產(chǎn)NDM-1泛耐藥腸桿菌科細(xì)菌感染診療指引試行版

1、產(chǎn)ND齡1泛耐藥腸桿科細(xì)菌感染診療指南（試行版）產(chǎn)NDM-1（NewDelhiMetallo0lactamase1,I型新德里金屬B內(nèi)酰胺酶）泛耐藥腸桿科細(xì)菌（以下簡(jiǎn)稱DNM-1細(xì)菌）是新近報(bào)道的泛耐藥細(xì)菌，由于其廣泛耐藥性導(dǎo)致感染治療十分困難。為指導(dǎo)臨床正確認(rèn)識(shí)與診療這類細(xì)菌感染，特制定本指南。一、病原與流行情況細(xì)菌能產(chǎn)生水解B內(nèi)酰胺類抗菌藥物的B內(nèi)酰胺酶，是細(xì)菌對(duì)B內(nèi)酰胺類抗菌藥物耐藥的主要機(jī)制。臨床分離細(xì)菌大多能產(chǎn)生B-內(nèi)酰胺酶，已經(jīng)確定的B-內(nèi)酰胺酶有數(shù)百種；各種酶分子結(jié)構(gòu)和對(duì)B-內(nèi)酰胺類水解能力存在較大差異，一般根據(jù)分子結(jié)構(gòu)分為A、B、C、D四大類，其中B類酶在其活性部位結(jié)合有鋅離子

2、，因此又稱為金屬B-內(nèi)酰胺酶。其水解底物包括青霉素類、頭抱菌素類和碳青霉烯類等，表現(xiàn)為產(chǎn)酶細(xì)菌對(duì)這些藥物廣泛耐藥。金屬B-內(nèi)酰胺酶首先在銅綠假單胞菌、不動(dòng)桿菌中發(fā)現(xiàn)。近年來，在腸桿科細(xì)菌，如大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌等中也有發(fā)現(xiàn)。迄今為止已經(jīng)確定的金屬B-內(nèi)酰胺酶除NDM-1外，還包括IMP、VIM、GIM、SIM、SPM等型別。最早報(bào)道的產(chǎn)NDM-1細(xì)菌為肺炎克雷伯菌，于2008年在一位印度裔瑞典尿路感染患者中發(fā)現(xiàn)，對(duì)所有B-內(nèi)酰胺類抗菌藥物耐藥，對(duì)環(huán)丙沙星也不敏感，僅對(duì)粘菌素敏感，深入研究發(fā)現(xiàn)這株細(xì)菌攜帶一種新型金屬B-內(nèi)酰胺酶，并根據(jù)患者可能感染地點(diǎn)命名這種酶為NDM-1,其后還在這名患者

3、糞便中分離到產(chǎn)NDM-1的大腸埃希菌。根據(jù)上述研究結(jié)果，英國(guó)、印度等國(guó)研究人員在印度、巴基斯坦、英國(guó)等開展了較大范圍的流行病學(xué)調(diào)查，產(chǎn)NDM-1腸桿科細(xì)菌占所檢測(cè)細(xì)菌的1.2%-13%,主要菌種為大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌，其他細(xì)菌還有陰溝腸桿菌、變形桿菌、弗勞地枸檬酸菌、產(chǎn)酸克雷伯菌、摩根摩根菌、普羅威登菌等；這些細(xì)菌主要引起尿路、血流、傷口、肺部和導(dǎo)管相關(guān)感染等。在美國(guó)、加拿大、日本、韓國(guó)、澳大利亞、比利時(shí)以及我國(guó)香港地區(qū)等都已經(jīng)有病例報(bào)道。產(chǎn)NDM-1細(xì)菌的傳播方式尚無研究報(bào)道，但根據(jù)患者感染狀況以及細(xì)菌本身特點(diǎn)，可能主要通過密切接觸，如污染的手和物品等方式感染。二、臨床特點(diǎn)其他多重耐藥菌

4、感染相似，以下患者屬于產(chǎn)NDM-1細(xì)菌感染的易感人群：疾病危重、入住重癥監(jiān)護(hù)室、長(zhǎng)期使用抗菌藥物、插管、機(jī)械通氣等。產(chǎn)NDM-1細(xì)菌感染患者臨床表現(xiàn)與敏感菌感染沒有差別。主要感染類型包括泌尿道感染、傷口感染、醫(yī)院獲得性肺炎、呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎、血流感染、導(dǎo)管相關(guān)感染等。感染患者抗菌治療無效，特別是碳青霉烯類治療無效，需要考慮產(chǎn)NDMk1細(xì)菌感染的可能，及時(shí)采集臨床樣本進(jìn)行細(xì)菌檢測(cè)。三、實(shí)驗(yàn)室診斷產(chǎn)NDM-1細(xì)菌的實(shí)驗(yàn)室診斷包括篩查、表型確認(rèn)和基因確證三個(gè)步驟。（一）表型篩查。在細(xì)菌藥物敏感性測(cè)定中，以美洛培南或亞胺培南紙片法（K-B法）或最低抑菌濃度（MIC）測(cè)定法對(duì)腸桿菌科細(xì)菌產(chǎn)酶情況進(jìn)行初步

5、篩查，如果達(dá)到以下標(biāo)準(zhǔn)，需要進(jìn)行性表型確認(rèn)。厄他培南特異性較低，不推薦用于篩查試驗(yàn)。1. KB法：美洛培南（10pg紙片）或亞胺培南（10ng紙片）抑菌圈直徑022mm。2. MIC測(cè)定法：美洛培南MIC>2mg/L時(shí)；或亞胺培南對(duì)大腸埃希菌、克雷伯菌屬、沙門菌屬和腸桿菌屬M(fèi)IC>2mg/L0（二）表型確認(rèn)雙紙片協(xié)同實(shí)驗(yàn)：采用亞胺培南（10pg）、EDTA（1500仙g）兩種紙片進(jìn)行KB法，兩紙片距離1015mm在含EDTA紙片方向處，亞胺培南擴(kuò)大，即可判定產(chǎn)金屬酶。采用亞胺培南（美洛培南）/EDTA復(fù)合紙片，進(jìn)行K-B法藥敏試驗(yàn)，復(fù)合紙片比單藥紙片的抑菌圈直徑增大值5mm；亞胺培

6、南（美洛培南）/EDTA復(fù)合E試條協(xié)同實(shí)驗(yàn)測(cè)定MIC,單藥與復(fù)合制劑的MIC比值8時(shí)，即可判定產(chǎn)金屬酶。（三）基因確證采用NDM-1的基因特異引物進(jìn)行PCR擴(kuò)增及產(chǎn)物測(cè)序，確定菌株是否攜帶balNDM-1基因。各醫(yī)院對(duì)陽性結(jié)果須加以復(fù)核，同時(shí)將菌株送有條件的參考實(shí)驗(yàn)室進(jìn)一步檢測(cè)確證。四、治療目前有關(guān)產(chǎn)NDM-1細(xì)菌感染治療的臨床研究較少。產(chǎn)NDM-1細(xì)菌幾乎對(duì)所有B-內(nèi)酰胺類抗菌藥物耐藥，同時(shí)由于細(xì)菌具有其他耐藥機(jī)制，對(duì)氨基糖甘類、唾諾酮類等也耐藥，對(duì)多粘菌素和替加環(huán)素具有較高體外敏感性。（一）治療原則。1 .依據(jù)臨床微生物檢測(cè)結(jié)果，合理選擇抗菌藥物。2 .臨床微生物室應(yīng)擴(kuò)大抗菌藥物敏感性測(cè)定

7、范圍，包括范圍更廣的非B-內(nèi)酰胺類抗菌藥物（如氨基糖甘類、唾諾酮類、替加環(huán)素、米諾環(huán)素、磷霉素、多粘菌素等），為臨床用藥提供參考。3 .去處感染危險(xiǎn)因素，盡量減少對(duì)患者的侵襲性操作，及時(shí)撥出導(dǎo)管，膿月中引流等。4 .積極治療原發(fā)病。5 .根據(jù)臨床特征進(jìn)行中醫(yī)辨證治療。（二）抗菌藥物。1 .替加環(huán)素（tigecycline）：四環(huán)素類衍生物，超廣譜抗菌藥物，對(duì)產(chǎn)NDM1細(xì)菌MIC90值為28mg/L,敏感率56K67%臨床研究單用或聯(lián)合用藥產(chǎn)碳青霉烯酶細(xì)菌感染有一定療效。2 .多粘菌素（polymyxins）：屬多肽類抗菌藥物，包括多粘菌B和粘菌素兩種。粘菌素對(duì)產(chǎn)NDM-1細(xì)菌MIC90值232

8、mg/L,敏感率89K100%小樣本研究提示單用治療效果差，需要和其他藥物聯(lián)合用藥?？诜晃?，需要靜脈注射給藥，腎毒性明顯。3 .碳青霉烯類：產(chǎn)NDM1細(xì)菌對(duì)碳青霉烯類耐藥，但體外MIC值差異較大，個(gè)別研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)MIC值低（4mg/L）的感染有一定療效，需要和其他藥物聯(lián)合使用。4 .氨基糖甘類：不同藥物間呈部分交叉耐藥，我國(guó)臨床分離的產(chǎn)金屬B-內(nèi)酰胺酶腸桿科細(xì)菌對(duì)阿米卡星、異帕米星具有一定敏感性。對(duì)輕、中度感染可以單用，重度感染需要與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用。用藥期間注意藥物耳腎毒性。5 .氟唾諾酮類：腸桿科細(xì)菌對(duì)氟唾諾酮類耐藥突出，需要根據(jù)藥物敏感性測(cè)定結(jié)果選擇藥物。6 .磷霉素：體外研究表明對(duì)

9、部分耐藥菌有效，但缺乏臨床研究數(shù)據(jù)。（三）治療方案。1 .輕、中度感染：敏感藥物單用即可，如氨基糖甘類、唾諾酮類、磷霉素等，也可以聯(lián)合用藥，如氨基糖昔類聯(lián)合環(huán)丙沙星、環(huán)丙沙星聯(lián)合磷霉素等。無效患者可以選用替加環(huán)素、多粘菌素。2 .重度感染：根據(jù)藥物敏感性測(cè)定結(jié)果，選擇敏感或相對(duì)敏感抗菌藥物聯(lián)合用藥，如替加環(huán)素聯(lián)合多粘菌素、替加環(huán)素聯(lián)合磷霉素、替加環(huán)素聯(lián)合氨基糖甘類、碳青霉稀類聯(lián)合氨基糖甘類、碳青霉稀類聯(lián)合多粘菌素、唾諾酮類聯(lián)合碳青霉稀類等。應(yīng)嚴(yán)密觀察患者治療反應(yīng)，及時(shí)根據(jù)藥物敏感性測(cè)定結(jié)果以及臨床治療反應(yīng)調(diào)整治療方案。五、預(yù)防和控制（一）力口強(qiáng)產(chǎn)NDIM-1細(xì)菌的監(jiān)測(cè)。發(fā)現(xiàn)產(chǎn)NDM-1細(xì)菌后要

10、及時(shí)加以確認(rèn)，并反饋相關(guān)科室，指導(dǎo)治療與感染控制，同時(shí)按規(guī)定報(bào)告；各醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)定期回顧耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果，如有產(chǎn)NDM-1細(xì)菌被遺漏，及時(shí)采取補(bǔ)救措施。（二）加強(qiáng)抗菌藥物合理使用管理。嚴(yán)格執(zhí)行抗菌藥物合理使用的管理規(guī)定，將碳青霉稀類按照特殊使用類抗菌藥物進(jìn)行管理。（三）加強(qiáng)醫(yī)院感染預(yù)防與控制。1 .加強(qiáng)醫(yī)務(wù)人員感染控制教育、培訓(xùn)，強(qiáng)化對(duì)NDM-1細(xì)菌等多重耐藥菌感染的預(yù)防、控制的認(rèn)識(shí)。2 .在進(jìn)行各種侵襲性操作中，嚴(yán)格執(zhí)行無菌操作。3 .嚴(yán)格執(zhí)行醫(yī)務(wù)人員手衛(wèi)生規(guī)范（WS/T313-2009）:醫(yī)療機(jī)構(gòu)必須提供充足的手衛(wèi)生設(shè)施。醫(yī)務(wù)人員在接觸病人前后、進(jìn)行侵入性操作前、接觸病人使用的物品或處理其分泌物

11、、排泄物后，必須洗手或用含醇類速干手消毒劑擦4 .加強(qiáng)對(duì)重點(diǎn)部門尤其是ICU物體表面的清潔、消毒。對(duì)醫(yī)務(wù)人員和病人頻繁接觸的物體表面，如生命監(jiān)護(hù)儀、微量輸液泵、呼吸機(jī)等醫(yī)療器械的面板或旋鈕表面、計(jì)算機(jī)鍵盤和鼠標(biāo)、電話機(jī)、病人床欄桿和床頭桌等，采用適宜的消毒劑，每天必須仔細(xì)擦拭、消毒，疑似或確認(rèn)有產(chǎn)NDM-1細(xì)菌感染或帶菌者，所處病室需增加消毒次數(shù)。5 .隔離確診產(chǎn)NDM1細(xì)菌感染或定植者，預(yù)防耐藥菌傳播。在標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防的基礎(chǔ)上，采用接觸隔離的方法，將病人安置單獨(dú)房間，接觸患者時(shí)需要穿隔離衣、戴手套，相關(guān)醫(yī)療器械或物品如聽診器、血壓計(jì)等專用，不能專用的物品，需用后嚴(yán)格消毒。隔離期間需要定期檢測(cè)耐藥菌

12、情況。六、其他本指南也適合于其他類型產(chǎn)碳青霉稀酶耐藥細(xì)菌感染的診療參考使用。本指南中介紹，此類細(xì)菌能夠產(chǎn)生可水解任內(nèi)酰胺類抗菌藥物的酶，對(duì)青霉素類、頭抱菌素類和碳青霉烯類藥物廣泛耐藥。最早報(bào)道的產(chǎn)NDM-1細(xì)菌為肺炎克雷伯菌，于2008年在一位印度裔瑞典尿路感染患者中發(fā)現(xiàn)，對(duì)所有3內(nèi)酰胺類抗生素耐藥，對(duì)環(huán)丙沙星也不敏感，僅對(duì)粘菌素敏感，深入研究發(fā)現(xiàn)這株細(xì)菌攜帶一種新型金屬3內(nèi)酰胺酶，根據(jù)患者可能感染地點(diǎn)命名這種酶為NDM-1。據(jù)上述研究結(jié)果，研究人員在印度、巴基斯坦、英國(guó)等開展了較大范圍的流行病學(xué)調(diào)查，產(chǎn)NDM-1腸桿菌科細(xì)菌占所監(jiān)測(cè)細(xì)菌的1.2%-13%,主要菌種為大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌，

13、其他細(xì)菌還有陰溝腸桿菌、變形桿菌、弗勞地枸檬酸菌、產(chǎn)酸克雷伯菌、摩根摩根菌、普羅威登菌等。這些細(xì)菌主要引起尿路、血流、傷口、肺部和導(dǎo)管相關(guān)感染等。在美國(guó)、加拿大、日本、韓國(guó)、澳大利亞、比利時(shí)以及我國(guó)香港、臺(tái)灣地區(qū)等都已經(jīng)有感染病例報(bào)道。根據(jù)患者感染情況及細(xì)菌本身特點(diǎn)，專家認(rèn)為產(chǎn)NDM-1細(xì)菌可能主要通過密切接觸感染。易感人群包括疾病危重、入住重癥監(jiān)護(hù)室、長(zhǎng)期使用抗菌藥物、插管、機(jī)械通氣等患者。感染后患者臨床表現(xiàn)與敏感細(xì)菌沒有差別，但對(duì)一般抗菌治療無效。指南明確，產(chǎn)NDM-1細(xì)菌的實(shí)驗(yàn)室診斷包括表型篩查、表型確認(rèn)和基因確證，并要求各醫(yī)院對(duì)陽性結(jié)果須加以復(fù)核，同時(shí)將菌株送有條件的參考實(shí)驗(yàn)室進(jìn)一步檢

14、測(cè)確證。指南提出產(chǎn)NDM-1細(xì)菌治療原則，要求根據(jù)臨床微生物檢測(cè)結(jié)果合理選擇抗菌藥物，擴(kuò)大抗菌藥物敏感性測(cè)定范圍，減少對(duì)患者的侵襲性操作，積極治療原發(fā)疾病，根據(jù)臨床特征進(jìn)行中醫(yī)辯證治療等。指南推薦了目前比較有效的臨床抗菌藥物，并對(duì)輕、中度和重度感染提出了治療方案。指南強(qiáng)調(diào)，下一步要加強(qiáng)對(duì)產(chǎn)NDM-1細(xì)菌的監(jiān)測(cè)，加強(qiáng)抗菌藥物合理使用管理，加強(qiáng)醫(yī)院感染預(yù)防和控制。在衛(wèi)生部召開的指南視頻培訓(xùn)會(huì)上，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院肖永紅教授、中國(guó)疾病預(yù)防控制中心傳染病預(yù)防控制所王鑫、北京協(xié)和醫(yī)院檢驗(yàn)科副主任徐英春、煤炭總醫(yī)院感染科主任鐘秀玲，分別從產(chǎn)NDM-1細(xì)菌病原及流行病學(xué)、診斷及檢測(cè)方法、院內(nèi)感染控制

15、等方面介紹了該細(xì)菌的相關(guān)知識(shí)。專家強(qiáng)調(diào)，當(dāng)感染患者抗菌治療無效，特別是碳青霉烯類治療無效時(shí)，需考慮產(chǎn)NDM-1細(xì)菌感染可能，應(yīng)及時(shí)采集臨床樣本進(jìn)行細(xì)菌檢測(cè)。醫(yī)院要加強(qiáng)抗菌藥物合理使用管理，重視醫(yī)院感染預(yù)防與控制。要加強(qiáng)醫(yī)務(wù)人員手衛(wèi)生、嚴(yán)格實(shí)施隔離措施、切實(shí)遵守?zé)o菌操作操作規(guī)程、加強(qiáng)醫(yī)院環(huán)境衛(wèi)生管理，減少院內(nèi)感染發(fā)生幾率。«難得的是有份清閑時(shí)光，難得的是有種知途迷返，知之為知之，不知為不知，知你冷暖，懂你悲歡，把你放在了心頭上的人。難得的是面對(duì)片深山廣林、教你為人，怎樣處事，面對(duì)人生；淡泊世事，踐行伯樂，明鏡心扉。心似無物化有物，道似無情渡有情，佛似無邊勝有邊，儒似學(xué)而不思厭也，山高不止于流水，流水不止于小橋，除非去哪里在看看，除非去哪里在歷歷，除非去哪里在觀光！一路走馬觀花，沐浴星