兒童類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

1、兒童類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎安徽省立醫(yī)院劉子美兒童類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是小兒時(shí)期一種常見的結(jié)締組織病，以慢性關(guān)節(jié)炎為其主要臨床特點(diǎn)，常伴有全身多系統(tǒng)的受累，包括關(guān)節(jié)、皮膚、肌肉、肝、脾、淋巴結(jié)。本病有不同類型，臨床表現(xiàn)差異很大，嬰幼兒患者全身癥狀較比關(guān)節(jié)癥狀更為明顯。往往先有持續(xù)性畏寒、發(fā)熱，年長(zhǎng)兒多限于關(guān)節(jié)癥狀。既往命名繁多，如Still?。?897），幼年類風(fēng)濕病反復(fù)高熱型（W issler Fanconi綜合征），幼年慢性關(guān)節(jié)炎（juvenile chronic arthritis,JCA），幼年類風(fēng)濕病（juvenile rheumatoiddisease）及幼年型關(guān)節(jié)炎（juvenile arthr

2、itis，JA）等。病因至今尚未完全明確。可能與遺傳、環(huán)境、感染、性激素及精神等因素有關(guān)。 細(xì)菌感染 研究表明A組鏈球菌及細(xì)胞壁的肽聚糖（peptidoglycan）可能為RA發(fā)病的一個(gè)刺激原，由于抗原持續(xù)刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體，發(fā)生免疫病理損傷而致病。然而RA病人的關(guān)節(jié)液和滑膜組織中從未發(fā)現(xiàn)過細(xì)菌或菌體抗原物質(zhì)，提示細(xì)菌可能與RA的起病有關(guān)，但目前尚缺乏直接證據(jù)。 病毒感染 RA與病毒，特別是EB病毒的關(guān)系引起國(guó)內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注。研究表明，RA病人對(duì)EB病毒感染反應(yīng)比正常人更強(qiáng)烈，在RA病人血清和滑膜液中出現(xiàn)持續(xù)高滴度的抗EB病毒胞膜抗原抗體，但在RA病人血清中從未發(fā)現(xiàn)EB病毒核抗原或殼體抗原抗體。

3、 遺傳因素 RA在某些家族中有聚集趨向，研究發(fā)現(xiàn)HLA-DR4與RA的發(fā)病有關(guān)，RA患者中70%HLA-DW4陽性，說明患者帶有該位點(diǎn)易感基因，因此遺傳可能在發(fā)病中起重要作用。 性激素 RA發(fā)病率男女之比為124，妊娠期病情減輕，服避孕藥的女性發(fā)病減少。動(dòng)物模型顯示雌鼠對(duì)關(guān)節(jié)炎的敏感性高，雄性發(fā)病率低，雄鼠經(jīng)閹割或用-雌二醇處理后，其發(fā)生關(guān)節(jié)炎的情況與雌鼠一樣，說明性激素在RA發(fā)病中起一定作用。 另外，潮濕、寒冷、疲勞、營(yíng)養(yǎng)不良、創(chuàng)傷、精神因素等，常為本病的誘發(fā)因素，但多數(shù)患者前常無明顯誘因可查。 發(fā)病機(jī)理RA的發(fā)病機(jī)理尚不明確，目前公認(rèn)RA是一種自身免疫性疾病。具有HLA-DR4和DW4型抗

4、原者，對(duì)外界環(huán)境、細(xì)菌、病毒、精神等因素的刺激具有高敏感性，當(dāng)上述因素刺激機(jī)體時(shí)，改變了HLA的抗原決定簇，使具有HLA的有核細(xì)胞成為免疫抑制的靶子。由于HLA基因產(chǎn)生可攜帶T細(xì)胞抗原受體和免疫相關(guān)抗原的特性，當(dāng)外界刺激因子被巨噬細(xì)胞識(shí)別時(shí)，便產(chǎn)生T細(xì)胞激活及一系列免疫介質(zhì)的釋放，因而產(chǎn)生免疫反應(yīng)。 B細(xì)胞和漿細(xì)胞過度激活產(chǎn)生大量免疫球蛋白和類風(fēng)濕因子（RF），形成免疫復(fù)合物，并沉積在滑膜組織上，同時(shí)激活補(bǔ)體，產(chǎn)生多種過敏毒素（C3a和C5a趨化因子）。局部單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的IL-1、TNFa、和白三烯等因子，能刺激白細(xì)胞使之移行進(jìn)入滑膜。同時(shí)局部產(chǎn)生前列腺素E2也能促進(jìn)炎癥細(xì)胞進(jìn)入炎癥

5、部位，能吞噬免疫復(fù)合物及釋放溶酶體（包括中性蛋白酶和膠原酶）破壞膠原彈力纖維，使滑膜表面及關(guān)節(jié)軟骨受損。RF還可見于浸潤(rùn)滑膜的閃細(xì)胞，增生的淋巴濾泡及滑膜細(xì)胞內(nèi)，同時(shí)也能見到IgG-RF復(fù)合物，即使感染因素亦不存在，仍能不斷產(chǎn)生RF，使病變反應(yīng)發(fā)作成為慢性炎癥。病理改變RA基本病理變化相同。其特點(diǎn)：彌漫或局限性組織中的淋巴或漿細(xì)胞浸潤(rùn)，甚至淋巴濾泡形成。血管炎，伴隨內(nèi)膜增生管腔狹小、阻塞，或管壁的纖維蛋白樣壞死。類風(fēng)濕性肉芽腫形成。 1.關(guān)節(jié)。關(guān)節(jié)腔早期變化，滑膜炎，滑膜充血、水腫及大量單核細(xì)胞、漿細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)及淋巴濾泡形成，常有淺表性滑膜細(xì)胞壞死而形成的糜爛，并覆有纖維素樣沉積物?；?/p>

6、炎進(jìn)一步變化是血管翳形成，滑膜細(xì)胞也隨之增生。增生滑膜細(xì)胞，或淋巴、漿細(xì)胞中含有可用熒光素結(jié)合的抗原來檢測(cè)出類風(fēng)濕因子、球蛋白或抗原抗體原合物。 血管翳可以自關(guān)節(jié)軟骨邊緣處的滑膜逐漸向軟骨面伸延，被覆關(guān)節(jié)軟骨面，一方面阻斷軟骨和滑液的接觸，影響其營(yíng)養(yǎng)。另外血管翳中釋放某些水解酶對(duì)關(guān)節(jié)軟骨，骨，韌帶和肌腱中的膠原基質(zhì)有侵蝕作用，使關(guān)節(jié)腔破壞，上下面融合，發(fā)生纖維化性強(qiáng)硬、錯(cuò)位，甚至骨化，功能完全喪失，相近的骨組織也產(chǎn)生廢用性的稀疏。 2類風(fēng)濕結(jié)節(jié)，見于10%20%病例。在受壓或摩擦部位的皮下或骨膜上出現(xiàn)類風(fēng)濕性肉芽腫結(jié)節(jié)，中央是一團(tuán)由壞死組織、纖維素和含有IgG的免疫復(fù)合物沉積形成的無結(jié)構(gòu)物質(zhì)，

7、邊緣為柵狀排列的成纖維細(xì)胞。最外層為浸潤(rùn)著單核細(xì)胞的纖維肉芽組織。少數(shù)肉芽腫結(jié)節(jié)出現(xiàn)的內(nèi)臟器官中。 3血管炎，動(dòng)脈各層有較廣泛炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。急性期可見免疫球蛋白及補(bǔ)體沉積于病變的血管壁。表現(xiàn)形式有三種：壞死性動(dòng)脈炎，類似于結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎；亞急性小動(dòng)脈炎，常見于心肌、骨骼肌和神經(jīng)鞘內(nèi)小動(dòng)脈，并引起相應(yīng)癥狀。末端動(dòng)脈內(nèi)膜增生和纖維化，常引起指（趾）動(dòng)脈供血不足，可致缺血性和血栓性病變；前者表現(xiàn)為雷諾氏現(xiàn)象、肺動(dòng)脈高壓和內(nèi)臟缺血，后者可致指（趾）壞疽，如發(fā)生于內(nèi)臟器官則可致死。 4肺部損害：慢性胸膜滲出，胸水中所見“RA”細(xì)胞是含有IgG和IgM免疫復(fù)合物的上皮細(xì)胞。Caplan綜合征是一種肺塵病，

8、與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎肺內(nèi)肉芽腫相互共存的疾病。已發(fā)現(xiàn)該肉芽腫有免疫球蛋白和補(bǔ)體的沉積，并在其鄰近的漿細(xì)胞中查獲RF。肺間質(zhì)纖維化，其病變周圍可見淋巴樣細(xì)胞的集聚，個(gè)別有抗體的形成。 5Felty綜合征時(shí)合并脾腫大、白細(xì)胞、血小板減少。臨床表現(xiàn)RA臨床表現(xiàn)各型極為不同。嬰幼兒主要表現(xiàn)為弛張熱及皮疹等，學(xué)齡兒童表現(xiàn)多關(guān)節(jié)或少數(shù)關(guān)節(jié)受累。根據(jù)起病最初半年的臨床表現(xiàn)，可分三型，對(duì)治療和評(píng)估預(yù)后有價(jià)值。1.全身型： 全身型又名Still?。ㄗ儜?yīng)性亞敗血癥）全身性表現(xiàn)為特征，起病急。弛張熱，每日波動(dòng)于3641之間，高熱初可伴寒戰(zhàn)，數(shù)小時(shí)熱退后患兒活動(dòng)如常。發(fā)熱持續(xù)數(shù)周或數(shù)月而自然緩解，但數(shù)周或數(shù)月后又復(fù)發(fā)。皮

9、疹也是此型的典型癥狀，常于高熱時(shí)出現(xiàn)，隨體溫的升降而時(shí)隱時(shí)現(xiàn)。皮疹形態(tài)為圓形充血性斑丘疹，約0.21.0cm大小，可融合成片，胸部，四肢近側(cè)及關(guān)節(jié)周圍多見。多數(shù)患兒有肝、脾增大及周身淋巴結(jié)腫大及輕度肝功異常。約有1/2患者出現(xiàn)胸膜炎及心包炎。X線檢查可見胸膜增厚及小量胸腔積液，偶爾有間質(zhì)性肺炎改變。心包積液不多，可出現(xiàn)心包摩擦音。很少發(fā)生心包縮窄。心肌可受累，但罕見心內(nèi)膜炎。多數(shù)在發(fā)病時(shí)或數(shù)月后出現(xiàn)多關(guān)節(jié)炎，大小關(guān)節(jié)均可受累，起病時(shí)因全身癥狀重，關(guān)節(jié)炎往往被忽視。少數(shù)數(shù)月或數(shù)年后才發(fā)生關(guān)節(jié)炎。患者可有輕度貧血、白細(xì)胞增多、粒細(xì)胞中毒顆粒，類白血病樣反應(yīng)等。約有1/4最終發(fā)展為嚴(yán)重性關(guān)節(jié)炎。研究

10、發(fā)現(xiàn)發(fā)病時(shí)有肝脾腫大，漿膜炎，低血漿白蛋白，以及發(fā)病6個(gè)月后仍持續(xù)有全身癥狀及血小板升高600×109/L者，易發(fā)生破壞性關(guān)節(jié)炎。 2.多關(guān)節(jié)炎型： 特點(diǎn)為慢性對(duì)稱性多發(fā)關(guān)節(jié)炎，受累關(guān)節(jié)5個(gè)，尤以指趾小關(guān)節(jié)受累突出。女孩多。起病緩慢或急驟，表現(xiàn)為關(guān)節(jié)僵硬、腫痛和局部發(fā)熱，一般不紅。通常從大關(guān)節(jié)開始，如膝、踝、肘，逐漸累及小關(guān)節(jié)，出現(xiàn)梭狀指。約1/2病兒頸椎關(guān)節(jié)受累，致頸部活動(dòng)受限。顳頜關(guān)節(jié)受累造成咀嚼困難。少數(shù)發(fā)生環(huán)、杓（喉部軟骨）關(guān)節(jié)炎，致聲啞及喉喘鳴。晚期可出現(xiàn)髖關(guān)節(jié)受累及股骨頭破壞，發(fā)生運(yùn)動(dòng)障礙。關(guān)節(jié)癥狀反復(fù)發(fā)作、持續(xù)數(shù)年者關(guān)節(jié)僵直變形，關(guān)節(jié)附近肌肉萎縮。全身性癥狀較輕，僅有低

11、熱、食欲不振、乏力、貧血、輕度肝脾和淋巴結(jié)腫大，但罕有心包炎或虹膜睫狀體炎。1/4患兒類風(fēng)濕因子陽性，兒童晚期發(fā)病，關(guān)節(jié)炎較重，最終半數(shù)以上病兒患嚴(yán)重關(guān)節(jié)炎。3.少關(guān)節(jié)炎型： 受累關(guān)節(jié)不超過四個(gè)，以大關(guān)節(jié)為主。此型可分為二型：型：女孩多，發(fā)病年齡多在4歲以前。膝、踝、肘關(guān)節(jié)為好發(fā)部位，有的只單一膝關(guān)節(jié)受累，偶爾侵犯顳頜關(guān)節(jié)或個(gè)別指趾關(guān)節(jié)。若發(fā)病6個(gè)月內(nèi)受累關(guān)節(jié)不超過四個(gè)，則一般不發(fā)展為多關(guān)節(jié)炎型。關(guān)節(jié)炎可反復(fù)發(fā)作，但很少遺留嚴(yán)重功能障礙。病兒除關(guān)節(jié)癥狀外主要是慢性虹膜睫狀體炎，約半數(shù)患者受累，早期常無癥狀，須用裂隙燈檢查，多發(fā)生在關(guān)節(jié)炎癥狀出現(xiàn)之后，甚至見于關(guān)節(jié)炎已靜止時(shí)。慢性虹膜睫狀體炎可致

12、失明，故對(duì)少關(guān)節(jié)炎型患者應(yīng)每34月定期進(jìn)行裂隙燈檢查，以便早期發(fā)現(xiàn)，及時(shí)治療?；颊呖捎械蜔?、乏力、輕度肝脾及淋巴結(jié)腫大和輕度貧血等。型：男孩多，好發(fā)年齡在8歲以后，常有家族史，家中可有少關(guān)節(jié)型類風(fēng)濕病、強(qiáng)直性脊椎炎或Reiter氏綜合征（包括關(guān)節(jié)炎、尿道炎及結(jié)膜炎）或銀屑病患者。常以下肢大關(guān)節(jié)受累為主，早期即發(fā)生髖關(guān)節(jié)及骶髂關(guān)節(jié)炎。多有足跟痛及跟腱炎。偶爾出現(xiàn)一過性踝、腕、肘關(guān)節(jié)炎。經(jīng)過多年以后，患者常出現(xiàn)腰背部強(qiáng)直性脊椎炎。約75患者為組織相容性抗原B27（HLA-B27）。部分患者發(fā)生急性虹膜睫狀體炎，但一般不造成視力障礙?；?yàn)檢查活動(dòng)期常有貧血、白細(xì)胞增多（20，00040，000之間）

13、最高可達(dá)60，000，并有核左移。血小板增高，在嚴(yán)重全身型可高達(dá)100萬及ESR增快。血漿白蛋白減低，2和球蛋白增高。C反應(yīng)蛋白多增高。在多關(guān)節(jié)炎型中類風(fēng)濕因子陰性者有25抗核抗體陽性，類風(fēng)濕因子陽性者75陽性，在少關(guān)節(jié)炎型I型中，60抗核抗體陽性。類風(fēng)濕因子是對(duì)IgG具有特異性的抗體，為19S的IgM分子，能凝集致敏的羊紅細(xì)胞，凝集效價(jià)在1：32以上為陽性。幼年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中類風(fēng)濕因子陽性率低，僅在多關(guān)節(jié)炎型，發(fā)病年齡較大（約8歲以上）的女孩中，以及關(guān)節(jié)癥狀嚴(yán)重者多見陽性。血清中IgG、IgM及IgA增高，補(bǔ)體正常或增高。關(guān)節(jié)滑膜滲出液檢查：外觀混濁，白細(xì)胞增高，可達(dá)5，00080，000/

14、mm3，以多形核白細(xì)胞為主，蛋白增高，糖正常或減低，IgG、IgM增高，補(bǔ)體減低，細(xì)菌培養(yǎng)陰性。診斷目前通常采用美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)1987年的診斷標(biāo)準(zhǔn)： （1）晨僵持續(xù)至1小時(shí)（每天），病程至少6周； （2）有3個(gè)或3個(gè)以上的關(guān)節(jié)腫，至少6周； （3）腕、掌指、近指關(guān)節(jié)腫，至少6周； （4）對(duì)稱性關(guān)節(jié)腫，至少6周； （5）有皮下結(jié)節(jié)； （6）手X線片改變（至少有骨質(zhì)疏松和關(guān)節(jié)間隙的狹窄）； （7）類風(fēng)濕因子陽性（滴度>1:20）。 凡符合上述7項(xiàng)者為典型的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；符合上述4項(xiàng)者為肯定的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；符合上述3項(xiàng)者為可能的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；符合上述標(biāo)準(zhǔn)不足2項(xiàng)而具備下列標(biāo)準(zhǔn)2項(xiàng)以上者（

15、a.晨僵；b.持續(xù)的或反復(fù)的關(guān)節(jié)壓痛或活動(dòng)時(shí)疼痛至少6周；c.現(xiàn)在或過去曾發(fā)生關(guān)節(jié)腫大；d.皮下結(jié)節(jié)；ESR增快或C反應(yīng)蛋白陽性；f.虹膜炎）為可疑的類風(fēng)X線檢查：早期可見關(guān)節(jié)附近軟組織腫脹，骨骺部骨質(zhì)稀疏。晚期嚴(yán)重關(guān)節(jié)炎患者可見骨表面破壞，關(guān)節(jié)腔變窄，骨囊性變，骨膜反應(yīng)及關(guān)節(jié)半脫位等。鑒別診斷（一）風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎： 本病尤易與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎起病時(shí)相混淆，下列各點(diǎn)可資鑒別：起病一般急驟，有咽痛、發(fā)熱和白細(xì)胞增高；以四肢大關(guān)節(jié)受累多見，為游走性關(guān)節(jié)腫痛，關(guān)節(jié)癥狀消失后無永久性損害；常同時(shí)發(fā)生心臟炎；血清抗鏈球菌溶血素“O”、抗鏈球菌激酶及抗透明質(zhì)酸酶均為陽性，而RF陰性；水楊酸制劑療效常迅速而顯著

16、。（二）系統(tǒng)性紅斑狼瘡 ：早期類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎不易區(qū)別，前者多發(fā)生于青年女性，也可發(fā)生近端指間關(guān)節(jié)和掌指關(guān)節(jié)滑膜炎，但關(guān)節(jié)癥狀不重，一般無軟骨和骨質(zhì)破壞，全身癥狀明顯，有多臟器損害。典型者面部出現(xiàn)蝶形或盤狀紅斑。狼瘡細(xì)胞、抗ds-DNA抗體、Sm抗體、狼瘡帶實(shí)驗(yàn)陽性均有助予診斷。（三）.皮肌炎：皮膚表現(xiàn)彌漫性紅班，表面光滑或伴有鱗霄，首先好發(fā)生在面頰、前額及眼周繼之波及頸部、軀干和四肢，同時(shí)伴有肌肉疼痛和水腫。并不限于關(guān)節(jié)附近，心、腎病變多見，而關(guān)節(jié)病損則少見。ANA（+），。（四）結(jié)核性關(guān)節(jié)炎：關(guān)節(jié)炎限于單關(guān)節(jié)或少數(shù)關(guān)節(jié)時(shí)應(yīng)與本病鑒別。本病可伴有其他部位結(jié)核病變，如脊椎結(jié)核常有椎旁膿腫，二個(gè)以

17、上關(guān)節(jié)同時(shí)發(fā)病者較少見。X線檢查早期不易區(qū)別，若有骨質(zhì)局限性破壞或有椎旁膿腫陰影，有助診斷。PPD實(shí)驗(yàn)、關(guān)節(jié)腔滲液作結(jié)核菌培養(yǎng)常陽性?？菇Y(jié)核治療有效等有助鑒別。 （五）強(qiáng)直性脊柱炎：本病以前認(rèn)為屬類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的一種類型，本病始于骶髂關(guān)節(jié)，非四肢小關(guān)節(jié)；關(guān)節(jié)滑膜炎不明顯而鈣化骨化明顯；類風(fēng)濕因子檢查陰性，無類風(fēng)濕結(jié)節(jié)；阿司匹林等對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎無效的藥物治療本病能奏效。 （六）混合結(jié)締組織?。号R床癥狀與RA相似，但有高滴定度顆粒型熒光抗核抗體、高滴度抗可溶性核糖核蛋白（RNP）抗體陽性，而Sm抗體陰性。 治療至今尚無特效療法仍停留于對(duì)炎癥及后遺癥的治療。多采取綜合性治療措施治療。目的在于：控制

18、關(guān)節(jié)的炎癥，緩解癥狀;保持關(guān)節(jié)功能和防止畸形;修復(fù)受損關(guān)節(jié)以減輕疼痛和恢復(fù)功能 。(一)一般療法 發(fā)熱、關(guān)節(jié)腫痛全身癥狀者應(yīng)臥床休息至癥狀基本消失為止，待病情改善兩周后應(yīng)逐漸增加活動(dòng)。 (二)藥物治療 1.非甾體類抗炎藥(NSAIDS)： 用于初發(fā)或輕癥病例，作用機(jī)理主要抑制環(huán)氧化酶。通過抑制前腺素生成達(dá)到消炎為止痛的效果。但不能阻止RA的自然病程。此類藥物在體內(nèi)代謝途徑不同，彼此可發(fā)生相互作用。故不主張聯(lián)合用藥。 水楊酸制劑：有抗風(fēng)濕抗炎解熱止痛作用，阿司匹林劑量80100mg/kg/日，分34次。在飯后服用或與制酸劑同用亦可用腸溶片以減輕胃腸道刺激 。應(yīng)注意測(cè)血清濃度維持在2030 mg/dl。吲哚美辛：系一種吲哚醋酸衍生物具有抗炎解熱和鎮(zhèn)痛作用，不能耐受阿斯匹林患者可換用本藥，丙酸衍生物：是一類可以代替阿斯匹林的藥物包括布洛芬(ibuprofen)萘普生(naoproxen)和芬布芬(fenbufne)作用與阿斯匹林相類似療效相仿。消化道副作用小。滅酸類藥物：為鄰氨基苯酸衍生物其作用與阿斯匹林相仿。2.金制劑 ：目前公認(rèn)對(duì)類RA有肯定療效。常用硫羥蘋果酸金鈉(gold,sodium thiomalate myochrysin)或硫葡萄糖金（gold hiogl