOMeBr填空題配伍被稱為復(fù)方新諾明可進(jìn)入血腦屏障的磺胺類藥物為在磺胺藥物分子中其氨基與磺酰胺基必須為4.磺胺類藥物在體內(nèi)可以抑制ToSO2NHNCH2CH3H.NOMeOMeH2NOMe5.人與細(xì)菌對四氫葉酸利用的差異10.氯化小檗堿在6.磺胺嘧啶銀可用對抗燒傷病人的在于細(xì)菌人類7.在喹諾酮類藥物分子結(jié)構(gòu)中的菌感染位引入哌嗪可增加抗菌活性8.在喹諾酮類藥物分子結(jié)構(gòu)中的位引入氟原子可增加抗菌活性9.的在喹諾酮類藥物分子結(jié)構(gòu)中道的濃度高可用于治療痢疾2位引入烴基可使抗菌活性11.咲喃妥因臨床上可用于12.咲喃唑酮臨床上可用于13.

36、藥用的乙胺丁醇為旋光體14.異煙肼在體內(nèi)可被乙?；咕饔?5.在人體內(nèi)代謝時異煙肼的乙?；俣扔袃煞N即和16兩性霉素B為類抗真菌的抗生素17.異煙肼對復(fù)制的病原微生物有作用而對非復(fù)制的病原微生物僅有作用六、回答題1.簡述磺胺類藥物的結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系2.試述磺胺類藥物與甲氧芐嘧啶的配伍的理論依據(jù)3.以對乙酰氨基苯磺酰氯為原料合成磺胺噁甲唑4.簡述喹諾酮類藥物的研究進(jìn)展5.簡述喹諾酮藥物的結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系6.簡述利福霉素的結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系7.簡述唑類抗真困藥物的研究進(jìn)展8. 寫出氟康唑的合成路線七、名詞解釋題1.抗代謝原理參考答案A型選擇題10. A 11. C 12. A1. A 2. C

37、3. B 4. E 5. C 6. D 7. A 8. B 9. A13. C 14.B 15. B 16.C 17.E 18.A 19.A 20.B 21.AB型選擇題1. A 2. C 3. B 4. D 5. E 6. E 7. D 8. C 9. B 10. A 11.12. A 13.E 14.D 15. C二、C型選擇題1. C 2. D 3. B 4. A 5. A 6.C 7. D 8. A 9. B 10. A 11. C 12. B 13.A 14. C 15. D四、 X 型選擇題1. ABCDE 2. BE 3. AB 4. ABCDE 5. ABCDE 6. ABE

38、7. ABCDE 8. ACDE 9. DE 10. AB五、填空題1. 磺胺甲噁唑2. 磺胺嘧啶3. 對4. 四氫葉酸的合成5. 必須自身合成 ; 可利用食物提供6. 綠膿桿菌7. 78. 69. 減弱10. 腸11. 泌尿道感染12. 腸道感染13. 右14. 減弱15. 快速；慢速16. 多烯17. 殺滅；抑制六、問答題1. 磺胺類藥物的構(gòu)效關(guān)系須互為對位，鄰位苯環(huán)上引入其它基及間位異構(gòu)體均無團(tuán)時將都使抑菌作電子等排體替代磺酰氨基時，多數(shù)情抑菌作用。用降低或完全失去 抗菌況下均使抗菌作用 基本CD 氨基與磺酰氨基在苯環(huán)上必 苯環(huán)被其它環(huán)替代時或在活性。C3 以其它與磺酰氨基類似的 減弱。

39、C4 磺酰氨基 N1- 單取代物都使抗菌但 N1， N1- 雙取代物一般喪失活性C5 N4- 氨基若被在體內(nèi)可轉(zhuǎn)變?yōu)镃n1-,n4-均被取代時，若在體內(nèi)活性增強(qiáng)，特別是雜環(huán) 取代使抑菌作用有 明顯的增加 ， 游離氨基的取代基 替代時，可保留抗 菌活性。N4- 氨基可被釋放，仍有N 1-取代物的活性。例 如柳 氮磺胺嘧啶磺胺作用機(jī) 理為磺胺 類藥物 能與細(xì)菌生長 所必需 的對氨 基苯甲酸PABA ）產(chǎn)生 競爭性 拮抗，干擾了細(xì)菌的酶系統(tǒng) PABA 利用 ， PABA 是葉酸的組成部分，葉酸為微生物 生長中必要物質(zhì)，也是構(gòu)成體內(nèi)葉酸輔酶的基本原料。 PABA 在二氫葉酸合成酶的催化下， 與二氫蝶啶

40、焦磷酸酯及谷氨酸或二氫蝶啶焦磷酸酯與對 氨基苯甲酰谷氨酸合成二氫葉酸。再在二氫葉酸還原酶的作用卜還原成四氫葉酸，為細(xì)菌合成核酸提供葉酸輔酶。由于磺胺類藥物和PABA這種類似性，使得在一氫葉酸的的生物合成中，磺胺類藥物可以取代PABA位置，生成無功能化合物，妨礙了二氫葉酸后者進(jìn)的生物合成。二氫葉酸經(jīng)二氫葉酸還原酶作用還原為四氫葉酸，步合成輔酶輔酶F為DNA合成中所必需的嘌呤、嘧啶堿基的合成提供一個碳單位。人體作為微生物的佰主，可以從食物中攝取四氫葉酸，因此葉，磺胺類藥物不影響正常葉酸代謝，而微生物靠自身合 磺胺成四氫葉酸，一旦酸代謝受阻，生為四命不能繼續(xù)，因此受微生物對類藥物都敏感。甲氧芐 從而

41、影響啶使二氫葉酸還原氫葉酸的過程阻，影響輔酶F的形成，微生物與磺胺類藥物聯(lián)用RNA及蛋白質(zhì)的合成,使其生長繁殖受到抑制。DNA、使細(xì)菌代謝受到雙重阻斷,從而使其抗菌作用增強(qiáng)數(shù)倍至數(shù)十倍3.H?NCH3CONHSO2CI +ILNaHCOCH3CONHCH 3SO2NNaOH 1 CH3CONHSOCH 3工H2NSO2N .CH3Na N O4.喹諾酮類藥物的研究發(fā)展一般被認(rèn)為分為三代第一代是以Nalidixic ac id、吡咯酸(Piromidic ac id、為代表的對革蘭氏陰性菌有活耐藥性，作性的藥物，但抗困譜窄，易形成第二代是以西諾沙星(陰性菌藥物顯活性但其副作感用時間短，中樞副作用

42、較Cinoxac in、和吡哌酸(Pipemidic Ac用較少，在體內(nèi)較穩(wěn)定，藥物以原形大，現(xiàn)已少用。id、為代表，雖然僅對革蘭氏從尿中排出。對尿路及腸道染也有作用。特別是Pipemidic Acid由于在其分子中引入堿性的哌嗪基團(tuán)，使得整個分子的堿性和水溶性增加，從而基之間相互作其抗菌活性增加，這主要歸于哌嗪此藥對DNA促旋能與親合Na促已酶從而增加 點為DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶 H又稱回旋證實喹諾酮類藥物作用的靶沙星(Norfloxac in )、環(huán)丙沙星(Ciprofloxac in)、依諾沙星(Enoxac in )、培氟沙星(Pefloxac in )、氧氟沙星(Ofloxac酶。第三代喹諾酮類抗菌藥為在藥喹諾酮的6位引入氟原子，使得此類藥物具有良好的組織滲透性布代謝狀況均代動力學(xué)參數(shù)及吸收、分佳。具有抗菌譜廣，對制革蘭氏陰性菌和陽包性菌及支原體、衣原體、軍團(tuán)菌及分陰枝菌都有明顯的抑作用，特別是對強(qiáng),括綠膿桿菌在內(nèi)療敏的革蘭氏性菌作用比慶大霉素等氨等感基糖苷類抗生素