調(diào)脂藥物種類

1、調(diào)脂藥物一覽目前臨床上可供選擇的調(diào)脂藥物種類繁多,歸納起來可分為6類: (1)他汀類, (2)貝特類, (3)煙酸類, (4)樹脂類, (5)膽固醇吸收抑制劑, (6)其他。他汀類是目前應(yīng)用最為普遍的一類調(diào)脂藥物,大家比較熟悉,在此不作詳細(xì)介紹,針對另外5類調(diào)脂藥物以及各類降脂藥的聯(lián)合應(yīng)用做一概述,供大家參考。1貝特類貝特類亦稱苯氧芳酸類藥物,此類藥物激活過氧化物酶增殖體活化受體(PPAR),通過基因調(diào)控,增加血中apoA、apoA、脂蛋白脂酶和高密度脂蛋白(HDL)的濃度,使得血液中乳糜微粒及極低密度脂蛋白(VLDL)的降解加速,降低血液中三酰甘油(TG)水平,進(jìn)而降低小而密的低密度脂蛋白(

2、LDL)水平。貝特類藥物包括:非諾貝特、苯扎貝特、吉非貝齊和已經(jīng)淘汰的綠貝丁酯。貝特類藥物平均可使總膽固醇(TC)降低6% 15%, LDL-C降低5% 20%, TG降低20% 50%,HDL-C升高10% 20%。貝特類還有一定的降低血漿纖維蛋白原的作用。適用于高TG血癥或以TG升高為主的混合型高脂血癥和低HDL-C血癥。赫爾辛基心臟研究(HHS)、美國退伍軍人管理局HDL-C干預(yù)實(shí)驗(yàn)(VA-HIT)、苯扎貝特心肌梗死預(yù)防研究(BIP)、DAIS和糖尿病患者干預(yù)預(yù)防事件試驗(yàn)(FIELD)等臨床試驗(yàn)證實(shí),貝特類藥物可以延緩冠狀動脈粥樣硬化的進(jìn)展,減少主要冠狀動脈事件。此類藥物的常見不良反應(yīng)為

3、胃腸道不適和膽石癥等,也可引起肝臟血清酶升高和肌病。絕對禁忌證為嚴(yán)重腎病和嚴(yán)重肝病。吉非貝齊雖有明顯的調(diào)脂療效,但安全性不如其他貝特類藥物。他汀類與貝特類聯(lián)合應(yīng)用適用于混合型高脂血癥患者,目的為使TC、LDL-C和TG的濃度明顯降低,HDL-C的濃度明顯升高。此種聯(lián)合用藥適用于有導(dǎo)致動脈粥樣硬化的血脂異常,尤其在糖尿病和代謝綜合征時伴有的血脂異常。聯(lián)合治療可明顯改善血脂譜。由于他汀類和貝特類藥物均有潛在損傷肝功能的可能,并有發(fā)生肌炎和肌病的危險,合用時發(fā)生不良反應(yīng)的機(jī)會增多。因此,開始合用時宜都用小劑量,采取早晨服用貝特類藥物,晚上服用他汀類藥物,避免血藥濃度的顯著升高。同時密切監(jiān)測肌酸激酶(

4、CK)和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)濃度。對于老年、女性、肝腎疾病、甲狀腺功能減退的患者,慎用他汀類和貝特類聯(lián)合治療,并盡量避免與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、抗真菌藥、環(huán)孢素、人類免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制劑、地爾硫卓、胺碘酮等藥物合用。貝特類藥物中,吉非貝齊與他汀類合用發(fā)生肌病的危險性相對較多,但其他貝特類如非諾貝特與他汀類合用時,發(fā)生肌病的危險性較少。2煙酸煙酸屬水溶性B族維生素,當(dāng)用量超過作為維生素使用的劑量時,有明顯的調(diào)脂作用。煙酸的降脂作用可能與抑制脂肪組織中的脂解和減少肝臟中VLDL合成和分泌有關(guān)。已知煙酸增加apoA和apoA的合成。煙酸有速釋劑和緩釋劑兩種劑型。

5、速釋劑不良反應(yīng)明顯,一般難以耐受。緩釋型煙酸片不良反應(yīng)明顯減輕,輕易耐受。煙酸可使TC降低5% 20%, LDL-C降低5% 25%,TG降低20% 50%,HDL-C升高15% 35%。適用于除純合子家族性高膽固醇血癥和型高脂蛋白血癥以外的任何類型的高脂血癥患者。它是目前已知最有效的升高HDL的藥物。冠心病藥物治療方案研究(CDP),減低膽固醇和動脈硬化研究(CLAS-)、家族性粥樣硬化治療研究(FATS)、高密度脂蛋白粥樣硬化治療研究(HATS)和降低膽固醇對動脈生物學(xué)影響的調(diào)查(ARBITER2)等臨床試驗(yàn)證實(shí),煙酸能降低主要冠脈事件,并可能減少總病死率。煙酸的常見不良反應(yīng)是瘙癢、顏面潮

6、紅、胃腸道不適、糖耐量異常、皮疹、誘發(fā)痛風(fēng)和肝臟毒性等。這類藥物的絕對禁忌證為慢性肝病和嚴(yán)重痛風(fēng);相對禁忌證為糖尿病、潰瘍病和高尿酸血癥。緩釋型制劑的不良反應(yīng)輕,可增加依從性。在常規(guī)他汀類治療的基礎(chǔ)上,加用小劑量緩釋型煙酸,可進(jìn)一步降低心血管死亡、非致死性心肌梗死和血管重建術(shù)的比例。聯(lián)合治療可顯著升高HDL-C,而不發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng),臨床觀察證實(shí)其療效確切、安全,更利于血脂全面達(dá)標(biāo)。阿西莫司是一種煙酸類衍生物,具有強(qiáng)烈的抗脂解作用和激活脂蛋白脂酶活性的作用,可以抑制脂肪組織釋放非酯化的脂肪酸,減少總膽固醇以及LDL的生成。和煙酸相比,阿西莫司的半衰期長;抗脂肪分解作用持續(xù)時間較長,效能較強(qiáng);

7、能改善糖代謝;不引起尿酸代謝變化;較少引起肝功能異常等優(yōu)點(diǎn)。阿西莫司尤其適用于血清TG濃度升高、HDL-C濃度下降、總膽固醇濃度輕度上升或正常的患者。主要的不良反應(yīng)有皮膚血管擴(kuò)張、面部潮紅、瘙癢,偶有胃腸道不適。聯(lián)合使用他汀類藥物和煙酸緩釋劑的患者中,仍有6%因潮紅難以耐受而停藥。目前研究并未發(fā)現(xiàn)他汀類藥物和煙酸緩釋劑聯(lián)合應(yīng)用增加肌病和肝臟毒性的風(fēng)險。但由于煙酸增加他汀類藥物的生物利用度,故可能有增加肌病的危險。聯(lián)合應(yīng)用同樣需要監(jiān)測ALT、AST和CK,指導(dǎo)患者注意肌病癥狀,一旦發(fā)現(xiàn)征兆,及時就診。聯(lián)合治療較單用他汀類藥物治療有升高血糖的危險,但緩釋劑很少發(fā)生,糖尿病也并非是這種合用的禁忌證。

8、在聯(lián)合使用他汀類和煙酸時,應(yīng)加強(qiáng)血糖監(jiān)測。3膽汁酸螯合劑膽汁酸螯合劑或稱堿性陰離子交換樹脂,在腸道內(nèi)能與膽酸呈不可逆結(jié)合,因而阻礙膽酸的腸肝循環(huán),促進(jìn)膽酸隨糞便排出體外,阻斷膽汁酸中膽固醇的重吸收。通過反饋機(jī)制刺激肝細(xì)胞膜表面的LDL受體,加速血液中LDL清除,結(jié)果使血清LDL-C降低。另外在從腸道吸收膽固醇的過程中需要膽酸起乳化作用,膽酸被樹脂吸附后隨糞便排出,勢必會影響膽固醇從腸道的消化和吸收,起到降脂作用。常用的膽酸螯合劑有考來烯胺、考來替泊。膽酸螯合劑可使TC降低15% 20%, LDL-C降低15% 30%;HDL-C升高3% 5%;對TG無降低作用甚或稍有升高。臨床試驗(yàn)證實(shí)這類藥物

9、能降低主要冠狀動脈事件和冠心病死亡。膽酸螯合劑常見不良反應(yīng)有產(chǎn)氣、腹脹、便秘等胃腸道不適,并可影響某些藥物地高辛、華法林、甲狀腺素、利尿劑等的吸收。同時其可能干擾葉酸和其他脂溶性維生素的吸收,因此長期服用者應(yīng)適當(dāng)補(bǔ)充維生素A、D、K、鈣和葉酸,生長期以及懷孕婦女更應(yīng)注意補(bǔ)充。此類藥物的絕對禁忌證為異常脂蛋白血癥和TG>4·52 mmol/L;相對禁忌證為TG>2·26 mmol/L。他汀類與膽酸螯合劑合用有協(xié)同降低血清LDL-C的作用。他汀類藥物與膽酸螯合劑聯(lián)用可增加各自的降脂作用,并且研究還表明,兩者聯(lián)用可延緩動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展進(jìn)程,可減少冠心病事件的發(fā)

10、生。他汀類與膽酸螯合劑合用并不增加其各自的副反應(yīng),且可因減少用藥劑量而降低發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險。由于膽酸螯合劑在具體服用方法上的不便,此種方案僅用于其他治療無效或不能耐受者。4膽固醇吸收抑制劑膽固醇吸收抑制劑依折麥布口服后被迅速吸收,且廣泛的結(jié)合成依折麥布-葡萄糖苷酸,作用于小腸細(xì)胞的刷狀緣,抑制膽固醇和植物固醇的吸收(約50% )。由于減少膽固醇向肝臟的釋放,促進(jìn)肝臟LDL受體的合成,又加速LDL的代謝。常用劑量可使LDL-C降低約18%,與他汀類藥物合用對LDL-C、HDL-C和TG的作用進(jìn)一步增強(qiáng),未見有臨床意義的藥物間藥代動力學(xué)的相互作用,安全性和耐受性良好。最常見的不良反應(yīng)為頭痛和惡心

11、, CK和ALT、AST升高超過正常上限值3倍以上的情況僅見于少數(shù)患者?？紒硐┌房墒勾怂幍那€下面積增大55%,故兩者不宜同時服用,必須合用時在服用考來烯胺前2 h或后4 h服用此藥。環(huán)孢素可增高此藥的血藥濃度。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)觀察了依折麥布與他汀類藥物聯(lián)合應(yīng)用的降脂效果和安全性。10 mg/d依折麥布與10 mg/d阿托伐他汀或辛伐他汀聯(lián)合應(yīng)用,降低LDL-C的作用與80 mg/d阿托伐他汀或辛伐他汀相當(dāng),使降脂達(dá)標(biāo)率由單用他汀類藥物的19%提高到合用的72%。依折麥布與其他他汀合用也有同樣效果。合用并不增加他汀的不良反應(yīng)。因此,依折麥布與低劑量他汀聯(lián)合治療使降脂療效大大提高,達(dá)到高劑量他汀的效

12、果,但無大劑量他汀類藥物發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險。因此,在大劑量使用他汀仍不能達(dá)標(biāo)時,加用依折麥布是當(dāng)前的最佳選擇之一。依折麥布副反應(yīng)小,聯(lián)合使用他汀類和依折麥布治療的患者耐受性好。聯(lián)合治療不增加肝臟毒性、肌病和橫紋肌溶解的發(fā)生。5其他調(diào)脂藥5·1n-3脂肪酸n-3(-3)長鏈多不飽和脂肪酸:主要為二十碳戊烯酸(EPA, C20: 5n-3)和二十二碳己烯酸(DHA,C22: 6n-3),二者為海魚油的主要成分,制劑為其乙酯,高純度的制劑用于臨床。n-3脂肪酸制劑降低TG和輕度升高HDL-C,對TC和LDL-C無影響?？墒筎G下降25% 30%。主要用于高TG血癥;可以與貝特類合用治療嚴(yán)重

13、高TG血癥,也可與他汀類藥物合用治療混合性高脂血癥。n-3脂肪酸還有降低血壓、抑制血小板聚集和炎癥的作用,改善血管反應(yīng)性。該類制劑的不良反應(yīng)不常見,約有2% 3%服藥后出現(xiàn)消化道癥狀如惡心、消化不良、腹脹和便秘;少數(shù)病例出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶或CK輕度升高,偶見出血傾向。與他汀類藥物或其他降脂藥合用時,無不良的藥物相互作用。n-3脂肪酸制劑(多烯酸乙酯)中的二十碳戊烯酸(EPA)和二十二碳己烯酸(DHA),含量應(yīng)大于85%,否則達(dá)不到臨床調(diào)脂效果。近來還發(fā)現(xiàn)n-3脂肪酸有預(yù)防心律失常和猝死的作用。他汀類藥物與魚油制劑n-3脂肪酸聯(lián)合是臨床治療混合型高脂血癥有效而安全的選擇。他汀類藥物與魚油制劑聯(lián)合應(yīng)用并不

14、會增加各自的不良反應(yīng)。由于服用大量的n-3多不飽和脂肪酸有增加出血的危險,并且對糖尿病和肥胖患者因增加熱卡的攝入而不利于長期應(yīng)用。5·2普羅布考此藥通過滲入到脂蛋白顆粒中影響脂蛋白代謝,從而產(chǎn)生調(diào)脂作用?？墒寡獫{TC降低20% 25%,LDL-C降低5% 15%,而HDL-C也明顯降低(可達(dá)25% )。主要適用于高膽固醇血癥尤其是純合子型家族性高膽固醇血癥。該藥雖使HDL-C降低,但可使黃色瘤減輕或消退,動脈粥樣硬化病變減輕,其確切作用機(jī)制未明。有些研究認(rèn)為普羅布考雖然降低了HDL-C,但它改變了HDL的結(jié)構(gòu)和代謝功能,提高了HDL運(yùn)載膽固醇到肝臟進(jìn)行代謝的能力,因此更有利于HDL發(fā)揮抗動脈粥樣硬化的作用。普羅布考尚有抗氧化作用,能夠避免LDL和脂蛋白(a)的氧化。常見副反應(yīng)包括惡心、腹瀉、消化不良等;亦可引起嗜酸細(xì)胞增多,血漿尿酸濃度增高;最嚴(yán)重的副反應(yīng)是延長QT間期引起室性