不典型腺瘤樣增生(AAH)

1、不典型腺瘤樣增生(AAH) 高分辨CT對(duì)于AAH的檢出具有獨(dú)到的優(yōu)勢(shì);AAH的影像學(xué)特點(diǎn)為呈類圓形小病灶,邊界清楚,淡至中等密度均勻的毛玻璃或磨砂玻璃陰影,不遮蔽其下的肺實(shí)質(zhì),多數(shù)在5 mm以下;對(duì)于單個(gè)AAH建議定期隨訪,有懷疑可手術(shù)切除,如果肺癌患者合并有此類病灶,建議同期手術(shù)切除,但AAH切除范圍宜小不宜大,術(shù)后需長(zhǎng)期隨訪。    肺癌的發(fā)病率近年仍在增長(zhǎng)中。2002年中國(guó)男性腫瘤發(fā)病率以肺癌為首位,占20.4%,女性中肺癌發(fā)病率僅次于胃癌,占14.8%。2005年有文獻(xiàn)報(bào)告,中國(guó)肺癌的發(fā)病率居全球第四位,男女性發(fā)病率分別為42.4/10萬(wàn)和19/10萬(wàn),實(shí)

2、際發(fā)病數(shù)居全世界之首。Rk8影像園共享放射醫(yī)學(xué)資源    認(rèn)識(shí)肺癌侵襲前期病變對(duì)臨床研究有重要意義。肺癌中最多見(jiàn)的類型為鱗癌與腺癌。不論中國(guó)或北美,肺腺癌發(fā)病率均見(jiàn)上升,已列各類型首位,如上海市2002-2004年發(fā)生的肺癌中58.9%為腺癌,女性更甚,達(dá)86.1%。鱗狀上皮不典型增生已被視為肺鱗癌的前期病變,世界衛(wèi)生組織(WHO)提出,肺腺癌的前期病變?yōu)椴坏湫拖倭鰳釉錾?AAH)。肺腺癌多見(jiàn)于肺野周圍,日漸普及的胸部CT提高了周圍型肺部病灶的發(fā)現(xiàn)率,定期隨訪已經(jīng)成為肺內(nèi)小結(jié)節(jié)的常用診斷策略,這為提高侵襲前期肺腺癌的檢出率提供了可能性。但是,目前無(wú)論是病理還是臨床

3、,對(duì)AAH的認(rèn)識(shí)均有不足。為此,對(duì)近年來(lái)有關(guān)AAH的文獻(xiàn)加以綜述,以供同道們參考,并希望能引起臨床、病理、科研工作者的注意。Rk8影像園共享放射醫(yī)學(xué)資源AAH的定義Rk8影像園共享放射醫(yī)學(xué)資源   AAH常常于手術(shù)切除的肺癌標(biāo)本中發(fā)現(xiàn),其定義主要從病理學(xué)角度考慮。AAH指不和原發(fā)肺癌病灶相連的病灶,呈單排非侵襲性的不典型上皮細(xì)胞襯覆于肺泡壁,屬于輕度到中度不典型細(xì)胞局限性增生,累及呼吸性細(xì)支氣管時(shí)可導(dǎo)致外周肺泡的局灶性病變,一般5 mm,并且無(wú)間質(zhì)性炎癥和纖維化改變。Rk8影像園共享放射醫(yī)學(xué)資源    早在1965年,邁耶(Meyer)和利褒(

4、Liebow)等學(xué)者就提出了不典型肺泡增生或細(xì)支氣管肺泡增生的概念。數(shù)十年來(lái)該病有很多同義詞出現(xiàn),包括不典型肺泡立方狀細(xì)胞增生、肺泡上皮增生、不典型肺泡增生、不典型細(xì)支氣管肺泡細(xì)胞增生和細(xì)支氣管肺泡細(xì)胞腺瘤。上世紀(jì)90年代初,有學(xué)者認(rèn)為該病可能為肺腺癌的前驅(qū)病變,是腺瘤-細(xì)支氣管肺泡癌-侵襲性腺癌發(fā)展過(guò)程中的初始階段表現(xiàn)。1999年WHO腫瘤分類中將其定名為AAH。Rk8影像園共享放射醫(yī)學(xué)資源   AAH發(fā)生的相關(guān)因素Rk8影像園共享放射醫(yī)學(xué)資源  統(tǒng)計(jì)表明,不同標(biāo)本AAH發(fā)生率不同:肺癌切除標(biāo)本中的AAH發(fā)生率在9.3%21.4%之間,因其他

5、原因切除的肺標(biāo)本中AAH的發(fā)生率為4.4%9.6%。AAH的發(fā)生還與肺癌類型相關(guān),腺癌中AAH的發(fā)生率為15.6%35.5%,高于其他類型,鱗癌中發(fā)生率為3.0%11.0%,大細(xì)胞癌中發(fā)生率為10.0%25.0%,轉(zhuǎn)移性肺癌中也可偶見(jiàn)AAH。女性AAH發(fā)病率高于男性。多發(fā)性肺癌中AAH發(fā)生多于單發(fā)性肺癌。有研究報(bào)告,AAH可能與既往惡性腫瘤史相關(guān),如直腸癌、肝癌、乳腺癌、甲狀腺癌、頭頸部癌和惡性淋巴瘤。另外,AAH與吸煙史、家族腫瘤史相關(guān)性仍無(wú)定論,有待進(jìn)一步研究。 AAH的大體及鏡下病理表現(xiàn)Rk8影像園共享放射醫(yī)學(xué)資源   肺切面上有時(shí)可看到分散、柔軟、蒼白或黃色的AAH

6、病灶,病變內(nèi)肺泡間隙呈斑點(diǎn)狀凹陷,常位于近胸膜處(圖1)。AAH多見(jiàn)于肺周圍,僅2%為中央型病變。51%的AAH位于上葉,下葉次之,占37%,右中葉比例明顯較低,為11%。每例肺癌患者的AAH病灶多寡不等,約113處,平均3.5處,但這些AAH病灶均取自切除的腫瘤標(biāo)本,很可能遺漏其他部位病灶,有統(tǒng)計(jì)過(guò)低之嫌。病灶較小,往往不大于5 mm,多數(shù)3 mm,很少>10 mm。Rk8影像園共享放射醫(yī)學(xué)資源   鏡下看,AAH是一種肺實(shí)質(zhì)病變,常發(fā)生在中央肺泡接近呼吸性細(xì)支氣管處。AAH的組織學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)為:病變邊緣清晰,為單層不典型上皮細(xì)胞,中心無(wú)萎陷或疤痕形成;細(xì)胞漿豐富,細(xì)

7、胞呈圓形或穹隆狀,類似肺泡型上皮細(xì)胞;細(xì)胞核深染,核仁顯著,不典型性不如腺癌明顯;肺泡隔上襯覆以不典型立方形或柱狀細(xì)胞,肺泡隔可見(jiàn)輕度纖維增厚(圖2)。需要指出的是,AAH不能由細(xì)胞學(xué)作出診斷。Rk8影像園共享放射醫(yī)學(xué)資源     AAH的分子生物學(xué)改變Rk8影像園共享放射醫(yī)學(xué)資源    P53基因的蛋白產(chǎn)物在增殖細(xì)胞和正常細(xì)胞的平衡調(diào)控中起重要作用,可作為惡性病變的生物標(biāo)志物,C-erbB2為腺癌的前抗癌基因,兩者的表達(dá)均可用免疫組化方法檢測(cè)。有研究報(bào)告,肺癌中P53的中/重度陽(yáng)性率、灶性/弱陽(yáng)性率和陰性率分別為53%、35%和12

8、%,而AAH病灶中陽(yáng)性率較低,上述比率分別為28%、30%和42%。肺癌中C-erbB2細(xì)胞膜陽(yáng)性率為65%(有些病例同時(shí)顯示胞漿陽(yáng)性),僅見(jiàn)胞漿強(qiáng)陽(yáng)性率為12%,胞漿染色灶性/弱陽(yáng)性率為17%,陰性率為6%,AAH病灶分別為7%、34%、25%和33%。這些結(jié)果提示,AAH與肺癌一樣有惡性相關(guān)的某些遺傳學(xué)改變,但發(fā)生率低,這也支持AAH為癌前病變。Rk8影像園共享放射醫(yī)學(xué)資源    KRAS基因突變,尤其是12密碼子突變,在周圍型肺癌中具有特異性,這與支氣管原發(fā)性肺癌不同,提示周圍型肺癌的發(fā)生有不同的通路。單獨(dú)AAH的KRAS基因12密碼子突變率為15%50%,

9、合并腺癌者約為22%42%,細(xì)支氣管肺泡癌(24%33%)也高于AAH,提示周圍型腺癌發(fā)展過(guò)程中KRAS基因12密碼子突變可能為早期事件。Rk8影像園共享放射醫(yī)學(xué)資源    近來(lái)關(guān)于表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)的研究較多。日本的吉田(Yoshida)等報(bào)告,從AAH到浸潤(rùn)性腺癌中均有EGFR陽(yáng)性表達(dá),并呈遞增趨勢(shì)。他們認(rèn)為EGFR在AAH和腺癌的發(fā)展過(guò)程中均扮演重要角色,其表達(dá)提示促進(jìn)AAH發(fā)展為腺癌;EGFR在終末呼吸單位型肺腺癌中有94%的陽(yáng)性表達(dá)率,在AAH中陽(yáng)性表達(dá)率為40%(2/5例)。Rk8影像園共享放射醫(yī)學(xué)資源臨床和影像學(xué)診斷Rk8影像園共享放射醫(yī)學(xué)

10、資源   AAH無(wú)明顯臨床癥狀和體征,通過(guò)肺癌手術(shù)切除標(biāo)本或胸部CT檢查發(fā)現(xiàn),組織學(xué)診斷為唯一確診方法。AAH多見(jiàn)于肺腺癌,尤其是多發(fā)性腺癌,多發(fā)性腺癌者的影像學(xué)檢查是發(fā)現(xiàn)“可疑”AAH的唯一方法。X線胸片較難發(fā)現(xiàn)AAH,胸部高分辨率CT顯示為類圓形小病灶,邊界清楚,密度淡-中等,呈均勻的毛玻璃或磨砂玻璃陰影(GGO),低度透光,不遮蔽其下的肺實(shí)質(zhì),大小多數(shù)在5 mm以下(圖3)。GGO不是AAH的特殊影像學(xué)表現(xiàn),GGO手術(shù)標(biāo)本中30%為良性病變,10%77%為AAH,50%為細(xì)支氣管肺泡癌,10%25%為侵襲性腺癌。若為肺癌,則除了GGO表現(xiàn)外還伴有其他肺癌特征,如毛刺、

11、胸膜牽曳,其中可有實(shí)性顆粒,形態(tài)可呈花苞、桑葚、昆蟲狀。值得注意的是,多數(shù)AAH和肺癌同期發(fā)生(91.7%),少數(shù)為異期,這提示系列讀片、手術(shù)時(shí)仔細(xì)探查具有重要意義。對(duì)于周圍型肺腺癌,其他部位上的細(xì)結(jié)節(jié)應(yīng)作為手術(shù)探查及術(shù)后隨訪的靶灶。Rk8影像園共享放射醫(yī)學(xué)資源Rk8影像園共享放射醫(yī)學(xué)資源   AAH的治療及預(yù)后Rk8影像園共享放射醫(yī)學(xué)資源    AAH通常發(fā)現(xiàn)于肺癌手術(shù)切除標(biāo)本中,加以切除有可能免于發(fā)生肺癌。肺腺癌手術(shù)前要詳細(xì)地系列閱讀胸部CT,除癌灶之外,應(yīng)注意其他部位有無(wú)GGO或細(xì)結(jié)節(jié)。對(duì)于術(shù)中探查可及之處,鼓勵(lì)作局部活檢。AAH切除范圍

12、宜小不宜大,對(duì)探查不能及的GGO或細(xì)結(jié)節(jié),應(yīng)術(shù)后長(zhǎng)期隨訪,動(dòng)態(tài)觀察變化。 日本的關(guān)(Seki)等報(bào)告了1例多發(fā)性腺癌,在3年零8個(gè)月內(nèi)進(jìn)行了2次手術(shù),共切除了13處腫瘤樣病變,其中10處為A期原發(fā)性肺癌,3處為AAH。病理及分子生物學(xué)檢查顯示,第二次手術(shù)標(biāo)本中,不論肺癌或AAH細(xì)胞,其不典型變均較第一次更為明顯,第一次手術(shù)標(biāo)本P53均為陰性,第二次手術(shù)標(biāo)本則部分P53陽(yáng)性,且癌胚抗原(CEA)均為陽(yáng)性。其后2年零6個(gè)月該患者無(wú)復(fù)發(fā)。作者提出,該病例2次手術(shù)的病理、基因變化支持AAH為癌前病變之說(shuō),認(rèn)為對(duì)多發(fā)性肺腺癌不要任意放棄手術(shù),應(yīng)在安全條件下(年齡、體質(zhì)、并存病、心肺功能等允許)進(jìn)行手術(shù)。Rk8影像園共享放射醫(yī)學(xué)資源AAH的存在不影響肺癌手術(shù)預(yù)后。1997年鈴木(Suzuki)等報(bào)告的1360例手術(shù)切除肺癌病例內(nèi),137例伴有AAH,未見(jiàn)AAH對(duì)各期肺癌的5年生存率有顯著影響(見(jiàn)表)。Rk8影像園共享放射醫(yī)學(xué)資源野口(Noguchi)等報(bào)告,236例手術(shù)切除的肺部小腺癌(2 cm)患者的5年生存率為74.6%。根據(jù)腫瘤生長(zhǎng)模式進(jìn)行組織學(xué)分類,發(fā)現(xiàn)A、B兩型預(yù)后最佳(100%)。A型為局限性細(xì)支氣管肺泡癌,孤立肺泡襯覆細(xì)胞生長(zhǎng),肺泡隔增厚;B型為除A型表現(xiàn)外還伴有瘤