獸醫(yī)藥理學(xué)抗病原體概述VIP

1、第二十三章 抗病原體藥概述抗病原體藥是指能在體內(nèi)外選擇性地殺滅或抑制病原體的藥物。由于常用于防治感染性疾病，也稱(chēng)抗感染藥。病原體的種類(lèi)很多，包括病毒、衣原體、霉形體、螺旋體、立克次氏體、細(xì)菌、真菌、原蟲(chóng)、蠕蟲(chóng)和節(jié)肢動(dòng)物等。它們能引起畜禽的傳染病和寄生蟲(chóng)病，不僅給畜牧業(yè)造成巨大的損失，而且許多人畜共患病 還能危害人的健康。因此，抗病原體藥的應(yīng)用對(duì)畜牧業(yè)和共公衛(wèi)生都有重要意義?？共≡w藥包括化學(xué)治療藥、防腐消毒藥和殺蟲(chóng)藥。前者一般對(duì)宿主無(wú)明顯毒性，常用于體內(nèi)防治感染性疾?。缓蠖?zhuān)利號(hào)對(duì)宿主機(jī)體有毒 ，多用于環(huán)境及體表。一、 抗病原體藥的作用藥物的抗病原體作用 ，可分為抑制作用和殺滅作用。前者指抑制

2、病原體生長(zhǎng)繁殖和機(jī)能活動(dòng)的作用，例如，磺胺藥具有抑菌作用，檳榔堿能麻痹蟲(chóng)體；后者指殺死病原體的作用，例如，消毒藥能殺死病原微生物，殺蟲(chóng)藥能殺死節(jié)肢動(dòng)物等。但是，同一種藥物在不同濃度下，對(duì)病原體往往可以表現(xiàn)為抑制作用或殺滅作用。例如，青霉素在0.03-0.05IU/ml血藥濃度時(shí)可抑菌，在0.5IU/ml時(shí)則可殺菌?？咕幬镆志驓⒕饔玫膹?qiáng)度稱(chēng)為效價(jià)。效價(jià)一般用重量（mg或ug）或單位（IU）表示?？共≡w藥的作用范圍稱(chēng)抗 菌（蟲(chóng)）譜。由于抗病原體藥的結(jié)構(gòu)不同，病原體的種類(lèi)各異，所以，抗病原體藥的作用范圍差異極大，故可分為廣譜作用和窄譜作用。前者指作用廣泛，能抑制或殺滅多種病原體的藥物作用，例

3、如，廣譜抗生素的四環(huán)素、氯霉素，廣譜驅(qū)蟲(chóng)藥的左旋咪唑；后者指僅對(duì)一定種類(lèi)病原體有效的藥物作用，例如，青霉素主要作用于革蘭氏陽(yáng)性菌，哌嗪的驅(qū)蛔蟲(chóng)作用等。掌握藥物的抗菌（蟲(chóng)）譜，才能正確地選用抗病原體藥。二、化學(xué)治療化學(xué)治療是指用化學(xué)藥物對(duì)微生物或寄生蟲(chóng)等病原體所致疾病的治療，簡(jiǎn)稱(chēng)化療。所用的藥物稱(chēng)為化學(xué)治療藥物(簡(jiǎn)稱(chēng)化療藥)。在化療中，藥物、病原體、機(jī)體三者之間有著復(fù)雜的相互關(guān)系，見(jiàn)圖23-1。藥物的抗病原作用可以呈現(xiàn)防治效果，同時(shí)，又會(huì)影響機(jī)體而出現(xiàn)不良反應(yīng)；機(jī)體對(duì)藥用的轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化，都能影響藥用作用的發(fā)揮，同時(shí)，機(jī)體的防御機(jī)能；對(duì)病原體有一定的抵抗力；病原體可致機(jī)體發(fā)病 ，亦可對(duì)化療藥產(chǎn)生耐藥

4、性。應(yīng)用化療藥的目的，在于抑制或殺滅病原體，以直接或間接發(fā)揮防治疾病的作用。與此同時(shí)，還應(yīng)重視機(jī)體防御機(jī)能的發(fā)揮。因?yàn)?，在化療藥作用之后，最終消滅病原體并使機(jī)體康復(fù)，要靠機(jī)體本身的調(diào)整功能。此外，應(yīng)用化療藥防治疾病時(shí)，不能只顧消滅病原體，還應(yīng)避免藥用對(duì)機(jī)體的不良作用?；熕帉?duì)病原體必須具有高度的選擇性，而對(duì)宿主機(jī)體毒性很低或無(wú)毒。這種關(guān)系可以用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)測(cè)試出的化療指數(shù)LD50/ED50來(lái)衡量?；熤笖?shù)越大，表明化療藥的療效愈高，毒性愈小。一般認(rèn)為，抗菌藥的化療指數(shù)在3以上，才有實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。三、原體對(duì)化療藥的耐藥性耐藥性是病原體與化療藥長(zhǎng)期反復(fù)接觸過(guò)程中形成的對(duì)藥物的敏感性逐漸降低，甚至消失的

5、現(xiàn)象。病原體一旦產(chǎn)生耐藥性，化療藥的作用就會(huì)顯著降低，甚至完全喪失。當(dāng)某一種病原體對(duì)某一種化療藥產(chǎn)生耐藥性后，往往對(duì)結(jié)構(gòu)類(lèi)似的化療藥也同樣具有耐藥性，這種現(xiàn)象稱(chēng)為交叉耐藥性。一耐藥性的機(jī)理 病原體產(chǎn)生耐藥性的生化機(jī)理，有以下四種方式。1 產(chǎn)生滅活酶：滅活酶包括水解酶類(lèi)和合成酶類(lèi)。水解酶的代表是-內(nèi)酰胺酶，它能使青霉素的-內(nèi)酰胺環(huán)開(kāi)裂而失效。合成酶又稱(chēng)鈍化酶 ，常見(jiàn)的有乙?；?、磷?；?、核苷酸?；傅?。例如 ，影響氨基甙類(lèi)的轉(zhuǎn)移酶，能將乙?；D(zhuǎn)移到慶大霉素上去，將ATP轉(zhuǎn)移到鏈霉素上，使之失去抗菌活性。2 改變代謝途徑：磺胺藥是與對(duì)氨苯甲酸（PABA）競(jìng)爭(zhēng)二氫葉酸合成酶而產(chǎn)生抑菌作用的。耐藥菌

6、在代謝中能產(chǎn)生大量PABA,或增強(qiáng)自身合成葉酸的能力。3 結(jié)合部位構(gòu)型改變：耐藥菌藥物作用點(diǎn)的結(jié)構(gòu)或位置發(fā)生變化，使藥物與敏感菌不能結(jié)合而喪失抗菌能力。例如，鏈霉素的作用點(diǎn)是細(xì)菌核蛋白體30S亞基的P10蛋白質(zhì)。耐藥菌的P10蛋白質(zhì)的構(gòu)型發(fā)生變化，不能再與鏈霉素結(jié)合，從而產(chǎn)生耐藥性。4 細(xì)胞膜通透性改變：一些革蘭氏陰性菌對(duì)四環(huán)素類(lèi)、氨基類(lèi)產(chǎn)生耐藥性，是由于通透性改變，藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)減少，不能在菌體內(nèi)聚積到有效的抗菌濃度所致。（二） 耐藥性的遺傳 分垂直遺傳和水平遺傳兩種。1垂直遺傳：在自然界中，微生物的某些種、屬、株或一個(gè)株內(nèi)的個(gè)別個(gè)體，由于染色體突變（約10-710-10）或經(jīng)放射線、紫外線及

7、藥物誘變，產(chǎn)生耐藥基因，從而獲得耐藥性。耐藥基因DNA通過(guò)轉(zhuǎn)錄與翻譯，引起藥物作用點(diǎn)蛋白質(zhì)組成及結(jié)構(gòu)的改變，形成耐藥株。這種耐藥性，只能垂直傳給下一代。隨著化療藥的廣泛應(yīng)用 ，敏感的病原體被殺滅，耐藥株則乘機(jī)大量繁殖。2 水平遺傳：指耐藥病原體將耐藥性轉(zhuǎn)移給敏感病原體的一種遺傳現(xiàn)象，故又稱(chēng)耐藥性的轉(zhuǎn)移。方式有：導(dǎo)入：通過(guò)噬菌體將耐藥基因轉(zhuǎn)移到敏感病原體。此種噬菌體侵入受感菌時(shí)，可將所攜耐藥基因在受感菌染色體間引起基因重組，從而使敏感菌形成耐藥性。這種方式，產(chǎn)要見(jiàn)于耐青霉素的金色葡萄球菌。接合：耐藥株與敏感株直接接觸時(shí)，可將耐藥因子（簡(jiǎn)稱(chēng)R因子，是由存在于胞漿內(nèi)的耐藥基因攜帶的）傳遞給敏感菌株。

8、由耐藥基因編碼，指導(dǎo)合成各種抗生素滅活酶，將抗生素滅活。這種方式在革蘭氏陰性菌，特別是腸道細(xì)菌較為常見(jiàn)。醫(yī)用抗生素作為飼料添加藥，有可能增加細(xì)菌耐藥菌株，造成公共衛(wèi)生問(wèn)題。因?yàn)樵诘蜐舛认拢舾芯芸股匾种?，耐藥菌則相應(yīng)增殖，并可能經(jīng)過(guò)二次誘變，產(chǎn)生耐藥性更高的菌株，或通過(guò)接合方式，將耐藥性廣泛轉(zhuǎn)移 。因此，對(duì)耐藥性問(wèn)題，必須引起足夠的重視。四、 體維生素平衡和免疫反應(yīng)的影響在畜牧獸醫(yī)實(shí)踐中，當(dāng)大劑量、長(zhǎng)療程或作為保健添加劑應(yīng)用化療藥時(shí)，要注意藥物對(duì)機(jī)體的維生素平衡和免疫反應(yīng)上可能產(chǎn)生的復(fù)雜影響 。一） 一） 對(duì)維生素平衡的影響 化療藥，特別是廣譜抗菌藥，往往在抑制或殺滅病原微生物的同時(shí)，還能抑制消化道有益微生物的生長(zhǎng)，妨礙某些維生素（B1、B2、B6、K、C等）的合成；有些抗生素（紅霉素、土霉素）能妨礙維生素在腸道的吸收，阻斷某些代謝環(huán)節(jié)對(duì)維生素的利用，使其排泄量增加，此外，四環(huán)素和B1之間，還存在著明顯的對(duì)抗關(guān)系。因此，在應(yīng)用化療藥期間，應(yīng)提高飼糧中的維生素飼養(yǎng)標(biāo)準(zhǔn)。二） 免疫反應(yīng)的影響 許多抗生素能